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常用调脂药物的合理应用南昌大学第二附属医院李萍调脂治疗应考虑的问题治疗目标-纠正脂蛋白异常-动脉粥样硬化的血管并发症◼药物作用机制◼药物的其他作用◼联合治疗调脂药物的治疗靶点①降低TC和（或）LDL-C水平：#抑制细胞内Ch合成：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）#

抑制肠道内Ch吸收：胆酸螯合剂，依折麦布（ezetimibe）#改变LDL的结构和代谢：普罗布考②降低TG水平：#抑制VLDL-C合成：烟酸类、贝特类#增加脂蛋白脂酶活性：贝特类、烟酸#抑制肝脏合成TG：n-3多不饱合脂肪酸③升高HDL-C水平：贝特类、烟酸类治疗靶点：➢TC/LDL-C一、他

汀类作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性胆固醇合成减少。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度升高HDL-C。种类：洛伐他汀（美降之），辛伐他

汀（舒降之），普伐他汀（普拉固），氟伐他汀（来适可），阿托伐他汀（立普妥）现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）不同剂量他汀对血脂的影响阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀TCLDL-CHDL-CTG(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)%%

%%…1020204022%27%4-8%10-15%102040408027%34%4-8%10-20%204080……32%41%4-8%15-25%4080………37%48%4-8%20-3

0%80…………42%55%4-8%25-35%他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。他汀类药物常用剂量和最大

剂量常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀808080408020国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书10202010-20405-1014年循证历程彰显他汀价值•针对特定的高危患者群，使他汀

应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAP

SLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中

二级预防的作用极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间：2.0±1.4年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀

非他汀P=0.001时间（天）未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.96因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.802007回顾性分析：老年患者使用他汀，安全性与年轻患者

相当JaneArmitageLancetPublishedOnlineJune7,2007虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。1985-2006年发表的与他汀治疗

相关的众多文献中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.他汀类药物常见不良反应肝脏转氨酶升高0.5-2%剂量依赖性他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病肌痛、肌炎、横纹肌溶解头痛，失眠，抑郁消化不良，腹泻，腹痛，恶心

等消化道症状单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同用其他与CYP药物代谢系统有关的药物时会发生不利的药物相互作用中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志20

07;35:390-413.他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关•BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564•CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物•心血管药

物(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)•抗菌药(克拉霉素、红霉素)•抗哮喘药物(茶碱)•免疫抑制剂(环孢素)•胃肠道药物(奥美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀来适可不良反应药物积聚CYP4503A4CYP4502C9

氟伐他汀瑞舒伐他汀药物间相互作用•研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异•阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5%vs1.7%)JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelea

se10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5%（127）2.0%（101）0.09总死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNT（治疗达新目标）:主要研究结果强化降脂不能带来更多临床获益

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍不良事件和停药的发生率也明显增加。TNT研究的安

全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高发生率1%到2%多发生于开始用药3个月之内剂量依赖性降低剂量或停药后可恢复肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍无肝衰竭的

报道肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据Newmanetal.AmJCardiol.2003;92:670.Waters.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F.0.280.130

.120.40.89患者比例%0.00.20.40.60.81.01.280mg(N=3131)40mg(N=1983)20mg(N=2542)10mg(N=6093)安慰剂(N=1789)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂

志2007;35:390-413.AST/ALT≥3ULN➢定期监测：4-8周➢停药后每周复查，直至恢复正常处理？他汀类药物的肌毒性定义肌痛（Myalgia）:肌肉疼痛，压痛和或无力。CK正常或轻度升高肌炎（Myos

itis):肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高肌病（Myopathy）:肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(>10xULN)横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）:急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和

尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少10xULN以上、发生率：大约是0.1%，与剂量相关❖危害：肌病未及时被发现，仍继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭❖横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华

心血管病杂志2007;35:390-413.他汀相关肌病的高风险人群高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；体型瘦小，虚弱；多系统疾病合用多种药物：贝特类、环孢霉素、抗真菌药、大环内酯抗生素等✓围手术期✓合用某些药物和饮食剂量过大中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会

.中华心血管病杂志2007;35:390-413.CK≥5ULN出现严重情况和急性情况败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐何时暂停他汀调脂？依据指南进行危险分层和个体化治疗◼高危人群包括冠心病及其等危

症，降脂目标为100mg/dl◼极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为80mg/dl长期服用是提高达标率的关键应关注药物的不良反应和相互间作用积极谨慎使用他汀二、胆酸鳌合物（树脂类）LDL

LDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A作用机制：在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆酸中胆固醇的重吸收胆酸螯合剂降脂效果：主要降低TC和LDL-C，不降TG种类：考来烯胺（消胆胺4g）、

考来替泊（降胆宁5g）剂量：消胆胺16-24g/日；Colestipol20-30g/日分2剂不良反应：常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响某些药物的吸收。禁忌症：异常β脂蛋白血症和TG＞400（4.52）TG＞200（2

.26）胆固醇吸收抑制剂作用机制：抑制胆固醇和植物固醇的吸收降脂效果：降低TC和LDL-C种类：依泽麦布用量：10mg/d,LDL-C约降低18%；与他汀合用可加强不良反应：最常见的不良反应为头痛、恶心；少数患者有CK和转氨酶升高。血脂学领域在期盼中进入2008探索通过抑制胆固醇

吸收抗动脉粥样硬化新途ENHANCE研究（依泽麦布）探索通过抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途径2008年1月15日，ENHANCE研究发表：◼725名家族性高胆固醇血症患者◼随即接受依泽麦布10mg+辛

伐他汀80mgVs辛伐他汀80mg◼随访2年◼主要终点：颈动脉IMT对比基线的变化ENHANCE：基线LDL水平及治疗后下降百分比Merck/Schering-PloughPharmaceuticals.ENHANCEtr

ialresults.January14,2008.依折麦布＋辛伐他汀辛伐他汀P值基线LDL(mg/dL)319318NS治疗2年后下降百分比(%)5841<0.01ENHANCE：主要终点（CIMT的变化）Merck/Schering-PloughPharmaceutica

ls.ENHANCEtrialresults.January14,2008.终点依折麦布＋辛伐他汀辛伐他汀P值治疗2年后CIMT平均改变(mm)0.01110.00580.29ENHANCE：不良反应Merck/Schering-PloughPharma

ceuticals.ENHANCEtrialresults.January14,2008.不良反应依折麦布＋辛伐他汀,n(%)辛伐他汀,n(%)血清转氨酶持续升高(≥3倍正常上限)10/356(2.8)8/3

60(2.2)CPK升高(≥10倍正常上限)4/356(1.1)8/360(2.2)CPK≥10倍正常上限伴肌肉症状2/356(0.6)1/360(0.3)ENHANCE：心血管事件Merck/Schering-PloughPharmace

uticals.ENHANCEtrialresults.January14,2008.事件依折麦布＋辛伐他汀,n辛伐他汀,n心血管死亡2/3571/363非致死性心梗3/3572/263非致死性卒中1/3571/363血运重建6/3575/363著名医学网站-T

heheart首页，专家即时评论“这是一个失败已毫无疑问。除非迫不得已，医生应停止使用依折麦布”——DrStevenNissen（克里夫兰临床中心）“由于这仅仅是一个影像学研究，而影像学研究并不足以影响临床事件，所以Nissen教授对依折麦布的建议似乎显得有些言过其实”——DrRobertH

arrington（杜克临床研究中心）◼人类对“真实世界”的探索从未停止过◼新调脂药物的研究结果不理想,由梦想回到现实，重返他汀时代◼在新治疗手段出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石◼他汀类药物在新

的治疗领域仍然不断探索，让我们翘首以待治疗靶点➢TG/HDL国际专家组推荐①HDL-C目标水平＞40mg/dL(1mmoL/L);②升高HDL-C与降低LDL-C同样重要;③HDL-C≥40mg/dL(≥1mmol/L)应该作为CHD患者和CHD高危患者的治疗目标。一、烟酸烟酸

VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏VLDL合成和分泌烟酸类降脂效果：主要降TG，兼降LDL-C和TC，升

高HDL-C种类：烟酸(100，500mg)，烟酸肌醇酯，阿西莫司（氧甲吡嗪）剂量：1-6g/日,分2-4剂联合用药：树脂类，贝特类不良反应：常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。各类药物对脂质的影响______________________

_______________________药物LDL-CTGHDL-CLp（a）烟酸类↓5—25%↓20—50%↑15—35%↓20—30%他汀类↓18—55%↓7—30%↑5—15%─贝特类↓5—

20%↓20—50%↑10—20%?树脂类↓15—30%可变↑3—5%─_______________________________________制剂速释型（短效型）持续释放型（长效型）延长缓释型（中效型）(ImmediateRelease，IR)易溶解，易吸收，口

服30-60min血药达峰不良反应较多，皮肤潮红最常见，多难以耐受(SustainedRelease，SR）溶解释放时间多在12h以上胃肠道反应和肝毒性发生率高（ExtentedRelease，ER）烟酸潮红和肝毒性均少见，FDA批准唯一有效、安全的调脂药

物阿西莫司禁忌活动性溃疡或近期有动脉出血对烟酸或产品中任何其他成分过敏者严重的或原因未明肝功能损害严重痛风或酗酒患者，怀孕或哺乳期妇女使用方法从低剂量开始逐渐增为理想剂量第1到4周推荐剂量为每晚0.5g5—8周增加为每晚1g8周后根据疗效及耐受性调整用药

最大量2g/日。维持剂量推荐1g—2g/日使用方法睡前服药，服药前半小时可预防性服用阿司匹林325mg等降低潮红发生率与程度服前宜进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服ER型烟酸片不能掰开或嚼服，

漏服药物时不要追加服用二、贝特类PPAR过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）促进脂肪酸氧化和甘油三酯代谢，减少VLDL在肝脏中的合成与分泌。贝特类的作用机理贝特类胆固醇逆向转运LDL颗粒大小HDL合成炎症甘油三酯常用贝

特类药物的用法Clofibrate氯贝特安妥明0.25-0.5tidLifibrate利贝特新安妥明50mgtidBezafibrate苯扎贝特（阿贝他）0.2tidFenofibrate非诺贝特力平脂0.1tidGemfibrozil吉非贝齐诺衡0.6bid

苯扎贝特(Bezafibrate)口服吸收迅速而完全单剂300mg2小时，血药浓度高峰95％与蛋白质结合口服300mg后，24小时内94％的药物由肾脏排出，原形占40％以上药物半衰期约2小时苯扎贝特（阿贝他）降低血清TG脂蛋白脂酶少量通过肝脂酶的作用，增强VL

DL的分解代谢酶激活是一种直接作用？药物引起各种脂蛋白中的蛋白构成变化？ApoCII可激活脂蛋白脂肪酶。苯扎贝特使ApoCII增多ApoCIII抑制脂蛋白脂肪酶，苯扎贝特对苯扎贝特（阿贝他）抑制胆固醇

合成早期限速酶HMG—CoA还原酶增加乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)游离胆固醇胆固醇酯增加II型高脂蛋白血症LDL受体活性，LDL-C水平明显下降苯扎贝特（阿贝他）增加血中ApoAI及ApoAII浓度，HDL增多血清Lp(a

)水平降低血小板聚集功能受抑制抗凝血药的作用增强纤维蛋白原含量降低及血浆粘度降低纤溶活性增强糖尿病的患者服药后可见空腹血糖浓度降低贝特类不良反应常见不良反应为消化不良，胆石症等也可引起肝脏血清酶升高和肌病禁忌症：严重肾病和严重肝病。升高HDL-C药物的研究

进展1.HDL拟似物ApoA-1是HDL的主要成份，使得净胆固醇从体内排出，直接表现为刺激了逆相胆固醇转运。其重组制剂可使动脉粥样斑块在短期内有所消退，首次在人体直接证实HDL-C的保护和治疗作用。2.CETP(胆固醇基酯转移蛋白)抑制剂CETP为一种糖蛋白，将胆固醇

从HDL转送至LDL颗粒，抑制CETP使HDL水平增高。两种CETP抑制剂目前处于临床开发后期阶段辉瑞公司的torcetrapib日本Tobacco的JJT-705升高HDL-C药物的研究进展3.PPARs激动剂PPAR类为核受体，激动ABC-A1基因，从

而激动胆固醇逆向转输的第一步，即胆固醇从细胞外流至HDL颗粒。PPARα：增高HDL，降低TG，贝特类为代表PPARγ：降低TG，改善胰岛素抵抗，格列酮类为代表PPARδ：增高HDL，降低TG，改善胰岛素

抵抗升高HDL-C药物的研究进展目前至少已有９种进入临床试验，２种已到临床Ⅲ期4.Rimonabant因其具有减肥，调脂，戒烟等功能引人注意。升高HDL-C药物的研究进展其他◼普罗布考（丙丁酚）：主要降低

TC、LDL-C◼ω-3脂肪酸：主要降低TG和轻度升高HDL-C，有海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康◼燕麦片、山楂丸、亚油酸、橡胶种子油、蚕蛹油、月见草油、藻酸双酯钠和绞股蓝片等，这些调脂药的基础及临床研究资料所

见甚少，安全性及实际疗效尚有待进一步验证。调脂药物临床研究总结⚫他汀类:---有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的心血管利益---但他汀类未能进一步消除与HDL-C或2型糖尿病，代谢综合征与其特征相关的危险（ASCOT-LLA等）---在他汀类试验中通常并不一定评价糖尿病患者

，但当评价糖尿病患时，通常仍残留有重大危险因素。（CARDS等)⚫贝特类:---显示对高TG,低HDL-c或2型糖尿病，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低其过高的心血管疾病风险。AdaptedfromBallantyneCMetal.Circulati

on1999;99:736–743他汀类:当HDL-C水平低时冠脉危险的降低有限安慰剂他汀类0510152025303552384S39394433LIPIDCAREHDL-c(mg/dl)冠脉事件(%)434

34034WOSCOPSAFCAPS/TexCAPS联合用药这是个问题！联合调脂药物应用的形式•降低LDL-C的附加作用•他汀类+胆酸螯合剂(BAS)•他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)•降

低显著升高的TG•贝特类+烟酸•贝特类或烟酸+鱼油•贝特类+烟酸+鱼油•混合性血脂异常的治疗作用•他汀类+贝特类或烟酸•BAS/依折麦布+贝特类或烟酸贝特/他汀联合治疗的基础◼他汀类通过肝LDL受体介导

的过程减少致动脉粥样硬化(包含apoB)脂蛋白粒子的数量。◼贝特类通过PPARα介导的清除增加（提高LPL活性、降低apoC3）,减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症，增加LDL颗粒的大小◼贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apoA

1的产生。贝特/他汀联合治疗安全性◼非诺贝特对他汀类糖醛化的抑制作用甚微，不影响他汀类的药代动力学◼非诺贝特联合他汀类的横纹肌溶解发生率显著低于吉非罗齐联合他汀类非诺贝特单用或与他汀类合用都能良好耐受**FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500)

:1849-61他汀&贝特联合应用目标患者◼低HDL-C（HDL-C<40mg/dl）而高危*者◼TG200－500mg/dl；HDL-C<40mg/dl；非HDL-C升高&◼混合型的血脂异常，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常

*高危：患有冠心病或冠心病等危症(冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）&非HDL-C升高：非HDL-C=总胆固醇-HDL-C＞LDL-C目标值＋30mg/dl(0.78mmol/L)MIMSC

ardiovascularguideChina20073rdedition他汀类与贝特类合用注意事项（一）他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀确保无药物的相互作用教育患者认识肌病的症状如有肌肉

症状，并CK＞正常上限5倍应停药避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL)避免再同时合用以下药物•环孢霉素•依曲康唑，酮康唑•红霉素，克拉霉素•蛋白酶抑制剂•胺碘酮、维拉帕米避免用于>70岁老年人，特别是女性

不与吉非罗齐合用他汀类与贝特类合用注意事项（二）烟酸类+他汀类协同和增强调脂效果，适用于高TC症合并低HDL-C或高TG血症者缓释型烟酸（1000mg）和洛伐他汀（40mg）的复方降脂药，已获FDA批准上市烟酸与冠心病一、二级预防的证据仍待积累需要药物治疗的血脂

异常病人服药前检查安全指标服用降脂药物暂不用药寻找原因服药4-8周时复查安全指标复查每3～6个月ALT或AST＞正常上限3倍和/或CK＞正常上限5倍复查每6～12个月立即停药并相应处理药物减量或停药每月复查至恢复正常调脂药物的安全性监测ALT＞正常上限2倍正常正常异常是否“降脂药物治疗需要个

体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志2007;35:390-413.疗效安全