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肺癌骨转移的治疗晚期恶性肿瘤骨转移发生率•乳腺癌65-75%•前列腺癌65-75%•甲状腺癌60%•宫颈癌50%•膀胱癌42%•肺癌30-40%•肾癌20-25%2肺癌骨转移的治疗溶骨性骨转移发病机理1-4Tumorsproducesubstanc

esthatattractandstimulatetheosteoclastsOsteoclastsbegintobreakdowntheboneWhenthebonebreaksdown,itreleaseschemicalsthathelpthetumorcellsg

rowAsthetumorgrows,itcontinuestoproducethesubstancesthatattracttheosteoclasts•Tumorcell•Osteoclast•T

GF-,IL-6•PTHrP,prostaglandinEAdaptedfromMundyGR.Bisphosphonatesascancerdrugs.HospPract.1999;34:81-94.1.MundyGR.Mechanismsofbonemetasta

sis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.MundyGR.Bisphosphonatesascancerdrugs.HospPract.1999;34:81-94.3.RubensRD,Cole

manRE.Bonemetastases.In:AbeloffMD,ArmitageJO,LichterAS,NiederhuberJE,eds.ClinicalOncology.NewYork:ChurchillLivingstone;19

95:643-665.4.OrrFW,LeeJ,DuivenvoordenWC,SinghG.Pathophysiologicinteractionsinskeletalmetastasis.Cancer.2000;88:2912-2918.12343肺癌骨转移的治疗肿瘤骨转移的

主要临床症状•骨痛•椎体压缩•骨折•高钙血症•脊髓压迫溶骨性骨并发症4肺癌骨转移的治疗溶骨性骨转移5肺癌骨转移的治疗病理性骨折6肺癌骨转移的治疗骨转移的诊断1、症状2、生化检查3、X线平片4、骨扫描（骨ECT）5、CT和MRI6、活检7肺癌骨转移的治疗骨转移的治疗手段•全身

治疗–化疗–内分泌治疗–骨吸收抑制剂（双膦酸盐）–同位素内放射•局部治疗–姑息性放疗–手术8肺癌骨转移的治疗骨转移的治疗目标•缓解临床症状：骨疼痛•预防骨相关事件（SRE）•改善患者行为能力、提高生活质量•影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间9肺癌骨

转移的治疗骨相关事件的定义骨相关事件（skeletalrelatedevent,SRE）•由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：–病理性骨折；–椎体骨折或压迫；–为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；–由于治疗骨转移而进行

的骨手术；–高钙血症10肺癌骨转移的治疗骨相关事件导致严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1手术加固修复，骨骼置换2，死亡风险增加32%3骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4骨髓

抑制、血细胞减少、肺炎4脊髓压迫顽固性的剧痛5不可逆转的瘫痪6止痛药慢性成瘾6骨手术延长住院日，死亡率增加2，影响对原发癌治疗恶性高钙血症心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.200

4;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2005;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology

.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.11肺癌骨转移的治疗椎体骨折压迫12肺癌骨转移的治疗肿瘤性骨溶解的治疗放射治疗化疗内分泌治疗矫形外科手术止痛药新型治疗方法破骨细胞抑制剂-双膦酸盐13肺癌骨转

移的治疗抑制破骨细胞形成分化成熟和活性，促进其凋亡骨吸收过程中局部释放浓集在新矿化的骨质和破骨细胞下调制成骨细胞和破骨细胞之间信号传递双膦酸盐的作用机制14肺癌骨转移的治疗◼肺癌骨转移及骨相关事件的严

重后果◼肺癌骨转移治疗的指南推荐◼肺癌骨转移药物在临床的应用◼药物在治疗肺癌骨转移的安全性15肺癌骨转移的治疗肺癌骨转移是常见疾病全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌

48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IAR

CGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJO

ncol.2001;19(2):379-382.16肺癌骨转移的治疗024681012141.2个月10.3个月12.3个月至首次SRE1中位时间中位生存：P+C2中位生存：P+C+B2•目前由于肺癌的治疗进展

已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右•中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大LC=肺癌;SREs=骨相关事件;P=紫杉醇;C=卡铂;B=贝伐单抗.1.DeleaT,etal.Oncology.2004;67:390-396;2

.SandlerA,etal.NEnglJMed.2006;14:2542-2550.肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视17肺癌骨转移的治疗骨相关事件(SREs)显著缩短LC骨转移生存时间TsuyaA,etal.LungCancer.2007;57:229-232400350300250

200150100500未发生SRE(n=31)发生SRE(n=25)366天187天50%生存时间18肺癌骨转移的治疗为缓解骨痛进行的骨放疗和病理性骨折是LC最常见的骨相关事件（SREs）III期随机肺癌和其他肿瘤骨转移临床研究中对比安慰剂组数据（肺癌占49%）Ro

senLS,etal.Cancer.2004;100:2613-262134%22%0510152025骨放疗病理性骨折发生率30355%4%4%骨手术脊髓压迫高钙血症19肺癌骨转移的治疗目录◼肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果◼肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐◼

药物在肺癌骨转移治疗中的应用◼治疗肺癌骨转移的安全性20肺癌骨转移的治疗《国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南》◼2008年2月发表于《肿瘤学年报》《肿瘤学年报》是欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和日本临床肿瘤学会（JSMO）官

方期刊M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-43221肺癌骨转移的治疗◼肺癌骨转移患者和逻辑上可以从中获益的患者（如预期存活时间，患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸◼其他双膦酸盐没推荐《国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南》M.Aapro,

etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-43222肺癌骨转移的治疗《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》主编：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CS

CO）中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版23肺癌骨转移的治疗《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版◼唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件◼治

疗骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟）,每3~4周重复一次（证据级别：Ⅱ推荐级别：B）24肺癌骨转移的治疗注射用双膦酸盐的分类、进展双磷酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸盐1988年骨膦1第

二代帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年天晴依泰，择泰2000Ref1:FleischH.Bisphonates:Pharmacologyanduseinthet

reatmentoftumor-inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease.Drugs,199:,42:91925肺癌骨转移的治疗博宁在转移性骨肿瘤中的作用26肺癌骨转移的

治疗博宁（注射用帕米膦酸二钠）•通用名：帕米膦酸二钠（Pamidronate）•结构式：•化学名：氨羟丙基双膦酸二钠（Na2ADP-6H2O）27肺癌骨转移的治疗博宁的作用机制•抑制破骨细胞形成•抑制

破骨细胞移动•抑制破骨细胞活性•抑制破骨细胞与骨结合•抑制肿瘤细胞28肺癌骨转移的治疗推荐使用剂量•肿瘤骨转移：60-90mg,静脉滴注，1-2次/月•多发性骨髓瘤：90mg,静脉滴注，1次/月•肿瘤性高钙血症：

30-90mg,1次或多次静脉滴注◼骨质疏松症：30mg/3个月，静滴，首次60mg或90mg血钙mmol/L<3.03.0～3.53.5～4.0>4.0mg%<12.012.0～14.014.0～16.0>16.0博宁剂量15～3030～6060～909029

肺癌骨转移的治疗使用注意事项•溶于不含钙离子的液体中（如生理盐水，或5%葡萄糖注射液）•60-90mg溶于500－750ml液体里，滴注时间4-6小时•在多发性骨髓瘤，推荐滴注不少于6小时•严禁一次将药物从静脉推注30肺癌骨转移的治疗择泰在肺癌骨肿瘤中的应用32肺癌骨转移的治疗择

泰®非小细胞肺癌(011研究)◼唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体肿瘤骨转移的远期疗效和安全性（随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究）773例肺癌及其他实体瘤骨转移患者n=257,择泰4mg,1次/3周随机分组n=266,择泰4/8mg,1次/3周n=250

,安慰剂,1次/3周09个月核心分析21个月最终分析所有患者每日口服维生素D400IU和钙剂500mg根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤进行分层LeeS.Rosen.etal.cancer20

04;100:2613-2133肺癌骨转移的治疗P.0009.308既往发生SRE(n=347)既往无SRE(n=156)00.20.40.60.811.21.41.61.82风险降低31%23%0.6880.774风险比（唑来膦酸4mgvs安

慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好择泰®显著降低骨相关事件（SREs）复发风险与未发生SREs的患者相比，既往发生SREs的患者，发生SREs的风险增加41%，择泰治疗后SREs复发风险降低31%AdaptedfromHirshV,etal.Cli

nLungCancer.2004;6(3):170-174.34肺癌骨转移的治疗择泰®延缓肺癌骨转移骨相关事件(SREs)发生SRE风险降低32%P=0.016RosenLS,etal.Cancer.200

4;100:2613-2621.BelchA,etal.Presentedat:39thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalOncology;31May-3June2003；C

hicago,IL.Abstract30581008060402000120240360480600时间，天延长约3个月n首次SRE中位时间P择泰®4mg257236安慰剂250155未发生SRE的患者比例，%0.00935肺癌骨转移的治疗化疗包括紫杉醇和卡

铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次直到疾病进展或ECOG评分下降N=144•IV期NSCLC•仅发生骨转移•ECOG评分0-1A组评估：•监测基线以及第3

、6、9、12疗程的尿NTX,钙,和肌酐•建议口腔检查和给予保护措施指导以控制ONJ风险B组(无骨痛;n=57):仅联合化疗A组(骨痛;n=87):联合化疗+择泰a随机分组ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125(7):1705-1709.择泰®对

肺癌骨转移患者的生存期影响研究36肺癌骨转移的治疗生存期至疾病进展时间50%578days384daysP<.00150%P<.001265days150days1.00.80.60.40.20累计生存率05001,0001,5002,0002,500生存时间，

天择泰+化疗化疗1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800至疾病进展时间，天择泰+化疗化疗择泰®显著延长肺癌患者生存期和至疾病进展时间AdaptedfromZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125(7):1705-1709.37肺

癌骨转移的治疗择泰®除了改善肺癌患者的生存质量外还有抗癌作用机制体外抗肿瘤作用◼抑制肿瘤细胞增殖◼促进肿瘤细胞凋亡◼与其它抗肿瘤药物协同作用(紫杉类，激素类，他莫昔芬)◼抑制肿瘤细胞粘附和基质浸润◼抑制肿瘤血管形成体内抗肿瘤作用◼抑制肿瘤引起的骨性破坏◼

减少骨病灶的数量和大小◼促进骨病灶中肿瘤细胞凋亡◼增强免疫38肺癌骨转移的治疗择泰®单药或与紫杉醇联合＊，能显著降低骨转移发生率70%40%020406080100对照(n=10)择泰(n=10)核素扫描骨转移阳性率(%)3

0%10%紫杉醇(n=10)择泰+紫杉醇(n=10)＊＊＊＊P＜0.05vs对照组LuS,ZhangJ,ZhouZetal.OncolRep.2008;20(3):581-7＊使用免疫缺陷的裸鼠肺癌模型评估择泰和紫杉醇的协同抑制骨转移作用，8周临床前

研究39肺癌骨转移的治疗天晴依泰40肺癌骨转移的治疗目录•肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果•肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐•药物在肺癌骨转移治疗中的应用•药物治疗肺癌骨转移的安全性41肺癌骨转移的治疗LeeS.Rosen

.etal.cancer2004;100:2613-21择泰®耐受性和安全性与安慰剂相当——011研究不良事件发生率唑来膦酸4mgn=254安慰剂n=247不良事件n(%)n(%)骨痛130(51.2)150(60.7)恶心124(48.8)90(36.4)贫血97(38.

2)86(34.8)呕吐96(37.8)75(30.4)便秘91(35.8)94(38.1)呼吸困难90(35.4)74(30.0)疲劳82(32.2)74(30.0)发热69(27.2)58(23.5)虚弱74(29.1)70(28.3)厌食症62(24.4)66(

26.7)水肿,下肢60(23.6)52(21.1)恶性肿瘤进展61(24.0)64(25.9)咳嗽52(20.5)43(17.4)腹泻44(17.3)47(19.0)头痛43(16.9)27(10.9)失眠44(17.

3)34(13.8)脱水43(16.9)43(17.4)42肺癌骨转移的治疗•肾脏安全性与使用帕米膦酸的患者相似•肾脏安全性与使用安慰剂的患者相似肺癌和其他实体瘤前列腺癌多发性骨髓瘤乳腺癌唑来膦酸4,5,6伊班膦酸3帕米膦酸1,2静脉用唑来膦酸的2年

肾脏安全性比较1Hortobagyietal.JCO,vol6,No6,1998;2Theriaultetal.JCO,vol17,No3,1999;3Bodyetal.AnnOnc15:180.2004;4Rosenetal

.CancerVol98,No8,2003;5Rosen,Cancer,Inpress;6Saad,JNCI,Inpress43肺癌骨转移的治疗唑来膦酸不良反应——流感样症状◼所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状◼一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：

◼发热◼肌痛/关节痛◼无超过3/4级以上的严重毒性反应◼自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻◼使用解热镇痛药可能缓解症状◼如，布洛芬和扑热息痛DM.Black,etal.NEnglJMed2007;356:1809

-22.JamesR.Berenson,etal.ClinCancerRes.2001Mar;7(3):478-8544肺癌骨转移的治疗总结◼骨相关事件（SREs）严重影响肺癌患者的生存质量◼权威指南推

荐肺癌骨转移患者应使用唑来膦酸进行骨保护治疗◼双膦酸盐，可以显著降低肺癌患者骨相关事件（SREs）发生风险•有效延长肺癌骨转移患者生存期45肺癌骨转移的治疗谢谢！46肺癌骨转移的治疗