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FDA对药物杂质的控制要求医学知识FDA对药物杂质的控制要求：Contents目录•原料药与成品药中的有机杂质•有机杂质来源和控制•有机杂质控制限度的论证•案例分析：杂质控制限度的设置和论证•练习-杂质控制限度的设置和论证•原料药与成品药中的残留溶剂•残留溶剂的指导原则和控制限额的建立•案例分

析：如何建立残留溶剂控制限额•具有基因毒性杂质的控制•练习-残留溶剂控制限额的建立和论证FDA对药物杂质的控制要求医学知识2DrugProductionandQualityControlSynthesisofAPIFDA对药物杂质的控

制要求医学知识3FDA对药物杂质的控制要求原料药与成品药中的有机杂质1999年11月，FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”，“仿制药申请的制剂杂质研究指导原则”。2003年，ICH修订的Q3A(R)“新原料药杂质研究指导原则”，“新制剂的杂质研究指导原则”（简称Q3B(R))。杂质

分类–有机杂质合成杂质(SyntheticImpurity)或工艺杂质(ProcessImpurity)：一般来自生产过程中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能

增长。通过对合成路线的分析可以确定某一杂质是否为合成杂质。降解产物(DegradationProduct):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降解，一般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降解产物。有的有机杂质既是合成杂质，又

是降解产物。–无机杂质：来自生产过程所用的试剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯，铂等），包括重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭等）。它们通常是已知和确定的。–残留溶剂：生产过程中使用后

未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃等），残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。FDA对药物杂质的控制要求医学知识4有机杂质来源FDA对药物杂质的控制要求医学知识5常见的降解反应FDA对药物杂质的控制要求医学知识6常见的降解反应FDA对药物杂质的控制要求

医学知识7确定降解产物-强制降解研究（ForcedDegradationStudy)StressType强制降解类型CommonStress常用强制降解CommonForcedDegradationConditions常

见强制降解条件SolutionStress溶液降解Acid酸0.1NHCl,室温-100℃，4小时Base碱0.1NNaOH，室温-100℃，4小时H2O2双氧水1-3%H2O2，室温，4小时Heat加热H2O，100℃，4小时UV&Visuab

leLight紫外光和可见光（300-800nm）15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时Stress固态降解Thermal加热60℃，14天Heat/humidity加热/湿度40℃/75%RH，14天UV&VisuableLight紫外光和可见光

（300-800nm）15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。目的：➢了解该药品的稳定

性及其降解途径与降解产物。➢在一定程度上对有关物质分析方法的专属性进行验证。实际操作：试剂的浓度、反应的温度和时间等都应根据具体情况作调整。强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的强制降解条件，从而达到大约10%的原料药

降解是比较合适的。常见的强制降解具体试验项目与试验条件FDA对药物杂质的控制要求医学知识8确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验•长期（25℃±2℃、相对湿度60%±5%、至少12个月）稳定性试验•加速（40℃±

2℃、相对湿度75%±5%、至少6个月）稳定性试验•分析研究收集到的稳定性测试数据（StabilityData）也是确定降解产物的重要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期保留制剂样品的测定结果进行比较。•在强制降解试验

研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并与杂质检查结果相互印证。•原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。•待方法建立成熟后，根据中

间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程度，决定是否定为已知杂质。•如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法，或采用杂质相对保留时间加上自身对照的方法，对该杂质进行定量分析。•如果得不到该杂质样品作为标样，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列

检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品种各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。FDA对药物杂质的控制要求医学知识9原料药与成品药

中的有机杂质药品中有机杂质的分类–有机杂质特定杂质（SpecifiedImpurities)：特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。特定杂质包括化学结构已知的杂质（SpecifiedIdentifiedImpuri

ty)和化学结构未知（SpecifiedUnidentifiedImpurity）的杂质。美国药典通常采用代号来指认特定杂质，如相关化合物A（RelatedCompoundA）等。非特定杂质（UnspecifiedImpurit

ies）：在标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。其结构未知，在药品中出现的种类与几率并不固定。一般采用合适的定性分析指标加以指认，如相对保留时间为3.5的杂质。–有机杂质检测确定原料药和制剂中潜在的合成杂质和降解产物，需要应用专业

的有机化学知识对有关合成化学反应和条件、原料药化学结构、理化性质、稳定性等进行全面的科学分析和论证，并且比较实验室对样品的常规分析和强制降解（ForcedDegradationStudy），以及稳定性研究的结果。FDA对药物杂质的控制要求医学知识10Im

purities:Origination&IdentificationClassificationofimpurities•SyntheticImpurities(Residualsubstancesinthesy

nthesis)StartingmaterialBy-productsIntermediatesDegradationduringsynthesisReagents,ligandsandcatalysts•DegradationProducts–Hydrolysis–Oxidation

–Esterification–Eliminationofwater,HCl,etc.–Dehydrogenation•ResidualSolvents/OVI’sSolvents/reagentsusedinthereactions,purificationprocessorformeddu

ringreactionMeOH,EtOH,IPA,THF,Dichloromethane,Acetone,Triethylamine,etc.ImpurityResources-API&DrugProductManufacturingProcessesFDA对药物杂质的控制要求医学知识11I

mpurities:Origination&IdentificationListsofImpuritiesinICHOrganicimpurities•Eachidentifiedspecifiedi

mpurity•Eachunidentifiedspecifiedimpurity•Anyunspecifiedimpuritywithanacceptancecriterionofnotmorethan(≤)thefigureintheident

ificationthresholdinAttachment1,ICHQ3A(R)•TotalimpuritiesResidualsolventsInorganicimpuritiesFDA对药物杂质的控制要求医学知识12有机杂质控制限度设置•美国药典杂质：在美国药典正文（mon

ograph）中列为特定杂质（SpecifiedImpurities）的杂质，其控制限度应设置不高于美国药典的限度。•非美国药典杂质：如果美国药典正文没有对该杂质设置控制限度，或者美国药典没有改药物的正文，则根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，同时也参

考其它药典，如欧洲药典（EP）和英国药典（BP）来设置该杂质的控制限度。就ICH的杂质指导原则来说，如果该杂质在实验测试中的实际观测水平高于ICH的鉴定限，则必须确定为特定杂质，其控制限度必须设置为不高于ICH的论证限（QualificationThreshold）。•非特定杂质：➢在药品中

出现的种类与几率并不固定。因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评估。➢为将这些杂质可能带来的安全性隐患降至最小，ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)对其限度用鉴定限（Identification

Threshold）做了明确的规定，要求在原料药标准中任何单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限。➢在仿制药或改剂型药品以及药品上市后变更原料药生产商等研究中，即使出现了新的杂质，只要新杂质的含量低于表中的鉴定限，就可以认定这些新杂质的安全性。FDA对药

物杂质的控制要求医学知识13有机杂质控制限度设置•FindouttheMaximumDailyDose(MMD,每日最大剂量)fromPDR,CPS,etc.•UseMDDtocalculatetheICHThresholds•ReportingThreshold(RT)•Identif

icationThreshold(IT)•QualificationThreshold(QT)每日最大剂量1报告限(ReportingThreshold)2,3鉴定限（IdentificationThreshold)3论证限(QualificationThreshold)3

≤2g/day0.05%每日摄入量0.10%或1.0毫克（取低值）每日摄入量0.15%或1.0毫克（取低值）≥2g/day0.03%0.05%0.05%1每日原料药的服用量。2更高的报告限必须提供充足的理由。3如果杂质的毒性特别高则适合于更低的报告限。FDA对药物杂质的控制要求医学

知识14ControlofImpurities:Compendia&ICHEstablishingAcceptanceCriteriaforImpurities•Acceptancecriteria(limits)forimpuritiesshouldbe

setnohigherthanthelevelthathasbeenqualified.•Inestablishingimpuritylimits,thefirstcriticalconsiderationiswhetheranimpurityisspecifiedi

ntheUSP.•IfthereisamonographintheUSPthatincludesalimitforanidentifiedspecifiedimpurity,thelimitsshouldbesetnohigherthanthe

officialcompendiallimit.•IfqualifiedbyanFDA-approvedhumandrugproduct,thelimitsmustbeconsistentwiththelevelobservedintheapprovedhumandrug

product.•Inothercircumstances(e.g.metabolites),thelimitsmayneedtobesettighterthanthequalifiedleveltoassuredrugsubstancequality.Ifthele

veloftheimpurityisabovethelevelspecifiedintheUSP,qualificationisnecessary.Then,ifappropriatequalificationhasbeenachieved,anapplican

tmaywishtopetitiontheUSPforrevisionoftheimpurity’slimits.FDA对药物杂质的控制要求医学知识15ControlofImpurities:Compe

ndia&ICHICHQ3A(R)andQ3B(R).Scope•Doesnotapplytonewdrugsubstances(Q3A(R))orproducts(Q3B(R))usedduringtheclinicalresearchstageso

fdevelopment.•Bothdonotcover:Biological/biotechniologicalproductsFermentationproductsPeptidesSemi-syntheticproductsOligonucleotidesHer

balproductsRadiopharmaceuticalsCrudeproductsofanimalPlantorigin•Q3B(R)doesnotcover:⚫Extraneouscontaminantsthatshou

ldnotoccurinnewdrugproductsandareaddressedasGMPissues.⚫Polymorphicforms⚫EnantiomericimpuritiesFDA对药物

杂质的控制要求医学知识16制剂的杂质限度Q3B(R2).ICHThresholdforDegradationProductsinNewDrugProducts每日原料药最大剂量*报告限（ReportingThreshold)鉴定限（Identifica

tionThreshold)论证限(QualificationThreshold)≤1g0.1%N/AN/A>1g0.05%N/AN/A<1mgN/A1.0%or5ugTDIN/A1mg~10mgN/A0.5%or

20ugTDIN/A>10mg~2gN/A0.2%or2mgTDIN/A<10mgN/AN/A1.0%or50ugTDI10mg~100mgN/AN/A0.5%or200ugTDI>100mg~2gN/AN

/A0.2%or3mgTDI>2gN/A0.10%0.15%*取低值，按百分含量或每日总摄入量（TDI）计。FDA对药物杂质的控制要求医学知识17有机杂质控制限度论证•杂质控制限度论证：对一定限度的杂质的生物

安全性进行研究和评估，建立杂质的可接受限度并提供包括安全性考虑在内的依据。如果杂质在样品测试中的实际观察值较高，而需要设置一个高于美国药典或ICH论证限（QualificationThreshold）的控制限度时，则必须提供一个充分合理的论证来说明所设的控制限度是合理的。

•有时将杂质水平降低至美国药典或ICH论证限以下是最为简单的杂质控制方法。•对杂质控制限度的论证如果被FDA接受，申请人还可以向美国药典提出修改该杂质限度的申请（Petition）。FDA对药物杂质的控制要求医学知识18制订和论证杂质合理限度的决策树FDA对药物

杂质的控制要求医学知识19有机杂质控制限度的论证方法•对比分析法：仿制药申请中原料药的杂质可以采用相同的已验证的分析方法（如HPLC法），与FDA已批准的同品种人用制剂（ReferenceListedDrug,简称RLD，参照药品）进行对比研究。如果无法获

得参照药品，也可对含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）的杂质含量进行研究。如果仿制药申请原料药中已鉴别杂质的水平与相应已获准上市人用药物的杂质水平相当，则可以认为该杂质得到了合理控制。•科学文献和主要代谢物法：如果科学文献已经证明某一水平的杂质在安全

性方面没有问题，那么根据这一水平建立的该杂质的限度就无需进一步论证。此外，如果科学文献证明某杂质本身也是原料药在体内代谢的主要代谢物，其安全性是显而易见的，因而即使对该杂质设置高于ICH论证限的控制限度，通常可以也认为该杂质已得到合理控制。

•遗传毒性研究法：由于遗传毒性试验费时间且成本高昂，此法一般是在前两种都无法对杂质合理研究论证的情况下才采取的方法。这项研究可以采用含该杂质的制剂或原料药直接进行研究，但实际上采用已分离的杂质进行研究可能更为恰当。FDA对药物杂质的控制要求医学知识20有

机杂质控制限度的论证方法•杂质的合理控制应基于多种因素，包括患者人群、日剂量、给药途径以及给药周期。杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)。当满足下

述一个或多个条件时，可以认为该杂质的控制限度是合理的：当杂质实际观察水平以及控制限度未超出FDA已经批准的人用制剂杂质实际观察水平；当杂质本身是原料药在动物和/或人体内重要的代谢产物时；当杂质实际观察水平以及控制限度有充分合理的科学文献支持时；当杂质实际观察水平以及控制限度未超过通过体外

遗传毒性比较研究得出的正确评估限度时。FDA对药物杂质的控制要求医学知识21有机杂质控制限度的论证方法当杂质本身是原料药在动物和/或人体内重要的代谢产物时•如果有可靠文献报道该杂质系人体代谢产物，其限度的确定并不需要从安全性

方面进行论证。•限度设定时主要考虑批分析数据、稳定性研究数据。•具体限度的确定因药物而异，但应能保证批间药品质量的一致性，且得到批分析数据、稳定性数据的支持。Example:•SimvastatinEPImpA,DegradationProduct

:Proposedtoincreasethelimitfrom0.5%to1.0%.•Rationale:TheFDAguidelineforANDAs:Significantmetabolitesdonotneedfurtherqualification.Th

emetabolicprofilesofSimvastatininhumananddogplasmashowedthatSimvastatinEPImpAisoneofthemajormetabolites.FDA对药物杂质的控

制要求医学知识22ImpurityLimitEstablishment:ExamplesSimvastatinTabletsUSP.LimitsforSVRCAandSVRCB•Simvastatin(Zocor):Alipid-loweringdrugapprovedbyFDAinDec.

1991.Itreducescholesterolbyinhibitinganenzymeintheliver(HMG-CoAreductase)requiredfortheproductionofcholesterol.OtherstatinsincludeLovastatin(Mevacor

),atorvastatin(Lipitor),fluvastatin(Lescol),androsuvastatin(Crestor).•SVRCAandSVRCBwerecontrolledatNMT0.5%and0.1%,respectivelybefore.However,th

eresultsformthelongtermstabilitytestexceededthelimits.•SVRCB,DegradationProduct:Proposedtoincreasethelimitfrom0.1%to0.2%.•Rationale:➢TheICHguidel

ineQ3B(R):QTfordegradationproductscanbe0.5%or200mgTDI,whicheverislower,forthedrugwithMDDof10-100mg.➢MD

DforSimvastatinis80mg.QTcanbe0.25%.FDA对药物杂质的控制要求医学知识23ImpurityLimitEstablishment:ExamplesBupropionERTablets:JustificationforIncreas

ingLimits•ThelimitforRCm-chlorobenzoicacidinBupropionHydrochlorideERTabletsisproposedtoincreasefrom0.3%to0.5%.•Rationale:➢Bupropi

onisextensivelymetabolizedinhumans,ratsanddogs.Metabolismstudiesinhumanindicatedthatbupropionwasmetabolizedtom

-chlorohippuricacid,erythro-aminoalcohol(EB),threo-aminoalcohol(TB),hydroxymetabolite(HB)(references1-3).➢Itwasobviousthatm

-chlorohippuricacid,whichisexcretedasthemajorurinarymetabolite,wasresultedfromoxidationofthebupropionsidechaint

ogivem-chlorobenzoicacidfollowedbyconjugationwithglycine.OtheraminoalcoholmetabolitessuchasEB,TBandHBareformedfromhydroxylationnof

thetert-butylgroupofbupropionand/orreductionoftheintactparentaminoketone.Thismetabolismpathwayhasbeenconfirmedbythefactthatthemetabolismin

ratsanddogsgavepredominantlym-chlorohippuricacidandm-chlorobenzoicacidasthemetabolites,whichareformedfromsidechainoxidativecleavage.➢TheFDAguidel

ineforimpuritiesforANDAs(SeeGuidanceforIndustry.ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances)indicatesthattheimpuritiesthataresignificantmetabolites

donotneedfurtherqualification.➢Itisconsideredreasonabletoincreasethetestlimitfrom0.3%to0.5%forBPRC2(m-chlorob

enzoicacid).FDA对药物杂质的控制要求医学知识24ImpurityLimitEstablishment:ExamplesSyntheticImpurities:NoNeedtoMonitor/ReportinDPSpecifications•Re

sponseformFDAonthistypeofquestion:Syntheticimpuritiesneednotbereportedormonitoredforreleaseand/orstabilitytestingofthedrugpro

duct.Thus,nodrugproductlimitsfordrugsubstanceprocessimpuritiesneedbeincludedinthedrugtestingprotocol.•Ratio

nale:➢Syntheticimpuritiesaregeneratedduringthemanufacturingprocessofthedrugsubstance.➢Theyarecontrolledinthedrugsubstancespecification.➢Theyarenotexp

ectedtoincreaseduringtheproductionandstorageofthedrugproduct.FDA对药物杂质的控制要求医学知识25ImpurityLimitEstablis

hment:ExamplesSemi-SyntheticorSyntheticChemical?•“WhyistheFDAaskingustoqualifyanimpurityobservedinthissemi-syntheticdrug

substance?Aren’tsemi-syntheticsexcludedfromtherecommendations?”•Rationale:Itdependsonhowfarthedrugsubstanceisfromthena

turallyderivedsourcematerial.Ingeneral,drugsubstancesseparatedfromthesourcematerialbyoneortwochemicalmanipulationsarestillexcludedfromt

herecommendations.However,theAgencybelievesthatthosedrugsubstancesseparatedfromthesourcematerialbyseveralsyntheticst

epsresultinginmultipleisolatedandpurifiedintermediatesresembletraditionalchemicalsmorethantheyresembleclassicalsemi-syntheticmoieties.Hen

ce,thenewrecommendationswouldapplytosuchdrugsubstances.FDA对药物杂质的控制要求医学知识26ImpurityLimitEstablishment:ExamplesClyndamycin.Semi-syn

theticorSyntheticChemical?FDA对药物杂质的控制要求医学知识27案例分析：有机杂质控制限度设置和论证卡托普利（Captopril)原料药的合成路线FDA对药物杂质的控制要求医学知识28卡托普利（Captopril）有机杂质控制限度的设置FDA对药物杂质的控制要求医学

知识29卡托普利（Captopril）有机杂质控制限度的设置⚫美国药典和欧洲药典都发表了有关卡托普利原料药的正文。根据美国药典正文，Captoprildisulphide杂质控制限度不超过1.0%，而其它单一杂质不超过0.2%，总杂质不超过0.

5%。欧洲药典正文把杂质A,B,C,D,E和F作为特定杂质控制在不超过0.15%（其中例外的是杂质A控制在≤1.0%，杂质F控制在≤0.2%），非特定杂质控制在不超过0.10%，总杂质不超过1.2%。⚫如果原料药生命符合

美国或欧洲药典标准，通常必须符合该药典正文的每一项要求。然而，对于与合成路线毫无关系的药典杂质，在实验测试结果显示“NoneDetected未检出”的基础上，可以从合成路线和化学反应机理的角度进行论证，提供足够理由说明在原料药标准中可以不设限度进行常规控制。⚫下面以声明符合美国药典标

准的卡托普利为例来说明如何提供适当的理由对所指定的标准进行论证。从化学反应机理的角度考虑，杂质B和D产生于含溴的原料，与康乐化学公司的合成路线无关。标准规格中勿需设定限度来控制杂质B和D。⚫卡托普利的最高剂量为450毫克/日。根据ICH指

导文件Q3A(R)，原料药的报告限（ReportingThreshold)为0.05%，鉴定限（IdentificationThreshold）为0.10%，论证限(QualificationThreshold)为

0.15%。⚫原料药中的控制限度设置如下：已知杂质C和E中单一已知杂质不超过0.1%，杂质A不超过0.5%，杂质F不超过0.2%，单一未知杂质不超过0.10%，总杂质不超过0.5%。此杂质控制限度符合或紧于美国药典要求，也与ICH和原料药厂家的要求一致。FDA对药物杂质的控制要求医学知识30练习

-杂质控制限度的设置和论证•MichelleisworkinginagenericpharmaceuticalcompanytodevelopadrugproductcalledOMEforulcerdisease.SheadoptstheEuropeanPharmacopoe

iaHPLCmethodtoanalyzethedrugsubstanceandobservedknownEPimpuritiesA(0.25),B(0.46%)andC(0.20%),andanunknownimpurity1(0.18%).Themax

imumdailydoseforOMEis120mg.ItisreportedthatimpurityBisadegradationproductandmetabolite,impuritiesAisalsoadegradationproduct,whileimpurityCisas

yntheticimpurity.Table1.ICHThresholdsforImpuritiesinNewDrugSubstancesMaximumDailyDose-1ReportingThres

hold2,3IdentificationThreshold3QualificationThreshold3≤2g/day0.05%0.10%or1.0mgperdayintake(whicheverislower)0.15%or1.0mgperdayintake(whic

heverislower)＞2g/day0.03%0.05%0.05%1Theamountofdrugsubstanceadministeredperday.2Higherreportingthresholdsshouldbesignificantlyjust

ified.3Lowerthresholdscanbeappropriateiftheimpurityisunusuallytoxic.FDA对药物杂质的控制要求医学知识31练习-杂质控制限度的设置和论证ActiveingredientmaximumdailydoseReportingThre

sholdsIdentificationThreshold*QualificationThreshold*≤1g0.1%N/AN/A>1g0.05%N/AN/A<1mgN/A1.0%or5µgTDIN/A1mg~10mgN/A0.5%or20µgTDIN/A>10

mg~2gN/A0.2%or2mgTDIN/A<10mgN/AN/A1.0%or50µgTDI10mg~100mgN/AN/A0.5%or200µgTDI>100mg~2gN/AN/A0.2%or3mgTDI>2gN/A0.10%0.15%

Table2.ICHThresholdsforDegradationProductsinNewDrugProducts*Takethelowerfigure,%ortotaldailyintake(TDI)FDA对药物杂质

的控制要求医学知识32练习-杂质控制限度的设置和论证⚫UsetheaboveTables1and2asreferencesandotherknowledgeyoulearnedfromthiscoursetoes

tablishappropriatecontrollinglimitsandfillintoTable3forImpuritiesA,BandCforbothdrugsubstanceanddrugproductifnec

essary.⚫ItisnotrequiredtoestablishalimittocontrolimpurityCfordrugproduct.However,theHPLCmethodfordegradationproductsshouldbecapableo

fdetectingandseparatingimpurityCfromotherimpurities.Why?⚫Whycanalimitforadegradationproductbeconsideredqualifiede

venitexceedstheICHlimit?ReportingThreshold(%)ImpurityA(%)ImpurityB(%)ImpurityC(%)UnknownImpurity1(%)ICHlimitsforDrugsubstanceRecommendedLimitsforD

rugSubstanceICHlimitsforDrugProductRecommendedLimitsforDrugProductFDA对药物杂质的控制要求医学知识33FDA对药物杂质的控制要求原料药与成品药中的残留溶剂•1

997年，ICH制订了“Q3C杂质：残留溶剂的指导原则”。•美国药典（USP）2008年修正了第<467>节，重新命名为残留溶剂（Residualsolvents）。•ICH将药品生产及纯化过程中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境

的危害程度分为4类。•第1类溶剂：指已知或极可能对人体致癌和对环境有害的溶剂，在药品制造过程中必须避免使用。其残留量必须严格控制在规定的范围内。•第2类溶剂：指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，可以选择适当的方法并建立一定的限度进行控制。•第3类溶剂：指对

人体低毒的溶剂，可用于生产过程中。其残留溶剂的量如果不高于0.5%则无需论证。•未分类溶剂：指目前没有足够毒性资料的溶剂，如异丙醚（Isopropylether）。由于无响应的“允许日接触量”（PDE）资料，生产厂商在使用时必须提供这些溶剂在制剂中的残留水平，以

及对产品安全影响的论证报告，或者根据FDA在2008年12月出版的控制基因毒性和致癌性以及任何可疑但未知具体毒理的杂质的指导原则（草案），控制这类残留溶剂日接触量不超过1.5微克。FDA对药物杂质的控制要求医学知识34ICHQ3CandUSPGeneralChapter<467>“

…residualsolventsinpharmaceuticalsaredefinedasorganicvolatilechemicalsthatareusedorproducedinthemanufacturingofdrugsubstanceorexcipient,orinthep

reparationofdrugproducts.”[Note:“residualsolvents”referstotheamountnotremovedduringthepurificationoftheproduc

t]FDA对药物杂质的控制要求医学知识35USP:ResidualSolvents•GeneralNoticesStatement:Allarticlesaresubjecttobetestedforresidualsolvents(Delayedimplementation)•Mo

nographChanges➢<467>Residualsolvents:meetstherequirementsaddedinallmonograph(DelayedImplementation)➢RevisedretractedFDA对

药物杂质的控制要求医学知识36ResidualSolvents<467>:MainPoints•Drivingforce:Safetyofthepatient;recommendeduseoflesstoxicsolven

ts•Testingistobeperformedonlyforsolvents“likelytobepresent”UsedorproducedinthefinalmanufacturingstepUsedinprevi

ousstepsandnotremovedbyavalidatedprocedure•ThelimitsforacceptableconcentrationslistedintheChapterarefordrugproducts,notforitscom

ponentsFDA对药物杂质的控制要求医学知识37ResidualSolvents<467>:MainPoints•Theconcentrationinthedrugproductmaybe➢Calculatedfromt

heconcentrationsofcomponents➢Determinedexperimentally;mandatoryif➢Solventsareusedinitsmanufacture➢Cumulativecalculationexce

edslimits•Manufacturesofdrugproductsmayrelyondataprovidedbythesuppliersofcomponents•Providesunambiguousidentificationandqualificationmethod•

IncludesoptionstoallowuseofmaterialsthatexceedthelimitsestablishedFDA对药物杂质的控制要求医学知识38ResidualSolvents<467>:MainPoints

,Continued…•“Theproceduresdescribedinthisgeneralchapteraretobeappliedwhereverpossible.Otherwise,manufactur

esmayselectthemostappropriatevalidatedanalyticalprocedureforaparticularapplication.”(ICHandEPtakesimilarapproach,see<1225>Val

idationofCompendialProcedures•Submissionofalternativemethodsisnotrequired.FDA对药物杂质的控制要求医学知识39Scope•ICH“…The

guidedoesnotapplytoexistingmarketedproducts.”•USP(andEP)“Thisgeneralchapterappliestoexistingdrugsubstances,

excipientsandmedicalproductswhetherornottheyarethesubjectofamonographofthePharmacopeia”.FDA对药物杂质的控制要求医学知识40Risk-basedclassificationofsolvents•Clas

s1-Unacceptabletoxicities;shouldbeavoided,unlesstheirusecanbestronglyjustifiedinarisk-basedassessment.•Class2-Lessseveretoxiciti

es;shouldbelimited.•Class3-Lesstoxic;shouldbeusedwherepractical.[Note:Othersolventsmaybeusedbutonlyafterapprovalfromaregulatoryagency.]FDA对药物杂质的控制要求医

学知识41Supplier•USP<467>LimitsinexcipientsforeachexcipientLimitsarenotspecificationsforeachexcipientSomeexcipien

tsusedasdrugproductsManufacturerofdrugproducthastocalculate,baseduponPDEandlimit.•USPwithdrew<467>requi

rementinexcipientmonographsArequirementislistedinGeneralNotices;noneedforunnecessarytesting.FDA对药物杂质的控制要求医学知识42S

upplier•Generally,Class1Solventssuchasbenzenearenolongerbeingusedinproducingexcipients.•Manyproducedwith

Class2or3.•Eliminatingorloweringsolventlevelsmaychangequalityandperformanceforcertainfunctions.•Takead

vantageofcalculationoption.FDA对药物杂质的控制要求医学知识43Supplier•Manufacturersofpharmaceuticalproductsneedcertaininformationabouttheconten

tsofresidualsolventsindrugsubstancesorexcipientsinordertomeetthecriteriaofthisgeneralchapter.➢OnlyClass3solventsar

elikelytobepresent.Lossondryingislessthan0.5%.➢OnlyClass2solventsX,Y,…arelikelytobepresent.AllarebelowtheOption1li

mit.(HerethesupplierwouldnametheClass2solventsrepresentedbyX,Y,…)➢OnlyClass2solventsX,Y,…andClass3sol

ventsarelikelytobepresent.ResidualClass2solventsarebellowtheOption1limitandresidualClass3solventsarebelow0.

5%.FDA对药物杂质的控制要求医学知识44Supplier•Needinformationexchangebetweenuserandsupplier.➢Howeverthereareconfide

ntialityconcerns.➢Trustneededbetweentwoparties.➢Asupplierauditmaybeneeded,GMPconcernforregulatorydepartmen

tandFDA.➢NotjustrelyonCofA.FDA对药物杂质的控制要求医学知识45EstablishingExposureLimits(Appendix3intheGeneralChapter)•PermittedDailyExposur

e(PDE)derivedfromtheNo-observed-effectlevel(NOEL)inanimalstudies.•ForClass1solvents,exposurelimitsaredeterminedusingalargesafetyfa

ctor(10,000to100,000)•ForClass2solvents,PDEwascalculatedfromNOEL,weightadjustmentsandcorrectionfactors(e.g.extrapolatingbetwee

nspeciesandaccountingforvariabilitybetweenindividuals)FDA对药物杂质的控制要求医学知识46LimitsofResidualSolvents•Class1:concentrationlimits,inppm,areprovidedin

aTable.Theyshouldnotbeexceededunlessotherwisestatedintheindividualmonograph.•Class2:concentrationlimitsaretobecalculate

dfromPDEwiththeformula:concentration(ppm)=1000PDE/dose,wherePDEisinmg/dayanddoseising/dayAtableisprovided,tobeusedwhenthedailydoseis1

0gorless,orwhenthedailydoseisnotknownorfixed.•Class3:PDEis50mg/day(“unlessotherwisestatedintheindividua

lmonograph”),correspondingtoaconcentrationof0.5%fordailydosesof10gorlessFDA对药物杂质的控制要求医学知识47LimitsofResidualSolve

nts:Class1•Class1Residualsolvents(Table1):Shouldnotbeusedinthemanufacturingofdrugsubstances,excipientsordrugproductsbecauseofunacceptabletoxicitiesor

deleteriousenvironmentaleffectsoftheresidualsolvents.•However,ifthereuseisunavoidable,theirlevelsshouldberestrictedasshow

ninTable1.FDA对药物杂质的控制要求医学知识48Table1.Class1ResidualSolventsSolventConcentrationLimit(ppm)ConcernBenzene2CarcinogenCarbontetrachloride4Toxi

candenvironmentalHazard1,2-Dichlorothane5Toxic1,1-Dichlorothane5Toxic1,1,1-Trichlorothane1500Environmenta

lHazardFDA对药物杂质的控制要求医学知识49LimitsofResidualSolvents:Class2•Class2:26solvents•Class2ResidualSolvents:shouldbelimitedindrugsubstance

s,excipientsordrugproductsbecauseoftheirinherenttoxicities.•TheirlevelsshouldberestrictedasshowninTable2.Concentrationlimitsvarybe

tween50(Methylbutylketone)and3880(cyclohexane).•WhenClass2residualsolventsareused(orproduced)inthemanufacturingorpurificationprocess,t

heyshouldbeidentifiedandquantified.FDA对药物杂质的控制要求医学知识50Table2.Class2ResidualSolventsSolventPDE(mg/day)ConcentrationLimit(ppm)Acetonitrile4.1410Chloro

benzene3.6360Chloroform0.660Cyclohexane38.838801,2-Dichloroethane18.718701,2-Dimethylacetamide10.910

90N,N-Dimethylformamide8.88801,4-Dioxane3.83802-Ethoxyethanol1.6160FDA对药物杂质的控制要求医学知识51Table2.Class2ResidualSolventsContinued…SolventPD

E(mg/day)ConcentrationLimit(ppm)Ethyleneglycol6.2620Formamide2.2220Hexane2.9290Methanol30.030002-Methoxyethanol0.550Methylbutylketone0.550Methycycl

ohexane11.81180Methylenechloride6.0600N-methylpyrrolidone5.3530FDA对药物杂质的控制要求医学知识52LimitsofResidualSol

vents:Class3•Class3:28solvents•Lesstoxicandoflowerrisktohumanhealth•Unlessotherwisestatedintheindividualmonograph,PDEisNMT50mg/day

,correspondingtoaconcentrationlimitof5000ppmfordailydosesnotgreaterthan10goftheproduct•Ifthemonographallowsforaconcentrationresultingi

nmorethan50mg/day,Class3solventsmustbeidentifiedandquantified.FDA对药物杂质的控制要求医学知识54Table3.Class3ResidualSolventsAceticAcidEthylacetateMe

thyliobutylketoneAcetoneEthylether2-Methyl-1-propanolAnisoleEthylformatePentane1-ButanolFormicacid1-Pentanol2-ButanolHeptane1-

PropanolButylacetateIsobutylacetate2--Propanoltert-ButylmethyletherIsopropylacetatePropylacetateCmeneMethylacetateDimet

hylsulfoxide3-Methyl-1-butanolEthanolMethylethylketoneFDA对药物杂质的控制要求医学知识55残留溶剂控制限度的建立•FDA要求所有在制造原料、辅料和产品时使用或产生的有机溶剂，其残留量都必须予以检测和控制。•仿制药生产商可

选择直接在产品中检测，若产品制造过程中均未使用有机溶剂，亦可先检测原料、辅料的有机溶剂残留量，检测结果若较规定值低，则产品无须进行检测，若较高，则必须检测产品，以证实制造过程中有机溶剂的残留是否已经降到合格标准。

•若只有第3类的残留溶剂，则可用USP<731>干燥减重的方式控制。FDA对药物杂质的控制要求医学知识56OptionsforDeterminingLevelsofClass2ResidualSolven

ts•Option1:Componentsofthedrugproduct(drugsubstancesandexcipients)meettheconcentrationlimitslistedinTable2,andthedai

lydosedoesnotexceed10g.•在设定残留溶剂时，首先采用第一选择方法，即根据美国药典<467>（或ICHQ3C）中标1-3所列的限度来建立标准中的溶剂限度。•第一选择方法以每日用药量10克为假设来计算“每日允许接触

量”（PDE），从而确定溶剂的限度。MeOH第一选择方法最高允许值=1000微克/毫克×PDE（毫克/日）/最高日剂量（克/日）=（1000×30）微克/（10×1000000）微克=3000ppmFDA对药物杂质的控制要求医学知识57Option2forD

eterminingLevelsofClass2ResidualSolventsinDrugProducts•Option2:Atleastoneofthecomponentsofthedrugproductexceedsthecon

centrationlimits,orthedailydoseexceeds10g:thedailyexposuretoasolvent(calculatedasthesumofthecomponentscontributions)shou

ldbelessthanPDE.•当残留溶剂含量超过美国药典<467>第一选择限度时可以采用第二选择方法来建立残留溶剂的限度。常见的是第3类的残留溶剂，如乙醇或异丙醇，由于其对人体相对较低的毒性，在原料药生产中常常把它用作最后纯化工序的溶剂，加上有

些原料药具有很大的极性，生产中很难完全去除。FDA对药物杂质的控制要求医学知识58乙醇含量和第二选择方法限度的计算成份配方中的含量（毫克）实际乙醇含量（ppm）日接触量（毫克）原料药XXX150×20%=30612530mg×3×0.612

5%=0.551辅料1无水葡萄糖结合剂150×76.0%=114100114mg×0.01%=0.011辅料2交联羧甲基纤维素钠150×3.0%=4.50无0辅料3硬脂酸镁150×1.0%=1.50无0制剂15062250.562FDA对药物杂质的控制要求医学知识5

9Option2forDeterminingLevelsofClass2ResidualSolventsinDrugProducts•第二选择方法以“每日允许接触量”（PDE）和实际每日最大用药量来计算溶剂的最高允许值。残留溶剂的限度将根据这个允

许值以及实验测定数据而确定。例如，乙醇的每日允许接触量是50毫克。因此，方法1给出的限度是5000ppm。如果某药物每日最高的配药量是90毫克，其制剂中包含三种辅料，药品的组分和计算得出的最高残留乙醇

量列于下表中。•第二选择方法最高允许值=1000×PDE（毫克/日）/最高日剂量（克/日）=1000×50/0.090=5.56×105ppm因此，原料药中的残留溶剂乙醇的控制限度可以设定为高于第一选择方法的限度（5000ppm）。如果原料药样品的实际分析结果为6900-7000p

pm，则控制限度可以设置为不超过8000ppm.FDA对药物杂质的控制要求医学知识60Example1:Option1andOption2,withAcetonitrile⚫PDEacetonitrile=4.1mg/day,thusO

ption1limitsis410ppm(fromTable2).⚫5.0gdrugproduct/day.ComposedoftwoexcipientsComponentsAmountinFormulat

ion(g)AcetonitrileContent-Limit(ppm)DailyExposure(mg)Drugsubstance0.3800(exceeds)0.24Excipient10.9400(pass)0.36Excipient23.8800(exceeds)3.04Exc

ipient35.0728(exceeds)3.64(PASS)⚫Excipient1meetsOption1limitof410ppm/day.⚫DrugSubstance,excipient2,anddrugprod

uctdonotmeetOption1limitof410ppm/day.⚫DrugproducthowevermeetsOption2limitsof4.1mg/day.FDA对药物杂质的控制要求医学知识61Exam

ple2:Option1andOption2,withAcetonitrile⚫PDEacetonitrile=4.1mg/day,thusOption1limitsis410ppm(fromTable2).⚫5.0

gdrugproduct/day.ComposedoftwoexcipientsComponentsAmountinFormulation(g)AcetonitrileContent-Limit(ppm)DailyExposure(mg)Drugsubstance0.38000.24Excip

ient10.920001.80Excipient13.88003.04DrugProduct5.010165.08(FAIL)⚫DrugproductdoesnotmeetOption1orOption2limit.⚫Manufacturercouldtesttoseeifma

nufacturingdidreducethelevelofacetonitrileindrugproductbelow410ppm;ifsoitpasses.FDA对药物杂质的控制要求医学知识62原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据•根据原料药生产商提供的药物管理档案中

原料药的合成路线，某原料药的生产中使用过以下五种溶剂：丙酮、正己烷、甲苯、乙酸乙酯和四氢呋喃。•研发气相色谱测定方法对该原料药的样品进行分析，检测苯（甲苯中的一种潜在杂质）和以上所列的五种可能的残留溶剂

。结果显示，乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷、甲苯和苯（源于甲苯）均未检出。然而，却在样品中检测到了一种未知的有机挥发性杂质。•应用气相色谱-质谱（GC-MS）分析技术分析后确定该未知有机挥发性杂质为亚异丙基丙酮（mesit

yloxide）。进一步使用亚异丙基丙酮参考标准品对样品中的该杂质进行了定量分析并确定了其含量。•下表总结了该原料药样品的残留溶剂分析结果和所建立的限度。由于未检出乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷、甲苯和苯，加上这些是早期合成阶段所用的溶剂（苯除外，合成中未使用苯），因此认为没

有必要在标准中对这些残留溶剂建立控制限度进行常规控制。如果这些残留溶剂出现在原料药中，所采用的气相色谱法将可以检测到它们，并能对其进行定量分析。另外，用不超过1000ppm的限度来分别控制原料药中第三类溶剂丙酮和乙酸乙酯的残留量，此限度低于

ICH指南中的允许限度，与供应商的限度也一致，因而是合理的。FDA对药物杂质的控制要求医学知识63原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据残留溶剂或有机挥发性杂质己烷(ppm)丙酮(ppm)乙酸乙酯(ppm)甲苯(ppm)苯(ppm)四氢呋喃(ppm)异亚丙基丙酮(ppm)样品检测结

果(批号)1112ND142NDNDNDND211113ND182NDNDNDND121114ND133NDNDNDND301115ND705NDNDNDND1781116ND696NDNDNDND147ICH分类233212NAICH限度290

500050008902720NA康乐化学公司限度NA50005000NANANANA民药公司建议的限度NA10001000NANANA200定量限LOQ151005040LOD:0.8252.5FDA对

药物杂质的控制要求医学知识64练习-原料药中残留溶剂控制限度的设置和论证残留溶剂或有机挥发性杂质二氯甲烷(ppm)异丙醇IPA(ppm)乙酸乙酯(ppm)四氢呋喃THF(ppm)样品检测结果(批号)111278800NDND111389790NDN

D111490670NDNDICH分类2332ICH限度60050005000720康乐化学公司限度60030001000NA民药公司建议的限度定量限LOQ601005025FDA对药物杂质的控制要求医学知识65原料药中残留

溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据•亚异丙基丙酮(mesityloxide):是从丙酮经过羟醛缩合反应而产生的一种有机挥发性杂质。•由于USP和ICH都没有对此杂质设定控制限度，其毒理学数据也不完全，建议应用美国FDA在2008年12月出

版的产业指导中为基因毒素或可能致癌杂质的限度（1.5微克/日）来设置控制限度。该药的每日最高剂量为10毫克，可认为设置不超过100ppm（0.01%）的限度恰当地控制了该原料药中的这种有机挥发性杂质（参见下面的计

算公式）1.5微克/日亚异丙基丙酮控制限度=————————————×106=150ppm10毫克/日×103毫克/毫克•所用的气相色谱分析方法已经过验证，其准确度、精密度、线性、灵敏度、可靠性、耐用性和选择性均适用于这些

残留溶剂和有机挥发性杂质的常规检测控制的要求。FDA对药物杂质的控制要求医学知识66原料药与成品药中具有基因毒性和致癌性的杂质•具有基因毒性和致癌性基因毒性的杂质：可以直接与DNA结合或通过影响参与DN

A复制的酶，间接地导致DNA损伤。由于快速分裂的细胞在积极合成新的DNA，所以它们对基因毒性（Genotoxic）杂质特别敏感，甚至可能因受损太重而导致凋亡。•欧洲医药局（EuropeanMedicineAgency

,简称EMEA，CommitteeforMedicalProductsforHumanUse,简称CHMP）在2006年就首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并于2007年1月1日起正式实施。•FDA于2008年12月发表了控制这类杂质

的指导原则（草案）。对任何可疑的但未知具体毒理的基因毒性杂质，基于具体药物的每天最大摄入量以上两个指导原则草案都推荐1.5毫克/日作为控制限度。FDA对药物杂质的控制要求医学知识67原料药与成品药中具有基因毒性和致癌性的杂质•毒性关注限（TTC:ThresholdofTox

icologicalConcern)是由FDA下属的食物安全和营养中心为“与食物接触的物质”所提出的一个规定限度。•TTC是通过对700多种致癌物引发肿瘤超过50%概率的致癌基剂量进行简单的线性外推而得。对食物而言，TTC值等于1.5微克/日相当于人的生存期中（平均以70年计）百万

分之一患癌症的概率。也就是所谓的有效安全剂量（VSD：VirtualSafeDose）。•对药物而言，1.5微克/日相当于人十万分之一的致癌概率，相对于目前人类四分之一的“自然”患癌症的比例，一般认为是可以接受的。•因为服药是一个有意识

的治疗过程，副作用总是伴随着药物的治疗效用，而药物的使用期相对于人类的生存期是短暂的，所以除了极少数的基因毒性杂质，这一标准是可以接受的。在某些极端情况下，如生命受到即时威胁或极短的使用期限，较高的限度也是可以接受的。对于比终身服药短的临床试验，可以接受高数倍的限制标准。•许多

基因毒性杂质的化学结构中具有某些特定的官能团称为示警结构（AlertingStructure）。这些官能团包括硝基和亚硝基化合物，环氧化物，磺酸酯，亚磺酸酯，氯化物等。FDA对药物杂质的控制要求医学知识68具有基因毒性和致癌性的杂质的论证和控制⚫在康乐化学有限公司生产的某原料药

的筛选试验中发现一个未知峰。经GC-MS鉴定和标准品的比较，证实为2-氯丙烷。从化学角度来看，2-氯丙烷可由生产过程中异丙醇和盐酸的耦合反应形成。⚫2-氯丙烷是一种已知的具有基因毒性的烷基化试剂。在最近几年，由于这种类型化合物的基因毒性

或致癌性，该化合物在药品中的含量控制已受到相当的重视。⚫FDA在2008年12月公布的制药业指南草案中对具有基因毒性的杂质建议了1.5微克/日的合理限度。低于该限度的基因毒性杂质无须进一步论证。根据该原

料药的最高日用量0.6毫克/日和1.5微克/日的限度，可计算出2-氯丙烷的允许限度为不超过2500ppm。因此，2-氯丙烷控制限度建议为100ppm。该限度也与原料药厂商的内部限度一致。民药集团和原料厂商的3个批号分析结果显示“未检出”，说明符合要求。1.5微克/日

2-氯丙烷控制限度=——————————————×106=2500ppm0.6毫克/日×103微克/毫克FDA对药物杂质的控制要求医学知识69谢谢大家！FDA对药物杂质的控制要求医学知识70