【文档说明】GMP附录1无菌药品课件.ppt，共(89)页，4.585 MB，由小橙橙上传

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附录1无菌药品(一)2011年6月上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部修订的背景❖与注射剂有关的药害事件频发▪2006年齐二药事件▪2006年欣弗事件▪2007年华联事件▪2008年完达山刺五加注射液❖98版GMP中无菌药品的相关要求偏低❖注射剂

产品存在的灭菌、过滤等方面的问题日益为大家所认识❖注射剂处方工艺核查业已在全国开展主要修订内容❖洁净度级别❖生产环境动态监测❖消毒❖生产管理❖质量控制新增内容❖隔离操作技术❖吹灌封技术❖培养基模拟灌装❖洁净工作服式样❖洁净区内人员操作❖灭菌工艺

及灭菌方法❖无菌药品的最终处理修改内容与98版GMP的对比❖98版GMP无菌药品附录▪12条、764个字❖2010版GMP无菌药品附录▪15章、81条、10471个字本附录包含的各章节第一章范围第二章原则第三章洁净度级别及监测第四章隔离操作技术第五章吹灌封技术第六章人员第七章厂房第八章设备第九章消

毒第十章生产管理第十一章灭菌工艺第十二章灭菌方法第十三章无菌药品的最终处理第十四章质量控制第十五章术语为何要写专门的附录？风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险风险及可检测性的相关性•无菌药品一旦被微生物污

染，其后果可致命•微生物无处不在，发生污染的可能性高•微生物人眼看不见，无菌检查有局限性无菌药品具有高风险的理由第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原

料药的灭菌和无菌生产过程。第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无

菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。❖明确了无菌药品的主要污染形式❖强调了人员对保证产品无菌的重要性❖强调了生产必须精心设计、严格按规定操作，效果应经过验证第二章原则第四条无菌药品按生产

工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

❖气锁间设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。第二章原则第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第七

条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。❖确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评估结果，不

应机械、教条地执行规定❖强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。❖这里强调的是洁净区的设计要求第三章洁净度级别及监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下

4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操

作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。❖关键操作区的要求最高，要求单向流第三章洁净度级别及监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、

放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低

的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。❖关键操作区的要求最高，要求单向流❖单向流：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。洁净度级别的标准WHO

（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国2010版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2011-0415各级别空气悬浮粒子的标准洁净

度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级35200

0029000不作规定不作规定第三章洁净度级别及监测第九条注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同

时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。❖规定了A级区测试的最小采样量❖规定了测试

方法ISO14644-1▪国标GB/T16292-2010中的测试方法同ISO14644-1第三章洁净度级别及监测第九条注：（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头（

3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。❖提示远程采样系统对测试结果有影响第三章洁净度级别及监测第十条应当按以下要求对洁净区的

悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。❖明确的确定取样点位置的要求▪要对关键点进行监测▪关键点的确定要有依据•确认的数据•风险评估第三章洁净度级别及监测（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进

行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，

由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。❖未要求连续监测，实际是频繁监测❖具体解释了频繁监测的要求第三章洁净度级别及监测第九条注：（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统

的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。❖提示远程采样系统对测试结果有影响第三章洁净

度级别及监测（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级

别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应当进行调查。❖规定了动态监测的注意事项❖规定了出现异常情况时的处理第三章洁净度级别及监测（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净

后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根

据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。❖规定了自净时间测试的要求❖C级和D级区的动态监测基于风险第三章洁净度级别及监测第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微

生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。❖微生物只需监测动态，静态不需要监测洁净区微

生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级200

10050－第三章洁净度级别及监测第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。❖悬浮粒子和微生物监测要设定警戒限度和纠偏限度，以及纠偏措施最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产

品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材

料和器具的最终清洗。非最终灭菌产品无菌生产示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及

处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配

制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。2011-0428关键操作区气流方向示例MMSCIP灭菌接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”2011-0429关键操作区气流方向

示例MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进入Grade”A”区域。使之不受操作者的呼吸影响。2011-0430环境监测❖考虑以下方面▪洁净度级别▪空调净化系统验证中获得

的结果▪风险评估❖合理确定取样点的位置▪污染风险分析▪每个位置与工艺的关系▪对人流和物流有良好理解▪强调产品存在风险的区域第四章隔离操作技术第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。……隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操

作器所处的环境至少应为D级洁净区。❖隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的方法❖因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔离，其背景级别可降低第四章隔离操作技术第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质

量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。❖明确了隔离操作器的关键因素第五章吹灌封技术第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B

级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。❖吹灌封技术是另一种先进的密闭生产

技术，是鼓励采用的生产方法吹灌封一体机第六章人员第十九条洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。❖企业应在厂房设计时考虑如何在无菌生产的洁净区外进行检查和监督▪大玻璃窗▪监控录像探头第六章人员第二十一条从事动物组织加工处理的人员

或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。❖为了避免病原体和微生物污染无菌产品第六章人员第二十一条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区

，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。❖为了避免病原体和微生物污染无菌产品第六章人员第二十四条工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进

衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。❖

无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露表面，并用无菌技术穿着第六章人员第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常

消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。❖无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露的表面，并用无菌技术穿着第七章厂房第二十九条无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁

且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。❖应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式第七章厂房第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当

有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。❖更衣室的设置应简化，但控制要求

更高第七章厂房第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。❖关键区域的气流方向是重点第七章厂房第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适

当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。❖关键

区域的气流方向是重点❖烟雾试验要考虑模拟动态操作的状况❖烟雾试验最好采用录像，仅有照片是不够的第七章厂房第三十五条轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没

有不利影响。❖轧盖操作区如何设置应综合考虑设备、产品密封性等因素问题举例❖轧盖应该设置在B级区还是C级区？▪加塞后产品的密封性怎样？▪轧盖设备是怎样的？•有无防止铝屑散发的装置▪轧盖设在B级区有何风险？•轧盖产生的铝屑对尚未密封产品的影响▪轧盖设在C级区有

何风险？•环境中空气对未轧盖产品可能的影响第八章设备第三十七条生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。❖尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作第八章设备第三十八条无菌药品生产的洁净区空气

净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。第三十九条在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区

域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。❖尽可能采用保持空气净化系统的连续运行第八章设备第四十一条过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。❖应有相

关研究数据作支持第九章消毒第四十三条应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。❖强调了应采用多种消毒剂进行消毒。❖

明确了环境监测的目的。第九章消毒第四十四条应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。❖消毒剂和清洁剂

也可能有微生物污染。❖进入A/B级洁净区使用的消毒剂和清洁剂应无菌或经无菌处理▪某些消毒剂不必经无菌处理，如过氧乙酸第九章消毒第四十五条必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。❖常

见的熏蒸方法有甲醛熏蒸。❖熏蒸不是必须采用的方法，国外的无菌药品生产厂房很少进行甲醛熏蒸。第十章生产管理第四十六条生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。❖这是无菌药品生产管理的基本要求，是第三条原则的具体体现。第十章生产管理第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试

验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。❖明确规定企业应进行培养基模拟灌装试验❖明确了进行培养基模拟灌装试验

应考虑的因素，目的是能真实评估无菌灌装操作的微生物污染水平第十章生产管理第四十七条培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进

行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。❖明确规定了进行培养基模拟灌装试验的频次❖明确规定了何时应进行培养基模拟灌装试验第十章生产管理第四十七条培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量

。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，

需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。第十章生产管理❖明确规定了培养基模拟灌装试验的数量及

其结果判定•这是全球统一的标准，欧盟与美国的完全一致•该标准来自美国FDA的《无菌药品生产指南》•灌装数量太少不足以评价无菌保证水平•发生微生物污染时，调查应包括菌种鉴别第十章生产管理第四十八条应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。❖有些验证需进行微生物挑战性试验▪过滤器❖这些验证如

在生产线上进行，会带来重大微生物污染风险第十章生产管理第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细

菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。❖明确了注射用水的用途❖对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水第十章生产管理第五十一条当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动

散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。❖洁净区内的各种活动会干扰无菌生产人是最大的污染源坐着不动能产生100,000个颗粒.人是最大的污染源走能产生5,000,000个颗粒人是最大的污染源跑能产生15

,000,000个颗粒人是最大的污染源难以觉察的口腔微滴第十章生产管理第五十二条应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。❖从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒素或热原污染第十章生产管理第五十三条洁净区内应当避

免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。第五十四条应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。❖强调了生产过程中应控制微粒污染第十章生产管理第五十五条最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。第五十六条应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的

清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。❖明确了对包装材料、容器和设备清洗、干燥、灭菌、贮存的要求，核心是防止污染。第十章生产管理第五十八条应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监

控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。❖尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生物污染水平。❖不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平的监控标准不同。❖微生物污染水平▪数量▪种类，如是否耐热第十章生产管理第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器

、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。❖强调进入无菌生产区的物品都应无菌，灭菌处理是更好的方式❖采用双扉灭菌柜是物品进入无菌生产区较好的方式第十章生产管理第六十条除另有规定外，无菌药品批次划分的原则

：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的

均质产品为一批；（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。❖明确了各类无菌产品划分产品批次的规则第十一章灭菌工艺第六十一条无菌

药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属

于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。❖明确了灭菌首选的方法❖采用流通蒸汽处理的、F0值小于8分钟的工艺不能视为最终灭菌，此类产品应采用无菌工艺生产第十一章灭菌工艺第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其

特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。❖说明了灭菌可采用的方法❖由于灭菌工艺对保证产品无菌的重要性，强调必须与注册批准的要求一致，灭菌效果应经过验证第十一章灭菌工艺第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测

手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。❖明确了灭菌工艺验证的要求❖灭菌工艺即使没有变更，也应进行再

验证，不能用回顾分析或回顾性验证来代替第十一章灭菌工艺第六十五条所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。第六十六条应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。❖待灭菌物品的处理包括清洁、包装、过滤等❖灭菌装载方式

应有书面规定，并纳入操作规程▪示意图▪照片第十一章灭菌工艺第六十七条应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。❖明确了生物指示剂的

管理要求▪质量确认▪贮存管理第十一章灭菌工艺第六十八条应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。

❖明确了防止混淆的标识要求第十一章灭菌工艺第六十九条每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。❖灭菌记录应包括灭菌温度曲线图或其他打印的记录❖灭菌记录是产品放行审核的重要内容之一第十二章灭菌方法第七十条热力

灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应

当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。❖强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温度是热力学灭菌的关键工艺参数第十二章灭

菌方法（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可

剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。❖物理测试主要指温度监测❖控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有被灭菌产品或物品都能灭菌完全❖采用无菌

冷却介质是为了防止已灭菌产品或物品再被污染第十二章灭菌方法第七十一条湿热灭菌应当符合以下要求：（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对

腔室作检漏测试。（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。❖不同的湿热灭菌工艺有不同的灭菌参

数❖采用呼吸袋包扎是较好的方式第十二章灭菌方法第七十二条干热灭菌符合以下要求：（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。（二）干热灭菌用于去除热原时，验证应当

包括细菌内毒素挑战试验。（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。❖明确了干热灭菌的关键控制点以及验证、记录要求❖适用于隧道烘箱、干热烘箱第十二章灭菌方法辐射灭菌和环氧乙烷灭菌（略）❖只有注册批准的生产工艺中有辐射灭菌和环氧乙烷灭

菌的，才能有相应操作❖中药制剂、中药材、化学药品的辐照和环氧乙烷灭菌应参照管理❖辐射灭菌和环氧乙烷灭菌工艺也应与注册批准的工艺一致第十二章灭菌方法第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（一）可最终灭菌的产品不得以

过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌

的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。❖除菌过滤是有风险的操作，如采用流通蒸汽处理且F0小于8分钟的，一旦改用无菌工艺生产，建议仍然保留流通蒸汽处理，以确保产品的安全性第十二章灭菌方法（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完

整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，

一般不得超过一个工作日。❖过滤器完整性检查至关重要，至少在使用后应进行检查第十三章无菌药品的最终处理第七十六条小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。❖因未轧盖产品的

密封性不能得到可靠保证，仍属需要严格保护的产品第十三章无菌药品的最终处理第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查

。第七十八条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。❖产品密封性验证中应包括微生物挑战试验，并涵盖产品有效期第十三章无菌药品的最终处理第七十九条应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要

求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。❖应有标准的缺陷产品供灯检人员培训或设备检查用第十四章质量控制第八十条无菌检查的取样

计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一

灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。❖强调无菌检查样品应从有最大微生物污染风险的地方或时间段抽取，以提高检出率89