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半合成抗生素生产工艺专业班级：国生物F0904姓名：学号：第一节概述❀半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问

题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。❀如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢拉定（Cefadroxil）、头孢克洛（Cefaclor）、克拉霉素（Clarithomycin）、阿奇霉素（Azithromy

cin）等。一、头孢菌素(Cephalosporins)(一)、天然头孢菌素❀头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N

和P。❀头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。NSHHOHN-OOOC

H3OOHONH3+O12354678头孢菌素稳定性NSHHOHNROOCH3OOHOHO-NSHHOHNROCH2OOHHONSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNROOHOOHNSHHOHNROOO3-Hy

droxycephalosporinCephalosporinLactone（二）发展历史❀1948年，意大利人Broyzn发现头孢菌素❀1956年，Abrahamd等人从头孢菌素（Cephalosporin）的培养液中分离出头孢菌素C（CephalosporinC）❀1961年，确

定了头孢菌素C的结构❀1962年，美国礼来公司的研究人员成功采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核——7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。(三)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOH

OCH3ONSHHOH2NOOHCH2NSHHOH2NClOOH7-ACA7-ADCA第一代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶(Cefaloridine)NSHHOHNOOCO2H

SNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCN头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈(Cefacetrile)NSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHO

HNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel)特点：第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球

菌的感染。第二代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CON头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯(Cefprozi

l)NSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢

(Loracarbef)特点：第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。第三代头孢菌素NSOCOOHCOH

NCH2OCOCH3NSH2NNOCH3HHNSOCOOHCOHNHHNSHNNOCH3HH头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime)NSOCOOHCOHNNSH2NNOCH3HHCH2SNNNHOOCH3NSOCOO

HCOHNNSH2NNOHHCCOOHCH3CH3N+头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶(Ceftazidime)NSOCOOHCOHNNSH2NNOCH2COOHHHNSOCOOHCOHNCH2HHNHHONONOOC2H5SNNNNH3C

CH2头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime)NSOCOOHCOHNNSH2NHHCH2COOHNSOCOHNNSH2NNOHHHCH2OHO头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼(Cefdinir)NSOCOHNNSH2NNOCH3HHOOO

CH3OCH3OCH3OCH3头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)特点：❤第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。❤第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显

的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与β-内酰胺环接近，因此具有对多数β-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与β-内酰胺环距离较远，对β-内酰

胺酶多不稳定性。Ar(7-ACA/7-ADCA)NOORAr(7-ACA/7-ADCA)NORO顺式体反式体第四代头孢菌素NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime)NHHONHOS

COONNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis)特点：❀第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰

基侧链和3位存在的季胺基团。❀其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革

兰阳性球菌，并且对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。分类第一代第二代第三代第四代抗G﹢活性+++抗G﹣活性+抗铜绿假单细胞差代表药头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄﹣小头孢孟多头孢呋辛头孢西丁﹣/＋＋＋强头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定＋＋＋

/＋＋＋＋＋无头孢吡肟头孢匹罗头孢利定酶稳定性﹣肾毒性有＋＋＋＋中＋＋＋＋无＋＋＋/＋＋＋更强〔不良反应〕٭常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应；٭静脉给药可发生静脉炎；٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢

氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染；٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。〔临床应用〕第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代

可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。❤7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环

的稳定性；❤环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性；❤3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。头孢类抗生素的结构改造❤7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌、活性β-内酰胺酶稳定性；N

SOCOOHCOHNCH2OCOCH3HHR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢β-内酰胺酶稳定性抗菌活性（四）半合成头孢菌素构效关系①.7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。②.7位

酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、-Cl或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，除改进口服吸收

外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。③带有7-ß为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对ß-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠ß-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对ß-内酰环的接近。而

使药物具有耐酶、广谱的性质。④.7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。⑤.3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性

等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、

杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。⑥.2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解

而释放促原药发挥作用，延长了作用时间，⑦.第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。⑧.7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，

并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。⑨.5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药

物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。⑩.氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性

质。头孢菌素类的生产工艺路线微生物酰化法化学酰化法青霉素扩环法半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似❀亚硝酰氯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-NSHHOHNOOCH3OOHO+N2COOHNSHHONOOCH3OOHOCOOHNS

HHOH2NOCH3OOHONOClHCOOHH2O-N2❀硅酯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-(CH3)3SiClNSHHOHNOOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3PCl5NS

HHOH2NOCH3OOHOH2ONSHHONClOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3NSHHONC4H9OOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3C4H9OH❀青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CC

l3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3N

SHHOH2NCOOHCH3CH3OHH2O7-ADCAPCl5头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位再改造7位也可。化学酰化路线（1）7位的酰化❀对7-氨基头孢

烷酸（7-ACA）或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）以及他们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。❀化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化。NSH2NCH2OC

OCH3COOHO+RCOCl碱-HClNSRCONCH2OCOCH3COOHONSH2NCH2OCOCH3COOHO+碱NSRCONCH2OCOCH3COOHORCOR'COO-R'COOH❀有些羧酸制备酰氯困难，可用混合酸酐或活性酯进行酰化。❀在实验室中常用二环己

基碳二酰亚胺（DCCl）为缩合剂，使羧酸直接与7-ACA或7-ADCA进行酰化。NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSRCONCH2OCOCH3COOHORCOOHDCCl（2）3位的取代❀3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-AC

A上的乙酰氧基。❀以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有价值。❤7-ACA的3位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在30~90℃之间。例如在过量的KI或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好：NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSH2NCH2COOHONKIor

,KCNSHN❤3位取代也可以在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼催化下，可顺利在7-ACA的3位上引入硫基杂环：NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSH2NCH2SRCOOHOHSRBF3CH3CNor

HAc最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌属之一。1961年证实了头孢菌素是由D-（一）-α-氨基乙二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，但利用微生物发酵技术可批量生产。酶法生产头孢菌素过程ღ利用酶先

把L-α-氨基乙二酸（L-α-aimoadipicacid）、L-半胱氨酸（L-cysteine）和L-缬氨酸（L-valine）转化为三肽δ-（L-α-aimnoadipyl）-L-cysteinyl-D-valine（简称LLD-ACV），接着把LLD-ACV三肽转化

为各类头孢菌素。L-α-氨基乙二酸L-半胱氨酸L-缬氨酸NH2COOHOHNNO酶ＳＨＣＯＯＨ酶NH2COOHＯHNNOＳＲＨCOOHＸ其中Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、ＯＨ、OAC、ＯＣＮＨ２，Ｒ＝OCH3，X=OCNH用发酵法批量生产的头孢菌素，都是在7位上连有一个D-α-氨基乙二酸氨基。而7-位

的酰胺基又是决定头孢菌素的抗菌能力最为关键的侧链，所以头孢菌素的开发前景要依靠头孢菌素新衍生物的发现。这是因为新衍生物比头孢菌素C具有跟高的抗各种致病细菌的功效。因此利用发酵得到头孢菌素的母核（7-ＡＣＡ），是研究头孢菌素新衍生物的当务之急。用化学法对头孢菌素Ｃ进行定向“截肢手术”，以获得

７－ＡＣＡ。在弱酸条件下，头孢菌素Ｃ可分解为７－ＡＣＡ，但收率很低。ღ1962年Morin等人对分解方法做了改进，可使收率达４０％。ღ1968年Feching用硅烷基化保护头孢菌素Ｃ中的羧基，再用PCl5在低温

下水解，收率高达76％。ღ1969年Rober首次报道了头孢菌素C裂解位7-ＡＣＡ的过程。ღ头孢菌素Ｃ的化学结构及理化性质头孢菌素Ｃ分子式：Ｃ１６Ｈ２１Ｏ８Ｎ３Ｓ分子量：４１５.４４头孢菌素Ｃ对茚三酮、双缩脲反

应呈阳性，对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性。钠盐含２个结晶水，为白色或淡黄色晶体，易溶于水，难溶于有机溶剂，对稀酸及重金属离子均稳定。紫外最大吸收波长为２６０ｎｍ中性和偏酸性的环境中呈酸性，带负电荷。ＨＯＯＣＣＨ（Ｈ２Ｃ）３ＯＣＨＮＨ２ＮＮＳＯＣＯＯＨＣＨ２ＯＣＯＣＨ３发酵工艺与控

制✿（1）生产用菌种顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。✿（2）发酵培养a.培养基：除C源和N源外，还需要S源。b.发酵条件控制：28℃、通气搅拌发酵5~6d。菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。

✿（3）分离工艺与控制a.预处理b.过滤c.离子交换d.溶剂萃取e.浓缩结晶工艺流程种子制备发酵培养预处理压滤滤液滤渣离子交换或溶剂萃取浓缩结晶干燥成品7-氨基头孢烷酸的生产工艺氨基头孢烷酸的合成路线工艺流程工艺过程与控制７

－氨基头孢烷酸的化学名称为７－氨基－３［（乙酰氧）甲基］－８酮－５硫杂－１－氮杂二环［４，２，０］－２－烯－２－羧酸。1由７－ACA半合成头孢菌素发展迅速，进行半合成主要有四个位点：①7-氨基；②7-α氢；③杂环中的S；④3位的取代基。2用头

孢菌素C为原料通过两种方法——酶水解法和化学裂解法得到7-ＡＣＡ。酶水解法难度较大，应用有一定的局限性。而化学裂解法虽然较为复杂，对生产设备要求高，但工艺较为稳定和成熟，工业上较为常用。37-氨基头孢烷酸的合成路线工艺流程酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂，生产设备要求高，“三废”

处理工作量大，但其生产工艺比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。头孢菌素C三甲基氯硅烷二甲苯胺二氯甲烷酯化头孢菌素C三甲硅酯PCl5氯化硅脂氯化物正丁醇二甲苯胺醚化硅脂亚胺醚化物水、甲醇水解7-ACA将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后

缓缓加入三甲基氯硅烷，投料比(1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30℃反应1h，得到酯化液。酯化将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3)，控制反应温度-30

℃，反应1.5h得到氯化液。氯化将氯化液降温到-55℃，缓缓加入正丁醇，在-30℃反应1.5h得到醚化液。醚化向醚化液中加入甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-A

CA。水解工艺过程与控制NSOCOOHCH2OCOCH3HNH2NOCOOH头孢菌素C(CH3)3SiCl,PhN(CH3)2,CH2Cl2NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3HN(H3C)3SiOOCONH2酯化液

25~30℃,1h❤酯化❤氯化NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3HN(H3C)3SiOOCONH2酯化液PCl5-30℃,1.5hNSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2氯化液

Cl❤醚化-30℃,1.5hNSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2氯化液Cl正丁醇NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2醚化液O

❤水解NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2醚化液O-10℃,5min水，甲醇NSOCOOHCH2OCOCH3H2N7-ACA+H2NOOCOOH头孢氨苄的生产工艺又

称先锋Ⅳ\头孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物化学结构对G+菌效果较好对G-菌效果较差该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容

物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和格兰仕阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。药理性质SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2

O.❀白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；❀水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；❀在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；❀pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。理化性质❀注意事项①低温反应，温度必须达到

-55℃，严格控制温度。②反应中用到的二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺、五氯化磷等有毒有害物质，要严格按规定回收和排放。3，苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺❀苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以青霉素G为原料，通过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯

缩合。以下详细介绍这条工艺路线：❀此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化;2)重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐;3)酰化;4)水解下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅拌，控温10℃滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持

0℃滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20℃下反应2h，加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物ஐ酯化氧化工艺路线的选择1，微生物酶酰化法微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤维素载体上，将

此固相装柱，通入0．1％七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和0．5％D苯甘氨酸甲酯，5h后，85％的7-ADCA转化为头孢氨苄。2，苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物

；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：乙酸丁酯、s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127°，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶和五氯化磷，于-5°反应2h，再

降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，-10°反应1．5h加水室温水解30min，用4％氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加PTS结晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。ஐ重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐将得到的7-AD

CA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄ஐ酯化水解合成头孢氨苄的工艺流程思考题半合成头孢菌素主要结构改造的位置？化学酰化法和微生物酶学酰化各有什么优缺点？7-ADCA有几条生产路线？有哪些不同？在半合成制备头孢

菌素过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物合成？苯甘氨酰率与7-ＡＤＣＡ所合法中加入对甲苯磺酸的作用？微生物酶酰化法生产头孢氨苄是否可以工业化？谢谢！