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2型糖尿病的口服药物治疗11.安全性2.有效性3.依从性4.治疗目标5.综合治疗6.病人经济承受能力和药物效价比T2DM治疗时应考虑的问题2中国T2DM控制目标CDS2007指标目标值血糖（mmol/L）空腹4.4---6

.1非空腹4.4---8.0HbA1c（%）6.5血压（mmHg）130/80BMI（kg/m2）男<25女<24TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.5LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值（mg/mmol）

男<2.5（22mg/g）女<3.5（31mg/）主动有氧活动（分钟/周）1503OAD的分类（目前上市的）▪促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂（胰岛素促泌剂）1.磺脲类降糖药（SUs）2.非磺脲类（瑞格列奈、那格列奈、米格列奈）▪促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:双胍类（

二甲双胍）▪抑制肠道葡萄糖吸收的药物:α-糖苷酶抑制剂▪胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZDs），双胍类4胰岛素促泌剂▪磺脲类（sulphanylureas）▪格列奈类（glitinides）5细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysub

unit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子(KATP)通道K+Ca2+钙离子通道SUR1葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+Kir6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌

K+关闭GLUT26PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988T2DM(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DM患者的胰岛素分泌模式7

CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.4

01.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/LT2DM的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足8T2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995

:44:1249-1258020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS9磺脲类降糖药（Sulfonylureas）10剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物(mg)(小时)时间(小时)(mg)第一

代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500强活性第二代格列吡嗪52-416-2430无活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齐特8010-1224320无活性格列喹酮301-28180无活性磺脲类药物种类及特点新一代格列美脲25-8

6无活性11SUs使用方法▪适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选▪小剂量起步▪餐前服用（餐前半小时）▪剂量随血糖变化调整▪每种药物最大剂量通常≤6片12SU单药疗效▪空腹血糖下降2.78-3.89mmol/L▪HbA1C下降1.0-2.0%13SUs的胰外作用▪不同的

SU使用后血浆Ins增加值(ΔPI)／血糖下降值(ΔPG)的比值有异。▪动物试验发现，血糖降低至同一水平的ΔPI／ΔPG比值依次为格列美脲＜格列吡嗪＜格列齐特＜格列本脲14长效SUs▪每日服药一次，增加

依从性如格列美脲、SU控释片与缓释片15每天服药1次，可改善病人的服药依从性10090807060504030201001×12×13×14×186%60%54%26%HolzgreveH.Mpnch.Med.Wochschr.122,Nr.3(1980)依从性1612.00进餐血清浓度

(ng/mL)30025020015010050024681012141618202224小时安慰剂3mg格列美脲，每天2次(BID)6mg格列美脲，每天1次(QD)血糖(mg/dl)350300250200150024681012141618202224小时08.00进餐18

.00进餐格列美脲－每天服用1次和每天服用2次的比较1718达美康缓释片每日1次有效控制血糖白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖血糖水平(mg/dL)ReavenGM.Diabetes.198804812161824早餐中餐晚餐50250300100150200时间

（小时）N=1007FrancillardM.JNutrHealthAging.2001格列齐特血浆药物浓度(mg/L)01204812161824时间（小时）19格列奈类（Glinides）20CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1

994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–30030609012015

0180210240时间(分钟)nmol/LT2DM的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足21012345678那格列奈120mg瑞格列奈2mg安慰剂*与瑞格列奈相比p<0.05KalbagJetal.Diab

etes1999;48(Suppl.1):AbstractA106(StudyW366)交叉、开放，14名健康志愿者，在48小时内随机分别服用安慰剂、那格列奈120mg、瑞格列奈2mg胰岛素(µU/ml)时间(餐后小时)*********那格列奈与瑞格列奈的胰岛素促泌模式*

02040608010012022Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈)Mitiglinide（米格列奈）▪短效的，2-4小时内促进胰岛素分泌，恢复餐后胰岛素早期分泌相疗效(似磺脲类)▪空腹血糖下降1.0～4.1m

mol/L▪餐后2h血糖下降3.8～5.7mmol/L▪HbA1C下降1.0-1.8%23格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈HOOD-苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲SOO

HNHN格列吡嗪格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO24➢低血糖•刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。•使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%—1.6%，常常有严重低血糖事件发生

。•其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。•快速胰岛素促泌剂，那格列奈、瑞格列奈引起低血糖事件明显减少。胰岛素促泌剂的副作用25•使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2

DM的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。•使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。260.43低血糖事件/1000病人-年vs5.8低血糖事件/1000病人-年•在日常的临床实践中,与格列本脲相比，格列美脲所导

致的严重低血糖事件非常低。N=21,607每年1000个病人中的严重低血糖事件Holsteinetal.Diabetologia2000;43:A40.0.435.80246#低血糖事件/1000病人-年格列美脲格列本脲*定义为需要接受葡萄糖或胰高血

糖素静脉注射的病例。27➢体重增加•尿液中葡萄糖减少；低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。•格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。•在有比较的研

究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。28UKPDS*中降糖治疗的体重改变情况队列0平均体重改变(kg)随机化后年限胰岛素氯磺苯脲优降糖常规二甲双胍UKPDS-50510246810*超重病人2900.10.2格列美脲n=

1,444对照n=1,002优降糖n=207格列吡嗪Bugosetal.DiabetesResClinPract2000;50(suppl1).*对4项研究的荟萃分析平均体重改变(kg)P=.05P=.81重要临床试验资料的荟萃分析*:从基线到12个月的平均体重改变0.0230➢对心

肌和血管平滑肌上KATP通道的作用是一个很重要的有争论的问题。有研究提示使用格列本脲达到临床上的最大剂量，可使心肌缺血预适应（IP）现象消失。31KATP通道——组织分布与功能β细胞调节胰岛素分泌心肌细胞缺血时缩短动作电位时间平滑肌

细胞调节血管张力脑神经元参与脑缺血时的反应在低血糖时起调节作用32磺脲类药物对心血管是否不利？◼美国大学组糖尿病(并发症)研究计划(UGDP)➢D860组较饮食疗法组心血管死亡率高，而此组提前终止➢此试验设计有缺陷，故磺脲类仍继续使用于2型糖尿病治疗◼心肌细胞及血管平

滑肌细胞上有SUR2➢心肌缺血性预适应(IP)是由于SUR2参与的敏感的KATP通道开放➢磺脲类使SUR2KATP关闭，可能对IP不利◼糖尿病患者作血管成形术后或心肌梗死急性期，用胰岛素治疗较磺脲类治疗者死亡率较低3

3循证医学研究UAPDS新诊断2型糖尿病，疗程(中位数)10年优降糖、氯磺丙脲(1234例)或胰岛素强化治疗组强化治疗组较对照组心梗减少16%(p＝0.052)UKPDS观察性研究(3642例)按病例10年疗程内HbA1c平均值分层，HbA1c

下降1%，心肌梗死下降14%(p＜0.0001)糖尿病血管死亡下降21%(p＜0.0001)ADOPT未发现优降糖组心血管事件较二甲双胍组或罗格列酮组增高34磺脲类与心血管事件及死亡的关系◼一般来说，磺脲类对新诊断的2型糖尿

病患者并不增加心血管事件，血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率◼在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急性期，以及作血管成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲(优降糖)35双胍类（Biguanides）36双胍类降糖药作用机制葡萄糖存在胰岛

素抵抗的组织抑制糖输出增加糖利用37双胍类药物▪T2DM病人一线用药，肥胖者首选▪除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）▪对多囊卵巢综合征有益▪对IGT有效，有预防作用▪二甲双胍最小有效剂量，0.5/日最大剂量2.0/日（国外3.0/日）38▪可与

磺脲类、餐时血糖调节剂、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、以及胰岛素合用▪改善糖代谢、降低体重，不影响血胰岛素水平，对正常人无降糖作用▪进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应▪主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应▪肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用39二甲双胍单药疗效▪

空腹血糖下降3.28-4.33mmol/L▪餐后血糖下降4.61mmol/L▪HbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo40二甲双胍禁忌症➢肌酐大于1.4mg/dl(>90%的病例会出现肾功能衰竭)➢当天使用

任何造影剂➢严重的充血性心力衰竭➢其他缺氧性疾病➢严重的肝脏疾病和酗酒41二甲双胍改善T2DM的向心性肥胖▪目的：研究二甲双胍对体重和向心性肥胖的影响▪患者：七名肥胖的中年糖尿病患者▪设计：二甲双胍治疗6个月▪测量：用DEXA双光电子骨密度测量总体脂肪，C

T扫描观察腹部脂肪▪结果：HbA1c从6.6%下降到6.0%（P<0.001）体重下降了4%,下降了3.3±1公斤（P<0.001）内脏脂肪减少16±3%，皮下脂肪减少6±3%Kurukulasuriyaetal,Diabetes48,A315,199942二甲双胍➢最常见的副作用为胃肠

道反应。金属气味，5%的病人有腹部不适、腹泻。•胃肠道反应与药物剂量有关，250-500mg/晚餐时一次，每隔几天，增加一次剂量，至每日2-3次。➢服用二甲双胍者血浆维生素B12水平较低，与其干扰维生素B12吸收有关，但临床出现贫血者少见。43➢乳酸性

酸中毒•二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见，几率3.3/10万/年·人，注意选择适应证则不会发生。二甲双胍在体内不被代谢、不蓄积，主要经肾脏排泄。所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向者。二甲双胍使用禁忌症，肾功能损

伤（血清肌酐大于正常上限者），需要接受药物治疗的充血性心力衰竭，其他原因的酸中毒，临床表现明显的肝脏疾病。44二甲双胍不增加T2DM患者的血浆乳酸浓度血浆乳酸浓度（μmol/kg.min）CusiK,DeFronzo,JCEM,Nov.1996P<0.

01NST2DM使用前使用后二甲双胍前后安慰剂对照组15105*†*与糖尿病组相比，P＜0.0145EASD/ADA最新共识二甲双胍在有效控制血糖、减少体重的同时，不会引起低血糖和其他副作用,对于没有二甲双胍禁忌症的患者，推荐其和生活方式干预共同作为2型糖尿

病确诊后的基础治疗，在足量二甲双胍治疗后，HbA1c仍然大于7%的情况开始第二步治疗，加用其他药物！46糖苷酶抑制剂（glycosidaseinhibitor）47α糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的α-糖苷酶CH2OHHO

OHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO48药物剂量作用部位

作用机制α糖苷酶抑制剂阿卡波糖25-100mg/餐小肠抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐米格列醇50-100mg/餐49α糖苷酶抑制剂单药疗效➢空腹血糖下降1.11-1.94mmol/L➢HbA1C下降0.6-0.8%中国人使用阿卡波糖可下降1.8%50α糖苷酶抑制剂用药

指征❖轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于8.9mmol/L)❖餐后高血糖的病人❖可以和二甲双胍、胰岛素或胰岛素促泌剂合用❖糖耐量异常的病人51糖苷酶抑制剂➢主要的副作用是腹胀、腹部不适、肛门排气增加，部分人可以出现腹泻。•可

以起始剂量为晚餐前半片，逐渐缓慢增加，可以减少副作用发生。52噻唑烷二酮类(Thiozo1idinediones，TZDs)53噻唑烷二酮类的作用机制脂肪细胞脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin和TNF-a分泌噻唑烷二酮类Muscle抑制糖输出糖利用增加54*Withdraw

nfromUSMarketinMarch2000.ON曲格列酮(Rezulin®)*吡格列酮(ACTOS®)罗格列酮(Avandia®)SOONONHSOOONHOOONCH3OHSNH噻唑烷二酮类55➢RSG每日4mg或8mg，1次服或分2次服➢PIO每日15—45mg，1次服抗高血糖56噻唑烷

二酮类药物的疗效比较*空腹血糖Avandia(1)4.22mmol/LHbA1C1.5%*与安慰剂相比1.Grunbergeretal,Diabetes48,suppl.1,A102,19992.SchneiderRetal(A109),Diabetes48,s.1,A109,19

991.4%Actos(2)3.61mmol/L57马来酸罗格列酮:单药治疗显著降低HbA1c10%的患者的HbA1c水平马来酸罗格列酮4mg/天11.4544马来酸罗格列酮8mg/天11.4251与基线比较平均HbA1c的变化值(%)基线HbA1c(%

)n=*P<0.0001vs.基线值;†P=0.0244vs.马来酸罗格列酮4mg/天观察病例意向性治疗研究未服用药物的患者（或筛选前至少3个月未服用口服抗高血糖药物）–2.08–2.99–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1

.0–0.50.0**WyneK,etal.Diabetes2004;53(Suppl.2):A152.ADA2004,Poster639-P.误差柱=SE58*********************P0.05vs基线-60.0-50.

0-40.0-30.0-20.0-10.00.010.020.002461014182226安慰剂(n=79)7.5mg(n=80)15mg(n=79)30mg(n=84)45mg(n=77)时间（周）空腹血糖变化值(mg/d

l)-65.3mg/dlP0.05vs安慰剂**********AronoffS,etal.DiabetesCare.2000;23:1605-1611吡格列酮对T2DM患者空腹血糖的影响60罗格列酮与格列本脲、二甲双胍比较对FBG的影响ROSvsMET-9.

8(-12.7to–7.0)，p<0.001ROSvsGB-17.4(-20.7to–14.5)，p<0.001GlyburideMetforminRosiglitazone012345y160150140130120mg/dlADOPT61%Gl

yburideMetforminRosiglitazoneROSvsMET-0.13(-0.22to–0.05)，p=0.002ROSvsGB-0.42(-0.50to–0.33)，p<0.001012345y8.07.57.06.56.0罗格

列酮与格列本脲、二甲双胍比较对HbA1c的影响ADOPT62噻唑烷二酮副作用➢由于曲格列酮可以引起严重的肝功能损害，在过去TZDs主要的问题是特异性肝脏毒性。➢临床试验中，曲格列酮1.9%发生肝功能酶升高达正常上限3倍以上，部分出现黄疸和酶升高达10倍以上，而安慰剂对照仅0.6%发生肝功能

酶升高达正常上限3倍以上。➢罗格列酮和吡格列酮没有发现肝特异性毒性证据。64➢上市后监督发现，TZDs的主要副作用•水潴留---浮肿、稀释性贫血•体重增加•充血性心力衰竭。65口服抗糖尿病药物的联合6

6UKPDS提示：长期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同龄组中数值6789246810HbA1c(%)入选年数传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素067UKPDS:单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c<8%

的病人%格列本脲氯磺丙脲胰岛素饮食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13663年6年9年680510152025Months二甲双胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months单一药物治疗者至

发生HbA1c>8.0%以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.69▪多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线▪小剂量多种作用机制不同的药物联合

治疗，常可获更佳血糖控制▪一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%70有效控制糖尿病全球合作组（2005）强化血糖控制达标的十项建议▪将理想的血糖控制目标定义为HbA1C＜6.5%▪每3个月监测一次HbA1C▪积极控制高血糖、血脂紊乱及高

血压，以取得最好的病情控制▪将所有新诊断的患者尽可能地推荐到糖尿病专科▪用胰岛素增敏剂治疗潜在的病理生理变化包括胰岛素抵抗▪积极治疗患者，以期在6个月内达到将HbA1C控制到＜6.5%的目标▪口服单药治疗3个月后，如患者达不到HbA1C＜6.5%的目标，则应考虑联合治疗▪如新诊断的患者HbA1C

＞9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素▪用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗▪联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让患者得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标IntJClinPrac2005,5

9(11):134572中国T2DM治疗程序，2007CDS超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：TZDs、SUs、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者血糖未达标饮食、运动、控制体重+以下药物中的一

种或多种：二甲双胍、TZDs、SUs、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂血糖未达标加用胰岛素血糖未达标《中国糖尿病防治指南》CDS200774联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1Ｃ<6.5%*的目标如果诊断后

3个月还未达到HbA1Ｃ<6.5%,*就应考虑联合治疗*空腹/餐前血浆葡萄糖<6.0mmol/L（如果没有条件检测HbA1c）强化血糖控制的程度必须被证明是对有充分富有意义的长寿可能性是适合的。对存在预期寿命缩短情况，应以防

止高血糖性急性代谢紊乱为主，在不易发生低血糖的情况下尽可能降低血糖水平DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.75磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类76口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugD

ose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Metformin≥2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)N

ARepaglinide128.31.1(1.4)～60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.80.8NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.90.8(0.64)NA括号内为与安慰剂

比较；NA=无资料77DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Rosiglit

azone8mg/day+Repaglinide129.21.15(1.45)NASulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day+Repaglinide129.62.2(1.9)NASulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血

糖药物联合治疗的注册试验(2)78DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%*Insulin+Metformin20009.00.54(2.1

)NASulfonylurea8.91.0(1.8)NARosiglitazone89.01.3(1.2)NAPioglitazone309.91.0(1.3)NA*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(

3)79经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillB

e写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行It'SAnHonorToWalkWithYouAllTheWay演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日