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多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血，出血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性3/14/20231多发性骨髓瘤的分层治疗WHO诊断标准（1997）•主要标准–1.组织

活检证实有浆细胞瘤–2.骨髓浆细胞增多>30%–3.过量血清M蛋白•>3.5g/dLIgG•2.0g/dLIgA•尿中k或l轻链1.0g/24小时•次要标准–A.骨髓浆细胞增多10-30%–B.M蛋白未达主要标准的第3项–C.溶骨性病变–D.正常Igs降低

•IgM<500mg/dL•IgA<1g/dL•IgG<6g/dL3/14/20232多发性骨髓瘤的分层治疗确诊条件•2个主要标准•1个主要+1个次要标准–1+B,1+C,1+D–2+B,2+C,2+D–3+A,3+C,3+D•包含A及B的三个次要标准–A+B+C,

A+B+D3/14/20233多发性骨髓瘤的分层治疗最低诊断标准（同时符合下列二项）①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆

浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）3/14/20234多发性骨髓瘤的分层治疗有症状或无症状MM诊断标准有症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②出现任何ROTI。无

症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②没有任何ROTI的症状与体征3/14/20235多发性骨髓瘤的分层治疗分型IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克隆型不分泌型3/14/20236多发性骨髓瘤的分

层治疗多发性骨髓瘤临床分期系统•多发性骨髓瘤国际分期（ISS)•Durie和Salmon分期标准•染色体异常的危险度分级3/14/20237多发性骨髓瘤的分层治疗Durie和Salmon分期标准(1975)分期瘤细胞数分期标准I期<0.6x1012/m21)HB>100g/dl；2）血清钙正常3

）X线无溶骨病变；4）IgG<50g/L；IgA<30g/L轻链型：<4g/24hII期0.6-1.2x1012/m2非I、非IIIIII期>1.2x1012/m21)HB<85g/L;2)血钙>12mg/dl3)进展性溶骨性病变4)IgG>70g

/L；IgA>50g/L尿轻链型>12g/24hA:血肌苷<2.0mg/dl;B:血肌苷>2.0mg/dl3/14/20238多发性骨髓瘤的分层治疗2M=serum2microglobulininmg/dL;ALB=serumalbumini

ng/dL2M<3.5andALB3.5ALBStage22M<3.5ALB<3.5orStage32M5.5Stage1ALB<3.5andStage2ALBorStage3多发性骨髓瘤国际分期(

ISS)GreippPR,etal.Blood2005;102:190aNationalCancerInstitute.Cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional2M3.5–<5

.53/14/20239多发性骨髓瘤的分层治疗诊断时分期5年生存率中位生存期I期50%60个月II期40%41个月III期10-25%23个月患者生存期-依据分期3/14/202310多发性骨髓瘤的分层治

疗ISS分期与D-S分期相比•三期间有显著的生存差异（P<0.0001)•与Durie-Salmon分期相比，能更好的预测结果•未包括细胞遗传学指标3/14/202311多发性骨髓瘤的分层治疗MM细胞遗传学分期–高危患者（具有下列任一项者）–①荧光原位杂交（FISH）显示

del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常–②13号染色体缺失–③亚二倍体–④浆细胞增殖指数（PCLI）≥3%–标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14)。3/14/202312多发性

骨髓瘤的分层治疗MM细胞遗传学分型意义•针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后•区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以ISS为主要预后指标。•存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异

常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。•目前还不能把所有的MM进行明确的分型。3/14/202314多发性骨髓瘤的分层治疗MM的预后分层因素主要包括•①患者因素•②肿瘤负荷及并发症；•③分期；•④CRP、LDH、2M•⑤细胞遗传学改变3/14/202315多发性

骨髓瘤的分层治疗多发性骨髓瘤治疗的目的尽早尽可能地把肿瘤负荷降到最低获得缓解，延长生存时间改善症状，提高生存质量治疗目的治疗策略治疗方法早期应用能获得高CR率的治疗方法干细胞移植万珂联合方案其他…结合3/14/202316多发性骨髓瘤的分层治疗196219831

986199619992000+双磷酸盐MPVAD高剂量Dex高剂量化疗联合ASCT蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节药物高剂量马法兰1984沙利度胺ABMT1998硼替佐米临床试验1998Lenalidomide临床试验2002硼替佐米2003年5月美国上市2004年4月欧盟上市2005硼替佐米用于治

疗初次复发MM美国(3月)&欧洲(4月)批准2003/42005MM治疗的发展历程3/14/202317多发性骨髓瘤的分层治疗治疗原则1.无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。2.有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓

瘤患者应早治疗。3.年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4.老年骨髓瘤患者，年龄≥65岁不建议进行干细胞移植。3/14/202318多发性骨髓瘤的分层治疗多发性骨髓瘤治疗的共识•年轻骨髓瘤患者（≤6

5岁）:▪自体移植是标准的治疗方案▪生存优势与是否获得CR/VGPR有关▪诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高CR率▪要避免使用全身放疗(TBI)或马利兰(BU)▪第一次移植后≤VGPR的病人可进行二次移植•老年骨髓瘤患者（>65岁）:▪不建议移植▪过去的标准方案是

MP▪目前的标准方案是MP＋新药3/14/202319多发性骨髓瘤的分层治疗MM主要治疗方法•化疗：传统化疗方案•细胞因子：主要为干扰素a•靶向治疗：包括反应停和衍生物Lenalidomide及蛋白体酶抑制剂（PS-341万珂）•造

血干细胞移植：主要为Auto-sct•并发症及对症支持治疗3/14/202320多发性骨髓瘤的分层治疗•对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足•适合移植者初治方案–VAD–Dex

–沙利度胺/Dex–DVD–Lenalidomide/Dex（2B类）–万珂/Dex（2B类）–万珂/阿霉素/Dex（2B类）•不适合移植者初治方案–MP–MPT（1类）–万珂+MP（2B类）–VAD–Dex–沙利度胺/Dex–DVD（2B类）MM化疗方案•维持治疗方案–强的松（

2B类）–干扰素（2B类）•解救治疗方案–重复上次方案（若>6个月后复发）–万珂（1类）–万珂/Dex–Lenalidomide/Dex–Lenalidomide–环磷酰胺-VAD–大剂量环磷酰胺–沙利度胺–沙利度胺/Dex–DT-PACE–Dex3/14/20

2321多发性骨髓瘤的分层治疗MP方案•MP为传统的经典一线方案。用法：M9mg/m2.dP100mg/d,连用4天28天为一疗程M5mg/m2.dP40mg/d,连用7天。28天为一疗程。3/14/202322多发性骨髓瘤的分层治疗•年龄≥65岁（65-92岁）113例应用MP方案治疗，

有效率69%，Ⅰ-Ⅱ期中位生存期70个月；Ⅲ期患者为38个月。（美国东部癌症协作组）3/14/202323多发性骨髓瘤的分层治疗VAD方案•用法：长春新碱（V）：0.4mg静滴d1-d4阿霉素（A）：9mg/m2静注d1-d4地塞米松（D

）：40mg口服d1-d4、d9-d12、d17-d204周为一疗程，4个疗程的疗效对初治患者有效率约为75%，对复发或难治患者有效率约为50%。C-VAD的疗效与VAD相似。3/14/202324多

发性骨髓瘤的分层治疗VAD方案VAD以往是治疗复发和难治性MM的最佳方案。有效率较高，对骨髓抑制作用较小。近年经常与靶向药物联合应用，取得了满意效果，其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松的剂量和天数。3/

14/202325多发性骨髓瘤的分层治疗地塞米松治疗MM•应用大剂量地塞米松死亡率可达10%，E4A03试验小剂量死亡率小于2%•小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染率相关死亡率（低剂量地塞米松120-160mg/周期而不是经典的12天一周期即480mg/周期）•小剂量地

塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以获得很好的缓解率•未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案3/14/202326多发性骨髓瘤的分层治疗MM的细胞因子治疗•a-干扰素（IFNa）IFNa用于治疗MM已30余年，对具有免疫缺陷的老年MM患者能起到调节免疫，帮助抗病毒感染的作用外，主要还能够下调I

L-6R和抑制瘤细胞生长的作用。因此曾作为MM的诱导缓解或维持治疗。其疗效至少需要持续应用3个月方可评价。3/14/202327多发性骨髓瘤的分层治疗•欧洲多中心评价IFN-a-2b长期应用的效果，共583例，均用

MP方案，随机对比用或不用IFN效果，并于1、6、12、24、36、48个月随访并评价病人的生活质量，第1年应用组经常伴有发热、乏力、恶心、呕吐、肌痛、食欲减退及皮肤干燥等副作用，24个月60%病人仍存在上述问题，虽然应用组的稳定期较未用组延长5—6个月，由于存在较多的副作

用，影响日常生活，因此得不偿失（Wisloff，1996）3/14/202328多发性骨髓瘤的分层治疗靶向治疗•反应停及衍生物•蛋白酶体抑制剂3/14/202329多发性骨髓瘤的分层治疗反应停•西德研制成功（1

953）为谷氨酸衍生物•英国按催眠药推广应用（1957）•世界46个国家用于孕妇止吐（1957-1961）•海豹儿畸形而禁用•美国FDA批准上市（1998）用于治疗瘤型麻风、AIDS相关并发症、GVHD、结节性红斑以及MM、MDS等3/14/202330多发性骨髓瘤的分层治疗治疗机理•抑制了体

内血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的促血管新生作用，切断微环境的支持•抑制高TNFα的合成从而降低MM细胞依赖的IL-6自分泌和旁分泌的水平3/14/202331多发性骨髓瘤的分层治疗•抑制整合素的表达从而制止MM细胞

的转移以及与血管内皮细胞的粘连作用•增加CD8+细胞（Th1）降低CD4+/CD8+比例从而促进IFN-γ、IL-2的分泌，影响MM细胞的增值（Bellamy等，1999）3/14/202332多发性骨髓瘤的分

层治疗•Th对初治、复发和难治性MM均有效，与•化疗合用具有协同作用，亦可用于肾衰以及长•期透析的MM病人，亦可作为Auto-SCT前代•替VAD方案作为第一线治疗，因此适应症的范•围较广。•(Caro.2005)3/14/202333多发性骨髓瘤的分层治疗Th的标准用法•起始量200

mg/d•若无严重不良反应，可耐受者每两周增加200mg/d•最高剂量为800mg/d•疗程至少4周3/14/202334多发性骨髓瘤的分层治疗反应停的不良反应•乏力、困倦、抑郁•食欲减退、便秘•发热、皮疹•神经功能失调、共济失调、末梢神经炎•高凝状态到深静脉血栓（DVT）为比较

重的副作用。3/14/202335多发性骨髓瘤的分层治疗个体化用药多数作者认为起始剂量应为100mg/d，一般增至400mg/d即可，个人耐受良好的病人可增至800mg/d，所得较好疗效后维持量约200mg/d

，睡前顿服，疗程至少3个月，有的强调12个月，甚至已用44个月，强调个体化。3/14/202336多发性骨髓瘤的分层治疗蛋白酶体抑制物•通称Bortezomib(硼替佐米)又名Velcade（万珂），代号PS-341，是2003在欧美上市的治疗MM的新药•主要用

于复发和难治性MM患者，亦可作为一线应用。（Mitisiades2005）3/14/202337多发性骨髓瘤的分层治疗应用硼替佐米治疗8例MM分享•某医院血液科万珂治疗病例3/14/202338多发性骨

髓瘤的分层治疗硼替佐米治疗患者临床资料➢男7例女1例；➢平均年龄74岁(36-82)；➢分期IIIA5例IIIB3例；➢中位WBC2.7×109/L(1.0-9.7)；➢中位HB78g/L(60-145)；➢中位

PLT75×109/L(36-198）。3/14/202339多发性骨髓瘤的分层治疗硼替佐米治疗临床资料➢IgG型4例IgA2例Lightchain2例；➢中位硼替佐米首治疗程2(2-4)疗程；3/14/202340多发性

骨髓瘤的分层治疗治疗方案➢治疗方案为V-D➢硼替佐米剂量1.0~1.3mg/m2d1，4，8，11;3/14/202341多发性骨髓瘤的分层治疗结果初治再治疗CR20VGPR2PR22应用硼替佐米治疗8例MM疗效3/14/202342多发性骨髓瘤的分层治疗不良反应

不良反应首治再治疗血小板减少23粒细胞减少33乏力12带状疱疹1其它13应用硼替佐米再治疗8例MM不良反应3/14/202343多发性骨髓瘤的分层治疗常规化疗方案应用于初治患者的疗效•MP缓解率为60％，CR/nCR一般不超过5%•VAD的缓解率与MP相似，但缓解出现可能较快•DVD与VA

D疗效相近，安全性较好•Dex（地塞米松）的缓解率为41％1•沙利度胺/Dex的缓解率为63％，CR*为4%1•万珂多种联合方案（VD/PAD/VMP）的缓解率（CR+PR）为80-95%，CR/nCR为2

0-40%*CR:免疫固定电泳阴性，且骨髓浆细胞<3%1.Rajkumaretal.ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM,JClinOncol.2006,24:431.3/14/202344多发性

骨髓瘤的分层治疗研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43

%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳3/14/202345多发性骨髓瘤的分层治疗多发性骨髓瘤诱导治疗:

新药联合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Fac

on124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%Y

esBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH20053/14/202346多发性骨髓瘤的分层治疗MM诱导治疗年龄≤65岁、适合自体干细胞移植者VAD±T、TD、BDPAD(万珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD（万珂＋沙利度胺＋地

塞米松）诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR或更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。3/14/202347多发性骨髓瘤的分层治疗MM诱导治疗年龄>65岁，或不适合自体干细胞移植者血Cr≥176mmol者VAD、TD、

PAD、DVD直到获得PR及以上疗效血Cr≤176mmol者MP、M2、MPV、MPT直到获得PR及以上疗效3/14/202348多发性骨髓瘤的分层治疗强化治疗•化疗•大剂量化疗+自体移植•异基因移植3/14/202349多发性骨髓

瘤的分层治疗自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6

月内进行。③第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。3/14/202350多发性骨髓瘤的分层治疗ASCT与常规化疗的比较•临床效果IFM随机对照研究:N=200,随

访7年ASCTCTCR38％14％EFS16%8%OS43％25％非随机对照：初治反应率75～90％，CR20～60％3/14/202351多发性骨髓瘤的分层治疗异基因干细胞移植•对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处

理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。•清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。3/14/202352多发性骨髓瘤的分层治疗维持治疗维持治疗时机：✓不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行✓自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物：✓反

应停50~200mg/d，QN✓强的松50mg/d,QOD✓干扰素3MU,QOD3/14/202353多发性骨髓瘤的分层治疗治疗阶段维持的监测和管理维持阶段如无ROTI的证据•第一年每3个月复查以上指标；•第二年以上每6个月复查以上指标。3/14/202354多发性骨髓瘤的分层

治疗原发耐药MM患者的治疗①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；②符合临床试验者，进入临床试验3/14/202355多发性骨髓瘤的分层治疗MM复发的治疗化疗后复发①缓解后半年以内复发，换用以前

未用过的新方案；②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；③条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；移植后复发①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；②自体干细胞移植后复发：使用以前未

使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；3/14/202356多发性骨髓瘤的分层治疗复发和难治多发性骨髓瘤•硼替佐米+小剂量马法兰（21例）----ORR47％，CR/nCR15％；PFS8月----3/4级不

良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血和低钙血症。当再加入沙利度胺和强的松后，ORR上升至67％，但是CR/nCR变化不大（17％）•硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松----ORR66％，CR/nCR37%，PFS9.6月--

--3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞减少、贫血和周围神经病变3/14/202357多发性骨髓瘤的分层治疗MM疗效标准•严格意义的完全缓解（sCR）•完全缓解(CR)•接近完全缓解(nCR)•非常好的部分缓解(VGPR

)•部分缓解(PR)•微小缓解(MR)•无变化(NC)•平台期•疾病进展(PD)•完全缓解后复发3/14/202358多发性骨髓瘤的分层治疗完全缓解（CR）•必须符合以下所有条件：•血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；•软组织浆细胞瘤消失；•溶骨病变在范围或数量上没有增加；•骨髓浆细胞<

5％（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5％）。3/14/202359多发性骨髓瘤的分层治疗严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（nCR）sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。nCR除免疫固定电泳

阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。3/14/202360多发性骨髓瘤的分层治疗非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）VGPR：血M蛋白下降≥90％和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准。PR：必须符合以下所有条件•血清M蛋白

下降≥50％（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50％）；•24h尿轻链下降≥90％或小于200mg/24h；•软组织浆细胞瘤缩小≥50％；•溶骨病变在范围或数3/14/202361多发性骨髓瘤的分层治疗微小缓解（MR）必须符合以

下所有条件：•血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％）；•24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h；•软组织浆细胞瘤缩小25％－49％；•溶骨病变在范围或数量上没有增加。3/1

4/202362多发性骨髓瘤的分层治疗无变化（NC）、平台期NC：介于微小缓解和疾病进展之间。平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。3/14/202363多发性骨髓瘤的

分层治疗疾病进展（PD）在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：•血清M蛋白水平上升>基线水平的25％和/或绝对值增加>5g/L；•24h尿轻链分泌增加>基线水平的25％和/或绝对值增加200mg；•骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25％，绝对值增加10％；•原有的溶骨损

害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；•出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；•出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。3/14/202364多发性骨髓瘤的分层治疗CR后复发在曾经

完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：•血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；•骨髓浆细胞比例≥5％；•出现新的溶骨性病变；•软组织浆细胞瘤；•不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L）。3/14/202365多发性骨髓瘤的分层治疗MM的总体治疗策略诱导:•VADor

VDD•沙利度胺+地塞米松•MPorMPT大剂量化疗强的松/地塞米松沙利度胺+地塞米松诱导巩固维持•雷诺度胺+地塞米松•硼替佐米+地塞米松•硼替佐米+阿霉素•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松•MPR•其他组合二次移植自体+异体新药巩固

雷诺度胺+地塞米松硼替佐米组合…其他或无维持初始治疗3/14/202366多发性骨髓瘤的分层治疗小结•MM的分层治疗将成为未来治疗的趋势•决定治疗方案时需要考虑患者的危险因素•根据危险因素选择个体化治

疗方案3/14/202367多发性骨髓瘤的分层治疗谢谢！3/14/202368多发性骨髓瘤的分层治疗