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ras系统药物再认识——最新临床研究解读_赵水平RAS系统药物再思考•最新会议信息解读•ARBs&ACEIs机理上的不同咪达普利的临床特点讨论主题ACE抑制剂：囊括全部六项强适应证利尿剂阻滞剂AC

E抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病预防再发中风TheJNC7ReportComparethebeyondbloodpressureloweringeffectsbetweenACE-IandARB［Object

ive］［subject］26clinicaltrialsn=146,838）ACE-I：17trials（n=101,626）AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAMELOTCAPPP

DIAB-HYCAREUROPAHOPEJMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB：9trials（n=45,212）CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-

HEFTVALUEBPLTTC:J.Hypertens2007：25；951-958MeteanalysisofACE-Ivs.ARBConclusionofBPLTTCoverviewCardiovascul

areventriskACEinhibitors≫ARBStrokeeventriskACEinhibitors＝ARBHeartfailureeventriskACEinhibitors＝ARBBeyondbloodPressureloweringeffect⇒Combinationtherap

ywitharegimenincludinganACEinhibitormayoptimizetreatmentbenefits.ABCD(H)/caSTOP2/caABCD(N)/caIDNT/pla0.250.501.02.0-8-6-4-202

4BPLTTC（coronaryheartdisease）ACE-Icomparison*ACE-Ivs.nonARBregressionlineARBcomparison*ARBvs.nonACE-IregressionlineJHypertens20

07;25:951-95OddsratioVal-HEFT/plaSCOPE/plaCHARMalt/plaLIFE/diur,b-bIDNT/caVALUE/caCHARMpre/plaCHARMadd/plaRENAAL/plaPROGRE

SS/plaPEACE/plaCAPPP/diur,b-bUKPDS-HDS/diur,b-bJMIC-B/caALLHAT/diurSTOP-2/diur,b-bALLHAT/caANBP2/diurCAMELOT/caDIAB

-HYCAR/plaHOPE/plaSCAT/plaEUROPA/plaCAMELOT/plaPART2/plaWithin-trialsystolicbloodpressuredifferencebetweenrandomizedgro

up(mmHg）pla:placeboca:CCBdiur:diureticsB-b;bateblock2007年美国高血压杂志最新结论2005年15届欧洲高血压学会3期结论2003年Lancet杂志2期结论2000年Lancet杂志1期

结论分析表明ACEI具有“超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑制效果”，ARB却不具备这些效果。JournalofHypertension2007,Vol252008最新高血压及相关研究❖ACCOMPLISHTrial(2008.3.ACC)❖HYVET(2008.3.A

CC)❖ONTARGET(2008.3.ACC)/TRENSCEND(2008.9.ESC)❖PRoFESS(2008.7.STROKE)❖IPreserve(2008.11.AHA)ACCOMPLISH：结论ACCOMPLISH研究：证实以ACEI

基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。为ACEI/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.

79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)所有卒中卒中死亡全因死亡率NCV/不

明死亡心血管死亡心源性死亡心衰心血管事件意向治疗分析(ITT)总结•以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率•在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处•早期即可看到疗效

•所用的治疗方案是安全的HYVET－总结BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.ONTARGET:血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦组两药联合组收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-

5.2-6.0ONTARGET:ARB≈ACEIARB+ACEI≯ACEIONTARGET:联合用药对eGFR的影响www.thelancet.comVol372August16,2008–2·82(17·2)–4·12(17·4)–6·11(17·9

)ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND血压降低，心衰住院没有影响RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartanvs.RamiprilRiskRatio(9

5%CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)NEngJMed2008;358:1547-59NeworworsenheartfailureTelmisartanN=10146placebo

N=10186ProFESS121(1.2%)117(1.1%)NEngJMed2008;359AnyHeartFailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972HazardRation(95%CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.

80-1.19)0.828LancetPublishedonlineAug31,20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgTRANSCEND和PRoFESS荟萃分析(CV死亡,心梗,卒中,CHF住院

)0.70.80.91.01.11.2OR(95%CI)替米沙坦更好安慰剂更好PRoFESSTRANSCEND事件发生数/随机人数替米沙坦1367/10146(13.5%)466/2954(15.7%)安慰剂1463/10186(14.4%)505/297

2(17.0%)p-值0.0670.205TRANSCEND:-4.0/2.2mmHgPRoFESS:-5.4/4mmHg终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Te

lvs.RamRRP低血压1494062.75<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止209924951.20<

0.0001ONTARGET：TRANSCEND:永久停用研究用药的原因替米沙坦N=2954(%)安慰剂N=2972(%)替米沙坦vs安慰剂RRP低血压29(0.98)16(0.54)1.820.0493晕厥1(0.03)0--咳嗽15(0.51)18(0.61)0.840.612

7腹泻7(0.24)2(0.07)3.520.094血管性水肿2(0.07)3(0.10)0.670.660肾功能异常24(0.81)13(0.44)1.860.067任意永久中断639(21.6)705(23.7)0.910.055ONTARG

ET,TRANSCEND：总结•与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6mmHg）和联合治疗组（降低2.4/1.4mmHg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。•有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果•在良好降压的基础上，接受ARB，很难获得额外

的心血管效益I-PRESERVE－主要终点死亡或特定的心血管原因住院MonthsfromRandomization累计主要终点事件发生率(%)40-0-10-20-30-061218243642304860542067192918121730164015131291156910884978162

06119211808171516181466124615391051446776No.atRiskIrbesartanPlaceboHR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35安慰剂厄贝沙坦安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率

EUROPA（Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE（Placebo)心血管死亡率4.1%7.5%8.1%总死亡率6.9%11.7%12.2%治疗药物培哚普利替米沙坦雷米普利•ARBs&ACEIs机理上的不同讨论主题1.ACEI抑制缓激肽降解:曾被忽略ACEI增强缓激

肽一氧化氮↑改善纤溶稳定易损斑块缓激肽促使NO释放,保护内皮功能;此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块缺血预适应ACEIvsARB机制的区别促使NO释放,保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽活性血管紧张素I血管紧张素IIACEMB2EDHFPGl2NO超极

化作用GMPcAMPc平滑肌细胞舒张其它:ADP5HT组胺血管切应力凝血酶儿茶酚胺NO和前列环素协同作用,防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞内皮细胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强cAMP舒张内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞2.ACEI抑制AT4受体,降低

PAI-1激肽原缓激肽ACEI非活性肽血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1╳╳╳╳ACEI作用╳ARB的作用ARBACEIvsARB机制的区别PAI-1:ST段抬高MI中死亡的独立预测因子Colletetal.Circulation,108/4/391200

3多元分析显示,仅再灌注后TIMI3级血流和PAI-1是30天死亡的独立预测因子将TnI引入,去除TIMI3级血流后,PAI-1仍是死亡的最强的独立预测因子AmHeartJ134:961(1997)051015202535308162448(hr)35714(day)＊

：p<0.01vs安慰剂＋：p<0.01vsadmissionMean±SE0(IU/mL)＊＊＊＊＊＋＋＋＋：咪达普利（达爽）：安慰剂血浆PAI-1活性subjects：30patientswithin12hrsaftertheonsetofAMImethods：i

midapril2.5～5mg/dorplacebotreatmentfor2wks咪达普利对单纯心梗病人的血浆PAI-1的作用ACEI降低PAI-1•ARB选择性阻滞AT1,而不能抑制AT4;还因反馈性AII增加,反而增强AT4•ARB通过增强的AT4,可使

PAI-1增高•而ACEI阻滞AII生成,抑制AT4,进而抑制PAI-1生成ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关DoughlasE.3.对AT2和AT4受体

的新认识血管紧张素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1释放血凝增强血管收缩炎症细胞肥大增生AII的有害作用大部分与AT1相关胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展，AT1介入其中,便与炎症和动脉硬化相关:细胞肥大/纤维化/抗血管新生刺激刺激

阻滞？ARB阻滞AT1后,AT2和AT4都将错误地打开通道!Circulation,2004,109:9-13ARB刺激ACEIvsARB机制的区别血管紧张素Ⅱ2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞RAS系统的治疗意义BemardI,Levy,MD.phDCo

nclusionsTheexperimentalfindingsreviewedinthisarticlepointtoaneedforeamorein-depthunderstandingoftheroleofAT2i

nthecardiovascularsystem.Ontheonehand,selectiveblock-adeofAT1andresultantoverstimulationofAT2byARBsm

aybepredictedtohaveabeneficialeffectinmediatingvasodilationandcontrollingBPinhypertension.However,accumulatingevidencenowsuggeststhatlong-ter

mAT2stimulationmightalsoexertahypertrophicandantiangio-genicinfluenceoncardiovasculartissues.Thusthelong-termconsequencesofARBtherapymight

belessbeneficialthanhasbeenpreviouslysupposedandcouldevenbeharmfulinsomecircumstances.Thepotentialconsequencesofsucheffects,iffoundtobec

linicallyimportant,mightincludecardiachypertrophy,vascularfibrosis,andadecreaseinneovascularrizationinhyp

oxictissuessuchasthemyocardium长期AT2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，

新生血管生成减少Circulation,2004,109:9-13咪达普利的临床特点讨论主题✓对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度的选择性✓对缓激肽蓄积的平衡作用达爽独特的临床机制达爽高选择作用于RAS系统激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张

一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)

AT(1-7)受体ACEACEI激肽酶II=ACEACEIRef:MasamiKubo.etal：Jpn.J.Pharmacol.57：517,19910515(nmol/min/mgprotein)蒸馏水（10ml/k

g/天）咪达普利（1mg/kg/天）依那普利（5mg/kg/天）卡托普利（5mg/kg/天）n=7~8Mean±SE*：p＜0.05（与蒸馏水比较）*10方法：给药10周，测量最后一次给药24hr间对胸主动脉ACE活性的抑制作用胸主动脉ACE的活性

达爽对组织中ACE活性的抑制作用达爽具有较低的IC5010mg剂量即可达到较高ACE抑制率达爽对KKS的作用—适量的蓄积达爽(咪达普利)其他ACEI缓激肽浓度NO浓度前列腺素浓度咳嗽发生率高低材料:狗肺中提取的ACE方法:分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利

、雷咪普利和咪达普利，测量血管紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量M.Sasagurietal:Hypertens.Res.1993:17;253咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较达爽对KKS的作用——适量的蓄积缓激肽NO缓激肽NO其他ACEI达爽缓

激肽NO器官保护作用咳嗽NO合成酶活性增加ACE=激肽酶II无活性代谢物前列腺素PGs缓激肽蓄积的平衡作用与器官保护Prof.JoseL.Palma-Gamiz,MD,PhDDirectorofHeartandHyper

tensionUnit,RamónyCajalUniversityHospital,Madrid,SpainIMISH研究结果的启发IberianMulticentreImidaprilStudyonHypertensionRe

f：ClinicalTherapeutics/Volume28,Number12,2006IMISH主要终点;•比较两组治疗药物（咪达普利vs坎地沙坦）对于轻中度原发性高血压患者血压的降低次要终点;•同基线值

比较，ABPM变化(24小时-动态血压监测)-ABPM•比较随机血压测量的有效率•比较不良反应事件的类型和严重程度咪达普利vs坎地沙坦对于轻中度高血压患者治疗的有效性和耐受性[头对头研究]“ACEI”“ARB”Ref：ClinicalTherapeutics

/Volume28,Number12,2006耐受性/安全性咪达普利坎地沙坦N=61N=62患者数(No.)7(11,5%)10(16,5%)不良反应事件1113严重事件01404550556065707580ImidaprilCandesartan01020304050

60Visit2Visit5ImidaprilCandesartan“勺型”–SBP(睡眠期间血压至少降低10%)有效率IMISH–主要结果•咪达普利降低收缩压和舒张压的效果和坎地沙坦相当•咪达普利治疗组的有效率高于坎地沙坦治疗组•咪达普利治疗组勺型血压患者效果

优于坎地沙坦治疗组•咪达普利组可以更多的降低血压负荷并且对于晨间血压升高具有更好的效果•咪达普利和坎地沙坦均具有较好的安全性（无干咳事件发生）IMISH–主要结论咪达普利在以上终点显示出有利的趋势。这些发现提示，咪达

普利同ARB药物坎地沙坦相似，或者具有更优异的保护效果。Ref：ClinicalTherapeutics/Volume28,Number12,2006中国12省市咪达普利和苯那普利致咳副作用及降压效果比较研究《中华心血管病杂志》2004年4月第32卷第4期研究指导中心：北京阜外医院高血压中心

给药方法安慰剂治疗I期安慰剂治疗II期-2-0W0-6W7W8-13W第一组安慰剂咪达普利5-10mg安慰剂苯那普利10-20mg第二组安慰剂苯那普利10-20mg安慰剂咪达普利5-10mg交叉用药交叉用药中华心血管病杂志2004年4月第32卷血压和心率（I期与II期）血压心率咪达普利苯那普

利SBPDBP(135/566)咳嗽发生率（I期和II期）*P<0.05(89/566)*中华心血管病杂志2004年4月第32卷结果⚫咪达普利和苯那普利均具有良好的降压效果，二组降压效果相似⚫咪达普利的咳嗽发生率明显低

于苯那普利，二组具有显著性差异，咪达普利具有更好的耐受性中华心血管病杂志2004年4月第32卷小结•对RAS的抑制作用较强且持续时间较长•对KKS的蓄积具有平衡作用•属于组织型的ACEI，有较低的IC50和较高的T/P比值•所以，咪达普利降压、靶器官保护等正性效果好而

咳嗽的副作用少咪达普利（达爽）作为新一代高选择性的ACEI与某些ACEI相比，有以下特点：