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铂类药物新进展与肺癌中应用铂类药物的发展历史铂化合物的作用机制和种类铂化合物的毒性未上市处于试验阶段的铂类化合物肺部肿瘤中的临床应用主要内容一、铂类药物的发展历史美国Rosenberg20世纪60年代揭开了此类独特构型的抗

肿瘤药物发展的序幕实验:电场对细菌生长的影响首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象肾毒性水化推进研究适应症局限与5-FU联用顺利上市恶心呕吐昂丹司琼上市巩固地位原因解决方案意义第一次，1974年第二次，1976年第三次，上市后顺铂不顺5治疗肿瘤肿瘤临床试验筛选类似物

铂化合物1969年10种获上市仅5种广范应用抑制细胞实验28种数千种7已上市的铂类化合物铂类首次上市药品名称上市国家生产企业第1代1978年Cisplatin顺铂美国Squibb第2代1986年Carboplatin卡铂英国Sq

uibb第2代1995年Nedaplatin奈达铂日本ShionogiSeiyaku第3代1996年Oxaliplatin奥沙利铂法国Sanofi第3代1999年Eptaplatin依铂韩国Sunkyong第3代2005年Lobap

latin洛铂中国CAIP二、铂化合物的作用机制和种类8（一）癌症发生的机制致癌因子不受机体控制连续分裂恶性增殖细胞正常细胞病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等9（二）铂类药物作用机理1.J.Welink,etal.JournalofChromat

ographyB,1996,675,107-111.2.AristidesG.etal.BiochemicalPharmacology,1995,50(1):33-38.DNA复制受抑制致使转录失败，造成肿

瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物铂与DNA作用的形式1）链内交联（主要方式）2）链间交联3）DNA-蛋白质分子间交联顺铂氨基基团-Cl。奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。乐铂1,2二氨甲基环丁烷---乳酸基团卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基

团，离去基团由草酸基团取代Cl。（三）铂化合物种类分类通用名水中溶解度溶解度PH值第1代顺铂1mg/ml微溶5.5~7.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.0~7.0第2代奈达铂10mg/ml略溶≥5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.0~7.0第3代洛铂1

2mg/ml略溶6.0~8.0微溶：溶质1g(ml)能在100~1000ml溶剂中溶解；略溶：溶质1g(ml)能在30~100ml溶剂中溶解三、铂化合物的毒性15铂化合物的毒性铂化合物主要毒性反应（1）肾毒性（2）胃肠道毒性（4）神经系统毒性（5）耳毒性（3）血液系统毒性16不良反应顺铂卡铂奈达铂

奥沙利铂洛铂肾毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神经毒性+±±+++±白细胞减少+++++++++血小板减少±+++++±++~+++消化道毒性+++++++++剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少常用铂类化合物的毒

性的比较四、未上市处于试验阶段的铂类化合物18(1)赛特铂（Satraplatin，JM26）第1个进入临床试验的口服铂类化合物英国JohnsonMatthey公司与施贵宝联合开发I期临床发现药动学存在非线形关系

，未达到最大耐受剂量即停止研究剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性II期治疗小细胞肺癌有效率31％，治疗非小细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。日本开发的第2代铂化合物剂量限制性

毒性为白细胞下降，最大耐受剂量>1g/㎡，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻II期临床剂量800～1000mg/㎡，每3～4周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。正进

行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效(2)WA2114R(3)SKI2053R(4)L-NDDP1个进入临床试验的亲脂性铂化合物美国开发大耐受剂量：300mg/㎡，未报道骨髓抑制及肾毒性II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎五、肺部肿瘤中的临床应用StudyDrugs#P

ts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb29228829

32908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/

CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；Schille

rJH,etal.NEnglJMed2002;346:9298含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本晚期NSCLC全身治疗EGFR基因敏感突变不

存在耐药基因ALK融合基因阳性病理分型和分子遗传学特征GFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知EOCG0~1分2分≥3分含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗单药化疗最佳支持治疗选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量克唑替尼GFR-T

KIs一线治疗最佳支持治疗中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)广泛期SCLC的化疗EOCG0~2分≥3分EP、ECIP、IC胸部放疗PCI最佳支持治疗单药化疗减量化疗联合局部放疗一线化疗过程中疾病进展难治性复发一线化疗结束3个月内进展一线化疗结束3个月以后进展耐药复发敏感复发疗效差，有效

率≤10％预期有效率约为25％临床试验3m~6m内复发6m后复发拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇初始化疗方案中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)➢患者基本情况及铂类相关毒性作用➢交叉耐药➢指南中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)中国晚期原发性肺癌诊治专家共识

(2016年版)2005年中国1986年英国1978年美国1995年日本结论:➢洛铂/顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的疗效相当➢但在安全性方面洛铂优于顺铂伊立替康联合洛铂二线治疗广泛期小细胞肺癌疗效高于联合卡铂，且不良反应可

耐受结论结论：➢以洛铂为主的联合化疗方案治疗NSCLC患者的疗效与以顺铂为主的联合化疗方案相当➢但安全性优于后者➢由于纳入研究的样本量偏小、质量较低，该结论尚需大样本、多中心的RCT进一步验证➢含LBP联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，与含P

DD联合方案疗效相当➢安全性和耐受性较好➢LBP治疗晚期NSCLC的循证医学证据还不够充分，需要加强研究，尤其是大样本的前瞻性随机对照多中心临床试验呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段呼吸内镜介入治疗的方法支气管镜下介入治疗内科硬质胸腔镜下介入治疗结论:➢洛铂胸腔灌注治疗肺癌所致恶

性胸腔积液疗效显著,➢患者生活质量明显提高,值得临床进一步推广血管介入治疗1、抗癌药物➢CDDP、CBP➢VP-16➢CTX➢MTX等2、栓塞材料明胶海绵碘油微球学术上有争论呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段——支气管镜下注药，胸腔内注入及胸腔镜下喷洒血管介入总结铂类的发展历程并不顺，上市

并广泛使用的种类不并多，且有一定的毒副作用含铂的双药化疗是晚期肺癌一线治疗基石含LBP联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，丰富了铂类药物的选择循证医学证据还不够充分谢谢您的聆听谢谢观赏