【文档说明】茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展课件.pptx，共(74)页，1.077 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-233969.html

以下为本文档部分文字说明：

茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展1茶碱类药物的发展历史1889年Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代第

二次世界大战期间,药物开发、临床试验研究甚少，但已在欧美临床应用2茶碱类药物的发展历史50年代陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？3茶碱类药物的发展历史70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及

副作用的界限)RCT疗法(RoundtheClockTherapy)PDE学说：治疗哮喘的药理机理4茶碱类药物的发展历史80-90年代PDE学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用5茶碱的化学结构ORCNCH3NCCHN

-7为其功能基团OCCNNCH36茶碱类药物的种类•形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%•恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg

/L对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全7茶碱类药物的种类•不同基团取代N-7位的衍生物-二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小口服生物利用度低心脏兴奋作用弱-多索茶碱(Doxofylline)

1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(枢维新)8茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症•抑制炎症介质的释放和活性•抑制

炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能9对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！10一

、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10～20mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制114、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(cAMP,cGMP）对PDE

IV抑制产生抗炎作用12二、抗炎作用血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。13血浆茶碱浓度≤10mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提

示其抗炎作用。14茶碱类药物的抗炎作用体外肥大细胞减少介质释放巨噬细胞减少活性氧化物释放单核细胞减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡T淋巴细胞减少增殖减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放体内试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠

)减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)减轻血浆渗出(豚鼠)哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血CD8+细胞减少气道中的T淋巴细胞降低

IL-4,IL-5血浆浓度15（一）对炎症细胞、结构细胞的作用抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放161、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放172、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN

的激活。18RelationshipbetweenSTC&BALPMN602040012162024r=0.77p=0.03%FallBALPMNSTCmcg/ml%changegranulocytes-100-75-50-25025%changeLTB4-50-2502550BAL-L

TB4vsGranulocytesp=0.04r=0.76EvidenceofoxidativestressinasthmaandCOPD:potentialinhibitoryeffectoftheophyllineRespirMed,2000,94:584～58821•目的：评价茶

碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应•方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平•结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。22结果：血浆脂过氧化物水平（nmo

l.ml-1）AsthmaCOPDCOPDControls(nonorex-smoking)(current-smoking)3.48±0.113.55±0.113.53±0.153.02±0.08脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p<0

.05)哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,p<0.05)2324253、嗜酸性粒细胞抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。26Theo.EffectonActivatedMuco

salEosinophils-LARSullivan,Lancet343:1994Theophylline(6.6mcg/ml)PlaceboCells/mmBMWeek0Week6Week0Week6ns20100p<0.0520100哮喘病人口服缓释型茶碱6周（平均

血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR的抑制一致。28Effectofa4-weekTreatmentWithTheophyllineonSputumEosinophiliaandSput

umEosinophilChemotacticActivityinSteroid-naïveAsthmaticsClinExpAllergy,2000,30:1151～116029•目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响•方法：随机、双

盲、安慰剂对照、平行研究观察期间：4周21例轻中度患者3031BaselineTreatmentV1V2V3V4Eos（%）20.2±3.720.3±4.312.7±4.214.5±3.9FEV1(l)3.92±0.2NDND4.19±0.25323

3343536体外用IL－5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100％，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2%提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。（Ohta，1996）37CellularImmunology，2000，203：95-10238人外周血用PA

F刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。394、巨噬细胞、单核细胞抑制其释放TNF、ROS和IL－1b。405、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏41（二）对炎性介质、细胞因子的作用1、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管作

用。422、干扰细胞因子、前炎症因子（TNF－aGM－CSF）活性，抑制炎症发展。人气道平滑肌＋GM－CSF(1000mg/ml)内皮素-1、内皮素转换酶mRNA表达＋茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。（徐军等，1997）433、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、

中度哮喘病人，可降低IL－4及IL－5的表达；44•实验设计：2周run-in随机分组－茶碱类组（15）完成实验12例－安慰剂组（11）完成实验9例以纤维支气管镜取得支气管活体组织，实验前和实验进行6周时各测定一次Fin

nerty-JPetal.Eur-Respir-J，1996Aug;9(8):1672-745实验结果安慰剂组治疗前后无显著性差异肥大细胞数目两组均无显著性差异茶碱类血清浓度10.9mg/LFinnerty-JPetal.Eur

-Respir-J，1996Aug;9(8):1672-71.381.04<0.051.290.48<0.052.60.53<0.0500.511.522.53IL-4IL-5CD8+治疗前治疗后6周46Theophyllinein

ducesareductionincirculatinginterleukin-4andinterleukin-5inatopicasthmaticsEurRespirJ，1999,13:53～5847•目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水平的影响•方法：8例轻度哮喘每日一次

服用茶碱150mg•结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。484950（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。51%FEV010203

00153060120180240300360MINUTESchallengeTheophyllinei.v.10.5-10.8mcg/mlPlacebo茶碱对LAR的作用n=6PauwelsJACI1985三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN－

产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。53（二）抑制免疫活性细胞（CD3＋、CD4＋、CD8＋等）由外周血向气道粘膜的转移1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8＋、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4＋产生）明显低于对照组542、Jaff

ar（1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mgBid，血浆浓度4.0~8.3mg/L）,BALF中CD8＋、CD4＋减少。553、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除

茶碱，出现外周血CD4＋、CD8＋/HLA－DR＋、CD4＋/CD25＋均明显降低，但支气管粘膜CD4＋、CD8＋、CD3＋、CD25＋均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4＋、CD8＋均减少。56TheophyllineWithdrawalEffecto

nAirwayLymphocytesKidney,AJRCCM151:1995MucosaEpitheliumSTC=8.6±0.9mcg/mlCounts/.25mmlengthPlac.Theo.Theo.Theo

.Theo.Plac.Plac.Plac.CD4+CD8+CD4+CD8+15931593**（三）诱导B细胞程序化凋亡Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血

浆浓度10mg/ml时，可使60％的B细胞程序化凋亡。cAMP拮抗剂Rp-cAMP可抑制这个作用。58实验设计随机、双盲、安慰剂对照62例病人分为两组－BUD400mg+250mgor375mgTheophylline－BUD800mg治疗期3个月，定期检测病人肺

功能并记录病人呼气峰流速，症状和Albuterol应用情况，观察治疗对内源性皮质醇的影响EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用59结果•两组b2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重

程度减轻均十分显著，无显著性差异。•高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱＋低剂量激素组无显著性差异•茶碱血清浓度平均值为8.7mg/LEvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,199

7,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用60结论•对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似•吸入激素＋茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用•茶碱＋吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可

取，费用更低EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用61茶碱类药物在哮喘治疗中的应用小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻

中度哮喘研究者:广州呼吸疾病研究所分组:葆乐辉200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+BDP(300mg/d)BDP(600mg/d)对象:轻、中度哮喘患者疗程:13周结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻-中度支气

管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用62在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、b2激动剂的用量及再诊的次数。Richar

dMS.AnnalsofAllergy,Asthma&Immunology,1999，82茶碱类药物在哮喘治疗中的应用63Comparisonofhighdoseinhaledsteroids,lowdoseinhaledsteroidspluslowdoseth

eophylline,andlowdoseinhaledsteroidsaloneinchronicasthmaingeneralpracticeThorax，2000,55:837～84164目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在哮喘治疗中等效方法:155例症状哮喘患者,按

需使用β2激动剂分组:①低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次)(LDS)②低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg)(LDT)③高剂量吸入激素(BDP500ug)(HDS)观察期间:6个月65•结果:130例患者完成研究

组间分析:PEF昼夜变异率、症状评分无差异夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9和8.3l/min恶化次数、副作用方面无差异•结论：三组总体上无差异晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组666768CIRCADIANRHYTHM-PEFRPEFR16000

400NORMALASTHMA69D'Alonzo,ARRD142:1990Time-RelatedTheo.ResponsesQDdosing2.01.00-1.0-2.02:00-6:00am41020420102.01.00-1.0-2.02:00-6:00pmAvg.FEV1(L)Aver

ageSerumTheophyllineConcentration(mg/L)r=.29p=n.s.r=.65p=.001STCSTC70今后茶碱类药物的临床应用趋势一、长效控释剂的广泛应用二、新一类药物的应用(Enprofylline，Doxofylline)三、PDE

同功酶抑制剂的开发（III、IV、V型PDE同功酶抑制剂Ro20－1724、SKF96231）71今后茶碱类药物的临床应用趋势四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免疫调节作用五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度5-10mg/ml)，并用吸入糖皮质激素治疗哮喘72经常

不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后

谢谢大家荣幸这一路，与你同行It'SAnHonorToWalkWithYouAllTheWay演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日