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第七章芳香胺类药物的分析AnalysisofAromaticamines内容:芳胺类1苯乙胺类2苯丙胺类3第一节芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类苯佐卡因(benzocaine)H2NCOOC2H4N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因(procainehyd

rochloride)H2NCOOC2H4N(C2H5)2HClCl盐酸氯普鲁卡因(chloroprocainehydrochloride)H3C(H2C)3HNCOOC2H4N(C2H5)2HCl盐酸丁卡因(tetracainehydrochloride).R1HNCO

OR2化学性质(Feature)2.水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA3.弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4.溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。OC

H2CH2N(C2H5)2NHCH2CH2N(C2H5)2()1.芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等二、酰胺类R4R3NHR1CR2OHONHCOCH3CH3COHNSNHCOCH3OOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2NH

COCH3CH3NC4H9..HClHCl对乙酰氨基酚(paracetemol)醋氨苯砜(acedapsone)盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)R3R4R1NHCOR2HONH

COCH3SNHCOCH3OOH3COCHNparacetamolacedapsone1.水解→芳伯胺基2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯3.对乙酰氨基酚→三氯化铁反应4.弱碱性：叔胺氮原子＋生物

沉淀剂→沉淀5.酰胺氮原子与金属离子络合显色化学性质(Feature)(一)重氮化-偶合反应分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。三、鉴别试验1.芳伯胺基COOC2H5H2N苯佐卡因H2NCOOCH2CH

2N(C2H5)2·HCl盐酸普鲁卡因H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2·HCl盐酸普鲁卡因胺橙黄到猩红色沉淀↓2.潜在芳伯胺基盐酸或硫酸水解红色沉淀↓NHCOCH3HO对乙酰氨基酚H3COCHNSOONHCOCH3醋氯苯砜区别盐酸丁卡因COOCH2CH2N(CH3)2C4H9

HNHNO2+COOCH2CH2N(CH3)2C4H9NNO+H2O白色沉淀(二)三氯化铁反应3+FeCl3NHCOCH3OHNHCOCH3O3Fe+3HCl（蓝紫色）(三)金属离子反应1、与铜和钴离子反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）硫酸铜

/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓2、羟肟酸铁盐反应具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺浓过氧化氢/加热至沸羟肟酸三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）3、与汞离子反应a.芳酰

胺类，如盐酸利多卡因盐酸利多卡因煮沸硝酸汞/硝酸黄色b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因红色或橙黄色(四)水解产物反应1、盐酸普鲁卡因＋10％NaOH溶液→白色↓(普鲁卡因)△油状物(普鲁卡因)△蒸气（二乙氨基乙醇）↑(使润湿的红色石蕊试纸变蓝)△油状物消失放冷盐酸酸化白色↓（对氨

基苯甲酸）（能溶于过量的盐酸）2、苯佐卡因H2NCOOC2H5+NaOHH2NCOONa+C2H5OHC2H5OH+I2+NaOHCHI3+HCOONa+H2O+NaI4655(五)制备衍生物测定熔点1、盐

酸利多卡因盐酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因（mp.228~232℃）三硝基苯酚布比卡因（mp.194℃）2、盐酸丁卡因25％硫氰酸铵溶液5％醋酸钠溶液丁卡因硫氰酸盐（mp.131℃）浓度λmax(μg/ml)(nm)稀HCl-甲醇(1:99)10249

860～9800.4%NaOH8257715苯佐卡因氯仿278盐酸丁卡因pH6磷酸盐缓冲液103100.1MNaOH10273580～160水5280醋氨苯砜无水乙醇5256,284对乙酰氨基酚盐酸普鲁卡因胺ChP用于片剂和注射剂鉴别BP，ChPUSP对照品法，相差不超过3.0%USP对照品法

，相差不超过2.0%BP，ChP用于含量测定药物溶剂备注%11cmE(六)UV(七)、IRNH2COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2·HCl波数cm-1波数cm-1酯羰

基υC=O1692－酯基υC-O1271,1170,1115－二乙胺盐υN-H25852645（略向高波数）－1550（δN-H酰胺Ⅱ带）－1280（υN-H酰胺Ⅲ带）二乙胺盐，高波数移动酯基四、特殊杂质的检查(一)对乙酰氨基酚NO2ClNaOH水解NO2OHFe,HClNH2OH

C2H5OH,乙酰化1、酸度（1）来源：①生产过程引进酸性杂质②贮存过程水解产物醋酸（2）适宜pH为5.5-6.5(本品1％的水溶液）偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。对乙酰氨基酚2.乙醇溶液的澄清度与颜色：中间

体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）3.有关物质：中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等）药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。判断：置紫外灯(254nm)下检视

，供试品如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。4.对氨基酚乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽Na2[Fe(NO)(CN)5]+H2ONa2[Fe(CN)5H2O]+NONa2[Fe(CN)5H2O]H2NOH+H2N2(NC)5

FeNa2OH+H2O检查方法：取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。(二)盐酸普鲁卡因注射液H2NCOOCH

2CH2N(C2H5)2·HClH2NCOOHH2N-CO2OOO水解限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。黄色(三)盐酸氯普鲁卡因注射液(四)盐酸罗哌卡因注射液罗哌卡因(ropivacaine)NHNO

*罗哌卡因为氨基酰胺类局麻药，广泛应用于外科麻醉、急性止痛等。其有效构型为S型，R型为无效构型，因此必须对罗哌卡因对映体纯度进行检查和控制。五、含量测定容量分析方法(volumetricanalysis)分光光度法(spectrometry)色谱法(chrometography)亚硝

酸钠滴定法(sodiumnitritemethod)非水溶液滴定法(non-aqueoustitrimetry)(一)亚硝酸钠滴定法(sodiumnitritemethod)Ar-NHCOR+H2OH+△Ar-NH2+RCOOHAr-NH2+NaNO2+2HClAr-N2

+Cl-+NaCl+2H2ONaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O−++−→−=−→−−⎯⎯→⎯−ClNArOHNNArNONHArNHAr2NO2HBr生成NO+的速度≫HBr生成NO+的速度注意事项1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并

且重氮盐分解。[Ar-N≡N]Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断搅拌。4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。5）加入

KBr：加快反应6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)(二)非水滴定法(non-aqueoustitrimetry)弱碱性高氯酸非水滴定注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰指示剂：结晶紫指

示剂：萘酚苯甲醇盐酸丁卡因盐酸利多卡因侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮盐酸布比卡因盐酸丁卡因－加醋酐以突出终点CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HCl+Hg(Ac)2CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HAc+HgCl222CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HAc+H

AcCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2·HClO4+HClO4(三)UV对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数（）法，测定对乙酰氨基酚的含量。例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、

注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂%11cmE【含量测定】取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，至100ml量瓶中，加0.4%

氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，照紫外－可见分光广度法（药典Chp2005版附录ⅣA），在257nm的波长处测定吸光度，按C8H9NO2的吸收系数（）为715计算，即得。%11cmE(四)HPLC对乙酰氨基酚泡腾

片的含量测定(五)体内药物分析HPCE研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因第二节苯乙胺类药物一、基本结构与性质R1HCOHHCR3NHR2①②R1R2R3HOHOClH2NClHOHOH2CCH(CH3)2C(CH3)

3CH3CH3CH3HHHHClHClH2SO4肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephed

rinehydrochloride)R1HCOHHCR3NHR2弱碱性：⚫烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。⚫游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在

碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性二、鉴别试验(一)与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫

红色红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydro

chloride深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色(二)氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰

化钾氧化呈现不同颜色。肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色（三

）UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦

特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263（四）亚硝基铁氰化钠反应（脂肪族伯胺的专属反应）HOHCOHHCCH3NH2重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基

铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色（五）双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。例：Chp鉴别盐酸麻黄碱取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红

色，水层变为蓝色。三、特殊杂质检查（一）酮体检查➢生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。➢降解产物HOHONHOH[O]-H2OOONHOH-H2O-ON+OHOONOHOONOHn肾上腺素红多聚体药物杂质溶剂C(mg/ml

)λ(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310≤0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310≤0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347≤0.06紫外分光光度法检查酮体的条

件及要求（二）有关物质➢盐酸安溴索——HPLC➢盐酸苯乙双胍——纸色谱法➢盐酸特布他林——TLC四、含量测定➢原料：非水溶液滴定法、溴量法➢制剂：比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法（一）非水溶液滴定法(弱碱性)⚫冰醋酸为溶剂⚫醋酸汞消除氢卤

酸的干扰⚫结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲，也可电位法指示终点）⚫若碱性较弱则加醋酐使突跃明显⚫加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐例：重酒石酸去甲肾上腺素－－直接滴定盐酸克伦特罗－－加醋酸汞消除氢

卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点硫酸沙丁胺醇－－加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂（二）溴量法HOHCOHCH2NHCH3+3Br2HOHCOHCH2NHCH3BrBrBr+3HBrBr2+2KI2KBr+I2I2+2Na2SO32NaI+Na2S4O61、

游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失2、不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。3、平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。（三）提取酸碱滴定法(溶解性差异)方法：供试品溶于水或矿酸，加入适量碱性试剂使药物游离，用适当的有机溶剂提取，将提取液蒸干，

残渣中加中性乙醇溶解，用标准酸滴定液直接滴定（或在提取液中加定量过量的标准酸滴定液，蒸去有机溶剂后，再用标准碱滴定液回滴定）。硫酸苯丙胺→加水溶解→加氢氧化钠试液8ml→加氯化钠使饱和→乙醚多次提取→合并乙醚液

→精密加硫酸滴定液（0.05mol/L）25ml振摇→低温蒸去乙醚→放冷至室温→加甲基红指示液2滴→用氢氧化钠（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.42mg的C18H26N2·H

2SO4。（四）UV和比色法ClCl[N2]+Cl-CH(OH)CH2NH(CH3)3+NHCH2CH2NH2ClClNCH(OH)CH2NH(CH3)3NNHCH2CH2NH2（五）HPLC（六）体内药物分析(GC-MS)第三节苯丙胺类药物一、基本结构与性质NHR2R1

NHCOOCC2H5CH3NCOOHOOHOOH马来酸依那普利(enalaprilmaleate)NHNCOOHOC2H5COOCHCl盐酸贝那普利(benazeprilhydrochloride)NHCOOHH2NONCOOH赖诺普利(lisinop

ril)主要性质：✓酸碱性✓脯氨酸衍生物✓光学活性✓水解特性NHCOOHH2NONCOOH赖诺普利(lisinopril)二、鉴别试验（一）理化鉴别（二）旋光法（三）光谱、色谱法三、特殊杂质检查（一）马来酸依那普利NHNHOOCHHHMeCOOHONCH3CH2OOCHHMeN

OOH依那普利拉依那普利双酮（二）西拉普利（三）溶剂残留四、含量测定（一）酸碱滴定法✓非水溶液中滴定——马来酸依那普利(Ch.P)✓水溶液滴定——马来酸依那普利、赖诺普利(BP)✓醇-水混合溶液——雷米普利、西拉普利

（二）HPLCeg:依那普利及其活性代谢物的药动学研究