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综合症女孩和妇女诊断与治疗Turner综合症(TS)•卵巢功能衰竭或缺失•身材矮小•特征性体征2身材矮小内眦襞小颌乳头发育不良或乳头内翻短第四掌骨或趾骨凸指甲或指甲发育不良浮肿(出生时可见)肘外翻盾状胸色素痣低位耳蹼颈3足背水肿颈蹼后发际

低盾形胸/乳间距宽肘外翻色素痣多44/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圆小下颌高腭弓膝外翻5678Turner综合症•一条X染色体完全或部分缺失➢经典型:45,X染色体组型→50%Turner综合症患者为45,X染色体组型➢部分缺失型:→

一条X染色体部分缺失–缺失部分累及短臂顶端假常染色体区(SHOX基因缺失)➢可能也存在一条部分缺失X染色体镶嵌现象•例如:45,X/46,X,r(X)945,XTurner综合症•通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起60-80%Turner综合症

女性患者的单条X染色体来自母亲•99%45,X染色体组型的胚胎无法存活过孕28周➢因此我们可以假设纯合45,X胎儿无法存活，那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型1045,XTurnerSyndrome11镶嵌型•20-35%Turner患者为镶嵌型•

有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型:例如,一部分细胞45,X和一部分细胞46,XX•可能因受精后有丝分裂错误造成•5-10%Turner综合症女患儿具有Y染色体的细胞株12异常X染色体•短臂缺失(Xp-)缺失远端Xp22.3患儿发生卵巢功能衰竭可能性小•

等臂染色体i(X)一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失•环状染色体–r(X)•X;Y易位DavenportandCalikogluTurnerSyndromeIn:PediatricEndocrinologyPescovitzandEugsterEds.200413等臂

染色体14环状染色体15PalmerandReichmannHumGenet35,35-49,1976Turner综合症人群中染色体组型16特殊染色体组型危险性•45,X/46,XX大多仅为轻度•46,X,iXq发生炎

性肠病危险性增高发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高•46,X,r(X)(或具有标记染色体X)高危发生学习能力缺失•具有Y染色体物质的染色体组型➢发生成性腺细胞瘤危险性增高17流行病学•发生率：约1/2500存活女婴18•诊断问题•先天性心

血管疾病•生长和发育•心理和教育问题•成年TS。19诊断问题20定义•存在有表型女性的典型身体特征，同时有另一条性染色体的完全或部分缺失，有或无细胞系镶嵌性。•有45,X细胞群体但无临床症状的个体不能认为是TS。•有表型的男性，不管其核型如何，也不能诊断。•对性染色体结构

异常者是否诊断为TS，需要临床判断。•如果Xp22.3带不缺失一般不应诊断为TS。•长臂远端到Xq24缺失个体常常有原发性或继发性闭经，而无矮身高或其它TS特征，诊断为卵巢功能早衰更适合。21出生前诊断•超声检

查可疑表现:–透明颈项增厚–囊性水瘤–主动脉缩窄，左侧心脏缺损–短头畸形–肾脏异常–羊水过多–羊水过少–生长迟缓•“母亲血清四项筛查”异常：(α-胎蛋白,HCG,抑制素A,未结合雌三醇)•超声和母亲血清筛查不是诊断症状，而是TS出生前诊断，必须

以核型证实。22出生前诊断•超声和母亲血清筛查是TS出生前诊断。•必须经染色体检查才能确诊。23出生前诊断•很难做出终止妊娠决定➢对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询→个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚➢45,X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产➢具有异常超声表现的45

,X镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45,X镶嵌型胎儿更可能具有Turner综合症表现➢46,XX/45,X结局产前很难预测24出生前诊断•产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例•产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型•产前咨询包括：症状特征的可变性、矮身高

的可能性、卵巢功能障碍、以及这些问题的处理治疗的讨论。•强调大部分TS个体虽然可能有特殊类型的学习无能，但智力得分值在正常范围之内，大部分TS成年人功能健康及自立。•对不育所进行的奋斗是适应TS生活的最大挑战。25出生后诊断•所有怀疑T

urner综合症女患儿都应做核型检查➢美国医学遗传学学会推荐应用标准30-细胞的核型➢将使10%镶嵌型检出达到95%置信度➢对于怀疑有未检测到的镶嵌性但高度怀疑TS患儿需进行进一步检查→FISH（荧光原位杂交）→分析分裂中期细胞→皮肤成纤维细胞核型26•Y染色体检测➢对于以下所有个体需检测“Y”染

色体物质–标记染色体–患儿出现男性化→还需要检查有无性腺或肾上腺肿瘤➢假阳性可能是基于Y检测方法的高度灵敏的PCR问题。出生后诊断27•具有“Y”染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12%•成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤•因此,对于具有Y染色体Turner综合

症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除•对无男性化的45,X个体进行常规SRY或Y染色体存在检验无依据。28染色体核型筛查适应症•具有以下情况的女孩:➢无法解释的生长障碍➢无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭➢主动脉缩窄➢暗示Turner综合症特殊容貌等29TS特殊容貌

50-75%患者表现•指甲发育不良•指甲过度凸起•高腭弓•低位耳•后发际低下•慢性中耳炎•小颌•手或足水肿30—50%患者表现•肘外翻•蹼颈•多色素痣•短第四掌骨30心血管系统31先天性心血管系统缺陷•二叶式主动脉瓣（16%）•主动

脉缩窄（11%）•部分肺静脉异位回流（13%）•永存左上腔静脉（13%）•二叶主动脉瓣可能会感染性心内膜炎，导致主动脉缩窄或回流。•二叶主动脉瓣及主动脉壁异常有关，包括升主动脉扩张、动脉瘤生成和主动脉夹层。•以上这些症状在10-15%Turner患者中发现•蹼颈个体中二

叶式主动脉瓣及主动脉缩窄约高4倍32心血管系统:心电图异常•电轴右偏•异常T波•房室传导加速•QT期延长33主动脉夹层的风险•罕见,但致命•通常及以下风险因素有关:二叶式主动脉瓣其它主动脉瓣异常主动

脉缩窄或扩张高血压—在TS普遍存在（可治疗的危险因素）•报道有妊娠并发症•10%发病的个体无危险因素34主动脉夹层•对于那些有主动脉直径异常患者:➢积极控制血压→若有静息时心动过速,-阻滞剂是很好的选择➢连续成像（MRI）

➢参加剧烈运动是禁忌35心血管筛查•诊断时的所有病人➢经心脏病专家评估➢对于女婴应进行心超检查➢对于年长的女患儿应进行心超和MRI检查➢心电图检查→如果有QTc延长的患儿避免使用延长QTc的药物➢血压检查➢高血压是主动脉扩张和夹层的重要危险因素3

6心血管筛查•未鉴别出心血管缺陷的TS患者：➢影像学再评估:→进入成人期前→妊娠前→高血压进展期→如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行MRI→成人后每5-10年随访➢常规监测血压→确诊的高血压应治疗→高血压患儿应监测主动脉容积37TS女孩和妇女

心血管筛查和检测方法38心血管常规保健•对具有心血管疾病的病人，由心脏专家决定治疗和监测，监测的频率有个提条件所决定。•单纯的高血压病人通常由儿科医生或者内科医生处理。需要定期检查主动脉直径。•存在BAV、变窄或高血压致主动脉扩张和夹层的

风险增加时应当向病人及其父母说明其危险性听从医学监测和治疗的必要性随身携带主动脉疾病的信息卡提出关于妊娠和适当运动的忠告和建议，不要对心血管系统过大的压力。在牙科或髋部外科手术之前应给以预防性的抗生素。39主动脉扩张的监测•升

主动脉直径正常值及身体大小和年龄有关。•但是特纳综合症的主动脉直径却较大。•主动脉指标的测量都应在收缩期末进行。升主动脉应当在主动脉瓣的根部环面水平上，及升主动脉长轴垂直的Valsalva窦水平上测量，在窦-管连接处之上10mm。•当发现主动脉根扩大时，建议

医学治疗和连续成像检查。•主动脉弓扩大伴有安静状态下心动过速的高血压患者，B受体阻滞剂是最好的治疗选择。40心血管及妊娠•彻底的心脏评价后才能考虑妊娠（心脏MRI成像）。•妊娠相对禁忌症：心血管缺陷修复二叶式主动脉瓣主动脉扩张高血压•对已经怀孕TS患者，在妊娠期和产后期进

行密切的心脏病学观察。41心血管及运动•鼓励特纳综合症病人进行有利于心脏健康的运动，主要是经常性的有氧运动。•竞技运动和激烈等长运动显著增加心率和血压，对于主动脉根扩张的个体会有不利影响。•由心脏病专家根据最近的磁共振成像决定TS患者是否适合竞技运动。42泌尿系统•30-40%患者具有畸形集

合系统(20%)马蹄肾(10%)旋转和位置异常(5%)•具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高•在所有TS病人需超声检查，必要时静脉肾盂照影。43眼•内眦赘皮折叠、上睑下垂、眼距过远、上斜的睑裂。•患儿存

在红绿色盲（8%）•斜视和远视（25-35%）•12-18个月时由儿科眼科医师进行眼睛检查44耳•中耳炎--发生率高–颅底解剖异常引起耳咽管及中耳之间的异常导致。–胆脂瘤•听力异常–较小年龄TS传导性听力损失–成年期进行性感

觉神经性听力损失和/或对高频的听力损失，但也有早在6岁时就可能出现。45耳问题筛查•7-8岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查(有中耳炎病史的患儿需持续更大年龄)➢推荐耳鼻喉科医师治疗:→持续中耳积液(>3月)→反复急性中耳炎•对于年长女性有中耳炎或听

力丧失的患者应每年进行听力随访•否则每2-3年应到听力专家那随访46口腔•颅面特征：颅底角度变平，后颅底长度和后颚面减小。•高拱颚，小颌。•反咬合增加。•牙齿发育和形态的异常。•牙根吸收。•建议所有TS女孩在2岁时应就诊于儿科牙科专家，7岁之前就诊于正牙医生。•GH治疗能够改变颅面比

例，所有已GH治疗的TS女孩应定期接受正牙学追踪。•已知心脏畸形的TS女孩牙科治疗前应使用预防性的抗生素药物。47骨骼异常•矮身高--SHOX基因缺失，成年身高比靶身高矮20cm•短颈•肘外翻•膝外翻•短第四掌骨•发生先天性髋关节脱位危险性增高•发生脊柱侧凸和后凸危险

性增高（10-20%）•手腕部马德隆畸形---少见48淋巴腺•外周淋巴水肿–淋巴水肿通常在2岁时缓解–在任何年龄上淋巴水肿都可能出现或重新出现。•显著淋巴水肿的医学处理–推荐使用降低充血的完全物理疗法–包括皮肤和指甲处理、人工按摩排泄淋巴、加压绷带法、运动

疗法四步过程。–利尿剂仅有最低限度的有效性，导致体液、电解质紊乱，避免长期使用。–不要进行脉管外科手术。49自身免疫•自身免疫性甲状腺炎。–儿童期自身免疫性甲状腺疾病普遍存在，可早在4岁时发生。–最近的一项的研究中，24%的病人出现甲状腺机能减退，2.5%的出现甲状腺机能亢进。–建

议对所有TS病人，4岁后每年筛查甲状腺疾病•乳糜泻的风险性增加–4-6%个体受累–北美儿科胃肠病学等推荐：筛查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体–筛查在4岁时开始，每2-5年重复一次。50皮肤•获得性黑色素细胞痣数量增加•黑

色素瘤的可能性似乎没有增加。•形成瘢痕倾向515253TS生长情况和治疗54TS生长情况•身材矮小是TS常见临床特征•多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因(SHOX)缺陷引起–SHOX位于Xp末端的X染色体拟常染色体区域的矮身高同源框基因（SHOX)

单倍体不足引起55TS典型生长方式•轻度宫内发育迟缓•婴儿期生长缓慢•儿童期生长障碍•缺乏青春期生长加速•成年平均身高低于遗传目标身高20cm5657生长激素•生长激素分泌通常是正常的➢仅对那些相对于预期值生长明显异常的特纳综合症女孩进行生长激素（GH）刺激试验。➢预期值依据T

S特定的身长或身高生长图表确定。58生长激素治疗•生长激素治疗有效增加TS患者最终身高➢大量研究显示患者比计划最终身高增高了近8cm➢一些研究身高仅增高0-5cm➢预测成年身高的因素：开始治疗年龄、开始治疗时身高、父母身高、治疗时间、较高GH剂

量。59生长激素•生长激素治疗重要性研究结果存在差异➢加拿大随机对照试验(JCEM90:3360)→增高7.2cm→7-13岁开始试验→平均治疗5.7年→0.3mg/kg/wk（最大周剂量15mg）➢荷兰女孩(JCEM88

:11190)→试验开始平均年龄为6.6岁;平均治疗时间为8.6年→治疗剂量为0.475mg/kg/wk最终增高15.7cm60生长激素•年龄--最佳治疗年龄尚未确定➢ToddlerTurner研究对于９月龄的患儿生长激素能有效增高身高(JCEM92:34062

007)➢证实存在生长缺陷表现即应考虑进行治疗尽早治疗可以防止青春期延迟•剂量➢美国研究证明0.375mg/kg/w是合理的起始计量➢更大的剂量仅使身高近似目标身高➢更大剂量导致过高的IGF-1水平61生长激素•对于小于9岁女患儿开始仅给予生长激素在合适年龄开始青春期诱导比较理想•对于

大于9岁确诊女患儿➢考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗→给予≤0.05mg/kg/d氧雄龙治疗→Rosenfieldetal.JPediatr132:319–生长激素治疗组身高增高8.4cm–生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高10.3cm•生长激素治疗终点:–近目标身高(生长速度小于2cm/年)–达到

满意的身高62生长激素-安全性•生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性•NCGS资料中有5例死于主动脉破例的病例(年龄在14-16岁)➢率为19/100,000患者年➢及先前估计0-19岁Turner综合症女患

儿率14/100,000患者年无太大差异➢JCEM93:344200863生长激素-安全性•罕见并发症–颅内高压–进行性脊柱侧凸–股骨头骺脱位–液体潴留•生长激素治疗引起并发症发生率非Turner综合症患儿是Tur

ner综合症患儿的2倍(JCEM93:3442008)64生长激素-安全性:恶性肿瘤•NCGS研究–5220Turner综合症女患儿,~20,000患者年•6个缺乏其他危险因素Turner综合症女患儿发生了恶性肿瘤血管肉瘤肝转移甲状腺乳头癌成松果体细胞瘤Wilms

肿瘤脑肿瘤成骨肉瘤•标准化发生率为2.91•Turner综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得–潜在非整倍体可能增加了危险性JCEM93:344200865青春期诱导•缺少青春期发育是特纳综合症最普遍的临床特征之一

•仅30%女患儿可能有部分自发青春期发育•2-5%患者可能自然受孕•基本上，超过90%患者存在卵巢功能缺乏66青春期诱导•开始雌激素治疗使目标年龄及正常青春期年龄达到同步。•既往推荐15岁开始进行雌激素治疗视乎不当，低估性成熟年龄相对应的社

会心理。•新近数据提示在12岁时诱导青春期同时不影响最终身高➢应早期进行生长激素治疗➢雌激素初始小剂量67青春期诱导•雌激素初始小剂量–相当于1/10-1/8成人替代治疗剂量•2-4年期间内逐渐增加剂量•为使乳房和子宫正常发育，开始雌激素治疗后至少2

年才能进行黄体酮治疗(或直到出现月经初潮时才开始)。•最好不要使用口服避孕药来达到青春期发育。因为在大部分剂型中的合成雌激素剂量太高，典型的合成孕酮可能有碍于乳房和子宫的最佳发育。68雌激素替代治疗•雌二醇等效初始剂量储库型(IM)E20.2-0.4mg/m透皮吸收雌二醇（I

H）6.25g/day微粒化雌二醇0.25mg/dpo•成人常规剂量➢雌二醇（IH）100-200g/d➢微粒化雌二醇2-4mg/d➢乙炔雌二醇20g/d➢马结合雌激素1.25-2.5mg/d697

071黄体酮替代治疗•雌激素单独治疗2年使乳房子宫正常发育•口服微粒化黄体酮–每月周期第20-30天200mg/d或3月周期中第100-120天•选择性进行口服或皮下避孕剂72转换期的管理•分阶段管理12岁左右，照料的中心应由父母逐渐转移到TS青少年本人。卫生保健的中心也由最大化身

高转向女性化的诱导。青春期后期完成生长和青春期时（通常在18岁），儿科过渡到成年卫生保健。•过渡期补钙青春期前每天摄入≥1000mg➢11岁以后每天摄入1200-1500mg。73教育和心理问题74认知和教育表现•大部分Turner综合症女患儿智力正常微小环状X染色

体患儿发生智力延迟风险增高•选择性受损的非语言技能的风险增高•标准智力测验：行为表现得分低于口头部分的得分•在学校中表现在数学、视觉空间、执行功能的不足75认知和教育表现•特定神经心理学缺陷➢立体视觉构建缺乏→空间方位感不佳➢社交认知困难→无法敏锐理解社交标准➢问题解决存在困难→数学

➢运动缺陷➢动作较慢→适合无时间限制测试76心理发育•TS女孩的行为功能正常，但社会隔离、不成熟和焦虑的可能性比较高。•TS妇女及疾病有关的抑郁和焦虑高于一般人群。•TS妇女自尊心下降，大部分体现在社会功能方面，较正常月经期妇女有显著高程度的胆怯和社交

焦虑，而及核型正常的卵巢功能早衰妇女相似。77心理干预•建议医学和心理学干预，增加个体自尊心，保证个体处于社会、教育和职业活动的主流之中。•建议在入学前或在TS诊断时就进行心理-教育学评价。•建议在适当年龄诱发青春期（因为延迟的青春期发育可能涉

及长期的社会心理学问题）。•建议进行及其年龄相适应的性特征和生殖问题的讨论。78TS成年人的医疗处理79医学追踪•在成年期要追踪所有在儿童期出现的医学问题，特别是先天性心血管方面的疾病、甲状腺和乳糜泻疾

病。•每年进行病史和体格检查（血压、心脏听诊、甲状腺大小和功能、乳房、子宫颈涂片检查）。•定期进行耳科检查听力正常的病人至少每2-3年进行一次听力筛查已经听力损失的、或初发听力损失的病人要增加听力检查频率。•进行骨质疏松、高血压、糖尿病和血脂异常的筛查。80实验室检查•每

隔1-2年间隔进行一次实验室检查。•包括检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮，甲状腺功能。•骨密度（18岁后）。81肝脏疾病•TS妇女，肝酶普遍升高（γ-GT、AKP、ALT、AST）。•通常情况下

，肝酶升高不发展为明显的肝脏疾病，但活检结节增生或胆道疾病。•肝酶升高持续6-12月，进行超声检查排除肝脂肪变性。•如果无脂肪变性，考虑肝活检。•可能的肝脏毒性药物谨慎处方（斯达汀和格列酮）。82肾脏

•约30%的特纳综合症（TS）病人发现有先天性肾脏结构异常。•多见的并发症为及阻塞有关的泌尿系感染。•肾脏功能通常是正常的。83骨代谢•BMD下降•TS患者存在固有的及雌激素无关的骨皮质丢失•合理雌激素治疗的妇女骨小梁通常骨密度正常•适当的钙和维生素D摄入也是必要的钙1000-15

00mg/d维生素D至少400mIU/d•年轻TS妇女骨质减少：建议不使用二磷酸盐类或其它抗骨质疏松药物。•有骨质疏松，特别是有骨折危险的，或已经持续性低撞击骨折的妇女需要通常的骨质疏松药物治疗。84冠状动脉疾病的风险因素•发生动脉粥样

硬化危险性增高➢高血压➢心率增加➢2型糖尿病→超过50%患者有糖耐量受损或糖尿病→通常为轻度糖尿病，经体重减轻或单一治疗后可缓解➢TG和LDL-C升高85甲状腺和乳糜泻•风险增加•甲状腺和乳糜泻的筛查持续全部成年期。86卵巢激素的替代•雌激素+孕酮周期性应用相当于每天2mg雌二醇的雌性激素

强调个体化•在某些情况下雄性激素替代治疗是有价值的这个还需要额外进行研究的领域87生育力及计划生育•少数TS病人能够自然妊娠•大部分采用辅助生殖方法•妊娠风险剖宫产增加糖尿病和高血压增加主动脉扩张和夹层风险增加•TS妇女妊娠前需要全面的身体检查，尤其是心血管系统（BA

V，主动脉扩张或缩窄史不应尝试妊娠）•应具备第三级保健設施88有卵巢功能的妇女•不应延迟妊娠卵巢功能早衰不存在卵母细胞或胚胎超低温保存的可能性不存在流产和后代染色体异常风险出生前的遗传学检查8

9无卵巢功能的妇女•应用卵母细胞或胚胎捐赠•在之前1-2年进行适当的激素替代治疗子宫大小的准备子宫内膜厚度的准备（7mm）•一次只能移植一个胚胎，防止多胎妊娠90卵巢组织和成熟卵母细胞的超低温保存

•仅有很少自然青春期征兆的青少年仍然带有带卵泡的卵巢。•在儿童期卵巢衰退前获得卵巢组织和未成熟卵母细胞。91参考文献•CareofgirlsandwomenwiththeTurnerSyndrome:aguidelineoftheTurnerSyndromeStudyGroup.Journalof

ClinicalEndocrinology&Metabolism92:10-25,2007•Donaldsonetal.OptimisingmanagementinTurnersyndrome:frominfancytoadulttran

sfer.ArchDisChild91:513-520,2006•Bolaretal.Long-termsafetyofrecombinantgrowthhormoneinTurnerSyndrome.JournalofClinicalEnd

ocrinology&Metabolism93:344-351,200892汇报结束谢谢大家!请各位批评指正