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药品生产与GMP知识第一部分GMP概述◼在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则；◼是一套保证药品质量的、系统的、科学的全面质量管理制度；◼不仅通过检验证明达到质量要求，而且通过全面管理和严密监控获得预期质量

。◼可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP概述◼GMP是英文名GoodManufacturingPracticeforDrugs的缩写；◼直译：“优良的药品生产实践”；◼我国，“药品生产质量管理

规范”◼现行版本：98修订版◼规范的编制依据：“中华人民共和国药品管理法”一、GMP简史◼GMP起源与国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。◼磺胺酏剂事件1935年磺酰胺（前体物）红色百浪多息；1937年

USA药剂师--磺胺酏剂--300人急性肾功能衰竭，107人死亡。（二甘醇--草酸），美国38年修改了《联邦食品药品化妆品法》。“反应停”事件20世纪最大的药物灾难20世纪50年代后期，德国药厂—镇静药—出售后6年间—28个国家，畸形胎儿12000余例（其中西欧600

0-8000例，日本约1000例）另外多发性神经炎1300例。原因：1、未经过严格的临床前药理实验；2、药厂隐瞒了不良反应报告；2023/3/15从“欣弗”事件谈灭菌工艺◼欣弗事件的发生◼2006年7月◼安徽华源◼克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液◼不良事件报告81例，涉及10个省份2023

/3/15新华网哈尔滨8月4日电（记者王茜）记者4日从哈尔滨市药品不良反应监测中心获悉，一名哈尔滨的6岁女孩因静点克林霉素导致死亡。2023/3/15克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较有关物质LVP（100ml）SVP(2ml)粉针剂原料药总杂≤8.0%≤8.0%≤4.0

%≤4.0%单杂≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%2023/3/152023/3/15我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品＝药品：----安全性----有效性----均一性----内

在稳定性2023/3/15药品的质量缺陷：◼第一类是设计质量缺陷。◼在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。◼设计工艺转化为生产工艺困难。◼第二类是生产质量缺陷。◼原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。◼第三类是用药质量风险◼使用过程中误用、错用、滥用等◼或使

用方法不正确。2023/3/15药品质量◼四性：安全、有效、均一、稳定“治病”还是“致病”质量的设计—实现过程—质量判定—临床使用2023/3/15药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段：化学药学毒理学临床阶

段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床商业化生产经销商药政检查医药/消费者GLP药品非临床研究管理规范GCP药品临床试验管理规范GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范G

SP医药商品质量管理规范GUP医药商品使用管理规范GPP医院药房管理规范新药证书生产许可证批准/转正二、GMP三大目标要素1、将人为的差错控制在最低的限度⑴在管理方面质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生

产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。⑵在装备方面各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开.2、防止对药品的污染和降低质量⑴在管理方面操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作

人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。⑵在装备方面防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3、保证高质量产品的

质量管理体系⑴在管理方面质量管理部门独立行使质量管理职责；计量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。⑵在装备方面采用先进设备及合

理的工艺布局；为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。三、GMP的基本原则⑴药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。⑵操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。⑶应保证产品采用批准的质量标准进

行生产和控制。GMP的基本原则⑷应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。⑸所有生产加工应按批准的工艺规程进行。⑹确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。⑺符合规定要求的物料、包装容器和标签。⑻合适的贮存和运输设备。GMP的基本原则⑼

全生产过程严密的有效的控制和管理。⑽应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。⑾合格的质量检验人员、设备和实验室。⑿生产中采用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都

应记录和调查。GMP的基本原则⒀采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史。⒁对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。⒂建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。GMP的基本原则⒃了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的

预防措施。⒄对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二部分GMP内容98修订版共14章88条第1章总则（2条）第1条《规范》的编制依据：《药品管理法》总

则第2条《规范》的性质和适用范围§1、《规范》的性质:《规范》是药品生产和质量管理的基本准则。它体现了对药品生产全过程的控制要求。对于生产企业,《规范》的要求是强制性的。《规范》基本控制要求基本控制要求影响质量的因素检验、监控经过验证的

可靠的合适的训练有素的合格的生产人员、管理人员生产方法完善的原料、包装材料厂房、设施、设备售后服务《规范》（GMP）总则§3、《规范》的适用范围⑴药品制剂生产的全过程各种药品制剂生产，从原辅材料入库到成品销售的全过程，都

应遵照《规范》的要求。⑵原料药生产中影响成品质量的关键工序一般指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。第2章机构与人员本章共5条主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。◼第3条生产企业应建立的机构和配备的人员应建立与药品生产、质量管理相适应的职责明确的管理机构。并配备一定

数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。机构与人员◼第4条主管生产和质量的负责人◼第5条生产和质量部门的负责人◼第6条生产操作和质量检验人员◼第7条《规范》的培训和考核第3章厂房与设施本章共23条说明厂房与设

施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。第8条总体布置第9条平面布局第10条防止昆虫等进入厂房第11条厂房内表面的设计和施工第12条生产区、储存区的面积和空间厂房与设施◼第13条洁净室（区）设施的设计和安装◼第14条洁净室（区）的照明◼第15条洁净室（区）的空气

净化◼第16条洁净室（区）的压差◼第17条洁净室（区）的温度和相对湿度◼第18条洁净室（区）的水池和地漏◼第19条洁净室（区）人员和物料的出入厂房与设施中的术语⑴洁净室：空气悬浮粒子浓度受控的房间。⑵洁净度：按单位容积空

气中某种粒子的数量来区分的洁净程度。⑶净化：为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。⑷洁净工作区：指洁净室内离地面0.8-1.5m高度的区域。⑸初阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的气流阻力。⑹终阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的气流

阻力。厂房与设施中的术语⑺静态测试:洁净室净化空调系统处于正常运行状态,工艺设备已安装,室内没有生产人员的情况下进行的测试.⑻动态测试:指洁净室已处于正常生产状态下的测试.⑼粗效过滤器:过滤＞5㎛粒子为主的空气过滤器;⑽中效过滤器:对1-5㎛粒子具有中等程度捕集⑾高效过滤器:≥0.3㎛粒

子的捕集效率≥99.97%及气流阻力≤245㎩的空气过滤器药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级洁净度级别尘埃最大允许数（个/m3）微生物最大允许数0．5μm5μm浮游菌（个/m3）沉降菌（个/皿）100级350005110000级350000200010

03100000级35000002000050010300000级1050000060000——15厂房与设施◼第20条青霉素、β-内酰胺类药品的厂房、设备和空气净化系统◼第21条避孕药、激素、抗肿瘤药和放射性药品的厂房、设备和

空气净化系统◼第22条生物制品的厂房、设备和空气净化系统◼第23条中药材生产的厂房和设施厂房与设施◼第24条厂房的防尘和捕尘第25条干燥用空气、压缩空气和惰性气体净化◼第26条仓储区的储存条件和取样室◼第27条称量室和备料室◼第28条质量管理部门◼第29条仪器、仪表室◼第30条实验动物房第4章设备

共7条。对药品生产和检验的设备、仪器、仪表、量器、衡器等都有明确的规定。第31条设备的设计、选型和安装第32条直接接触药品的设备第33条连接设备的管道设备第34条纯化水、注射用水的制备、储存和分配第35条生产和检验的仪器仪表和量具第36条设备的

标志，设备的维修、保养和验证第37条设备管理记录第5章物料共10条强调避免混淆，保证生产中所用物料都要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。◼第38条物料管理制度◼第39条物料的质量标准和检验报告◼第40条中药材◼第41条物料的采购和入库物料◼第42条物料

的存放管理◼第43条有特殊要求物料的存放管理◼第44条特殊药品、菌毒种、危险品的存放管理◼第45条物了的储存期限◼第46条标签、使用说明书的印刷◼第47条标签、使用说明书的保管和领用第6章卫生本章共9条涉及环境卫生、工艺卫生、个人

卫生。强化卫生管理。◼第48条卫生管理制度◼第49条清洁规程◼第50条生产区的非生产物品和废弃物◼第51条更衣室、浴室和厕所卫生◼第52条工作服及其洗涤◼第53条洁净室（区）的人员控制◼第54条洁净室（区）人员的要求◼第55条洁净室（区）的

消毒◼第56条生产人员的健康档案第7章验证本章共4条对验证的范围、内容，验证的程序及验证文件的管理做了明确的规定。◼第57条验证的主要步骤◼第58条验证对象和再验证◼第59条验证工作程序◼第60条验证文件验证内容药品生

产过程❖空气净化系统❖工艺用水系统❖生产工艺及其变更❖设备清洗❖主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加✓灭菌设备✓药液滤过及灌封（分装）系统验证用术语➢验证:证明任何程序、生产程序、设备、物料、活动

或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。➢F0值：湿热灭菌过程赋予产品121℃下的等效灭菌时间。➢起泡点实验：测定微孔滤膜孔径的方法之一➢空调净化系统：HAVC➢在线清洗：SIP➢安装确认IQ

；运行确认OQ；性能确认PQ；第8章文件本章共5条作为《规范》中软件建设的重要环节，制订文件管理制度，实施有效管理。◼第61条主要管理制度和记录◼第62条生产管理的主要文件◼第63条质量管理的主要文件◼第64条文件管理制度◼第65条文件编制要求第9章生产管理

本章共8条是规范的重要组成部分，强调了工艺规程、生产记录的严肃性，并对其执行提出了要求。◼第66条更改文件程序生产工艺规程、岗位操作法、SOP◼第67条物料平衡◼第68条批生产记录◼第69条生产批号生产管理中的术语⑴物料：原料、辅料、包装材料等。⑵物料平衡：产品或物料的理论产量

或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。⑶批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）⑷批号：由于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。生产

管理中的术语⑸批档案：一个批次的待包装品或成品的所有记录。批档案能提供该批产品的生产历史以及与质量相关的所有情况。⑹文件：一切涉及药品生产、管理的书面标准或实施结果的正式记录。⑺工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺

、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。生产管理第70条防止生产中药品污染和混淆的措施第71条工艺用水第72条批包装记录内容第73条清场工作生产过程技术管理的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格

品管理、物料平衡检查和清场管理。生产管理中的术语⑻工艺用水：药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。⑼纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。⑽状态标志：指明原辅材料、产品、容器或设备

之状态的标志。⑾理论产量：在生产加工或包装药品的任一阶段中，根据所用原材料的量不考虑任何损失或误差情况下应能获得的产量。第10章质量管理本章共3条重点对质量管理部门的主要任务和权限作了规定。◼第74条质量管理部

门的设置（人员、场所、仪器、设备）◼第75条质量管理部门的主要职责◼第76条物料供应商的评估质量管理中的术语⑴待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。⑵交叉污染：原料或产品被另外的原料或产品污染。⑶控制点：为保证工序处于受控状态，在一定的时间和条件下，在产品制造过程

中需重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节。⑷放行：原料或产品被允许用于加工、包装或销售。⑸质量管理：对确定或达到质量要求所必需的职能和活动的管理。第11章产品销售与收回本章共3条强调批销售记录，也对退货记录作了规定。

◼第77条销售记录◼第78条销售记录的保存期限◼第79条药品的退货和收回第12章投诉与不良反应报告共3条对指定专门机构或人员，建立相关制度，负责管理用户对药品质量投诉和药品不良反应监察作了要求。◼第80条药品不良反应监察报告制度◼第81条药品不良反应的处理◼第82条药品重大质量问题

的处理第13章自检共2条对自检的内容、过程和结果提出了要求。自检工作必须有组织、有计划、有标准，按规定要求进行。◼第83条自检的组织◼第84条自检记录第14章附则共4条对《规范》用语的含义作了法定的解释。对附录进行了说明。◼第85条《规范》名词解释◼第86条《规范》的附录◼第87条《规

范》的解释权◼第88条《规范》的施行日期（1999年8月1日）其它✧无菌药品✧非无菌药品✧原料药✧生物制品✧放射性药品✧中药制剂