【文档说明】灭菌液体制剂生产技术课件.ppt，共(69)页，1.817 MB，由小橙橙上传

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第十六章灭菌液体制剂生产技术第1页，共69页。第一节知识准备第二节小容量注射剂生产技术第三节静脉输液生产技术第四节注射用无菌粉末生产技术第五节滴眼剂生产技术本章内容第2页，共69页。第一节知识准备注射剂的含义与特点1注射剂的给药途径2注射剂的质量要求3热原4第3页，共6

9页。一、注射剂的含义与特点指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。1、注射剂含义分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液2、注射剂分类第4页，共69页。优点

缺点药效迅速作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不能口服给药的患者某些药物发挥定时、定向、定位作用质量要求高、生产费用大、价格高使用不便，注射疼痛生理作用难以逆转，危险性大3、注射剂特点第5页，共69页。二、注射剂的给药途径1.皮内注射部位：前臂，表皮与

真皮之间。量：<0.2ml用途：皮试、诊断第6页，共69页。二、注射剂的给药途径2.皮下注射部位：上臂外侧，真皮与肌肉之间的松软组织量：1～2ml注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注第7页，共69页。二、注射剂的给药途径3.肌内注射部位：臀肌、上臂三角

肌量：1~5ml第8页，共69页。二、注射剂的给药途径4.静脉注射和脊椎腔注射静脉注射分静脉推注与静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml；后者用量大，多达数千毫升脊椎腔注射系将药物注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。另外，还有局部病灶注射及穴位注射等第9页，共69页。三、注射剂的质量要求无菌、无热原可见异物

检查不溶性微粒检查渗透压摩尔浓度、pH值安全性、稳定性第10页，共69页。四、热原（一）热原的含义与组成指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上的“热原”通常指细菌性热原，是微生物产生的代谢产物。可以认为热原=内毒素=脂多糖。（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖

磷脂寒战期发热期恢复期第11页，共69页。四、热原水溶性1不挥发性2耐热性3过滤性4（二）热原的性质其他性质5第12页，共69页。四、热原（三）注射剂污染热原的途径由溶剂带入由原辅料带入由容器或用具带入由

制备过程带入由使用过程带入第13页，共69页。四、热原1高温法、酸碱法2吸附法3离子交换法4凝胶过滤法5超滤法（四）除去热原的方法6反渗透法第14页，共69页。凝固蛋白（五）热原的检查方法1.家兔致热试验法2.鲎试验法鲎试剂（凝固蛋白原）细菌内毒素激活凝胶凝固酶+鲎试剂（凝固酶原）四、热

原第15页，共69页。注射用水初馏液不要质检合格后收集防止再次污染12小时内使用五、注射剂溶剂注射用油适合：水不溶性药物或要求缓释以达到长效的药物注射剂作溶剂麻油、茶油。其他溶剂乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇第16页，共69页。六、注射剂的附加剂1.增加

主药溶解度2.防止主药氧化3.抑制微生物增殖4.调节渗透压5.调节pH值及其他第17页，共69页。12生产环境要求注射剂生产管理七、注射剂生产环境洁净室的管理操作人员的净化第18页，共69页。一、小容量注射剂生产技术安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处

理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检半成品质检印包质检成品质检自来水原水处理蒸馏纯水注射用水第19页，共69页。第二节小容量注射剂生产技术生产技术1常用生产设备与使用2生产与质量控制3典型品种举例4第20页，共69页。

1234一、生产技术容器与处理原液制备除去药液中鞣质配液与滤过印字与包装灭菌与检漏灌封765第21页，共69页。一、生产技术1.容器的种类2.安瓿的质量3.安瓿的处理（一）容器与处理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿

塑料瓶无色透明膨胀系数小耐热性好物理强度大熔点较低气泡麻点砂粒安瓿洗涤安瓿干燥安瓿灭菌第22页，共69页。一、生产技术双提法4.蒸馏法3.醇水法2.水醇法1.（二）原液的制备透析法5.超滤法6.第23页，共69页。一、生产技术具

体操作为：在水提液中，搅拌下加入2％～5％的明胶溶液适量，至不再产生沉淀为止，静置，滤过，滤液适当浓缩后，加乙醇使含醇量达75％以上，静置，沉淀，滤过。当有效成分为黄酮、蒽醌时不宜采用此法，采用改良明胶法，即在水提浓缩液中加入明胶后，不滤过，直接加乙醇处理，减少明胶对某些有效

成分的吸附。明胶沉淀法（三）除去药液中鞣质的方法本法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀除去的方法。第24页，共69页。一、生产技术具体操作为：在中药水提浓缩液中加入乙醇，使含醇量达80％或更高、冷藏、静置、滤除沉淀后的醇液，用40％氢氧

化钠溶液调pH为8，醇液中的鞣质生成钠盐不溶于乙醇而析出，滤除即可。此法除鞣质较彻底，同时还能除去有机酸类杂质。但若有效成分也能与氢氧化钠成盐，可能同时沉淀而损失。醇溶液调pH法（三）除去药液中鞣质的方法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。第25页，共69页。一、生

产技术聚酰胺吸附法（三）除去药液中鞣质的方法聚酰胺又称锦纶、尼龙6、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物，分子内含有许多酰胺键。可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物等形成氢键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的

衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。第26页，共69页。一、生产技术（四）注射剂的配液与滤过1.注射剂的配液浓配法将全部原料药物加入部分溶媒中配成溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤，根据含量测定的结果，再用滤

过的注射溶媒稀释至所需浓度。适用于药物（原液）杂质含量较高的注射剂的配制，杂质在浓配时滤过除去。第27页，共69页。一、生产技术（四）注射剂的配液与滤过1.注射剂的配液稀配法将原料加入所需的溶媒中直接配制成所需浓

度。适用于药物（原液）杂质含量低的注射剂的配制第28页，共69页。配液注意事项一、生产技术（四）注射剂的配液与滤过如处方中有两种或两种以上药物时，则难溶性药物先溶；如有易氧化药物需加抗氧剂时，应先加抗氧剂，

后加药物；如需加入增溶剂或助溶剂时，最好将增溶剂与助溶剂与主药预先混合后再加入稀释。常在配液时借助加入吸附剂、热处理与冷藏等方法克服残存一些杂质。活性炭用量一般为0.1％～1％，使用前需于150℃活化4～5小时，提高其吸附性。第29页，共69页。一、生产技术（四）注射剂

的配液与滤过2.注射剂的滤过初滤精滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸缎布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最常用，大量生产多用滤棒进行。微孔滤膜及滤器是在注射剂生产中广泛使用的精滤装置，是一种高分子薄膜过滤材料，薄膜上有许多微孔，孔径0.025～1

4μm，微孔总面积占薄膜总面积的80％。第30页，共69页。灌装注意事项一、生产技术（五）注射剂的灌封灌封包括灌注药液和封口。灌封间是无菌制剂制备的关键工作区，其环境要严格控制，操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部达到A级。剂量准确药液不沾瓶易氧化的药物灌装时应通

惰性气体第31页，共69页。一、生产技术（六）注射剂的灭菌与检漏一般小容量的中药注射剂多采用100℃30分钟湿热灭菌，10～20ml的安瓿可酌情延长15分钟灭菌时间，要求按灭菌效果F0大于8分钟进行验证。灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在时，则药液易被微生物

与污物污染或药物泄漏，因此必须剔除漏气产品。第32页，共69页。一、生产技术（七）注射剂的印字与包装每支注射剂应直接印上品名、规格、批号等。印字有手工印字和机械印字两种。装安瓿的纸盒内应衬有瓦楞纸及说明书。盒外应贴标签，标签上须注明下列内容：①注射剂的名称（中文、拉丁文全名）；②内装支数；③每支

容量与主药含量；④批号、生产日期与有效日期；⑤处方；⑥制造者名称和地址；⑦应用范围、用法、用量、禁忌；⑧贮藏法等。第33页，共69页。二、常用生产设备与使用滤过设备灌封设备灭菌检漏设备第34页，共69

页。二、常用生产设备与使用（一）注射剂滤过设备一般是配液间在楼上，配液通过管道滤过到楼下进行灌封连续滤过；在密闭的情况下进行，药液不易被污染。压力稳定滤速快质量好产量高减压滤过加压滤过高位静压滤过第35页，共69页。二、常

用生产设备与使用（二）注射剂灌封设备灌注有竖式与横式两种，其结构原理相同.封口按火焰束可分为单火焰法和双火焰法.单向活塞控制药液向一个方向流动，当注射器心向上提时，器内压力减少，下面活塞开放将药液吸入，上面活塞关闭。注射器心下压，压力增大，上面活塞开放将药液注出，而下面活塞关闭。一吸一

注，反复操作，进行灌注。1.手工灌封第36页，共69页。二、常用生产设备与使用（二）注射剂灌封设备灌封过程:移动出档送洗净的安瓿，灌注针头下降，灌注药液入安瓿，灌注针头上升后封口，安瓿离开。操作中可能出现的问题：①剂量不准确；②封口不严，出现毛细孔；③出现大头（鼓泡）；⑤焦头。1.机械灌封

第37页，共69页。二、常用生产设备与使用（三）注射剂灭菌检漏设备灭菌后稍开锅门，从进水管放进冷水淋洗使安瓿温度降低，然后关紧锅门并抽气，使灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，其瓶内空气也被抽出。当真空度达到85.12kPa～90.44kPa

时，停止抽气，将有色溶液吸入灭菌锅中，至没过安瓿后，关闭色水阀，开启放气阀，再将有色溶液抽回贮液器中，开启锅门，取出注射剂，淋洗后检查，即可剔除带色的漏气安瓿。也可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当

冷却时，因漏气安瓿内部压力低，有色溶液即由漏孔进入安瓿，使药液染色。第38页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（一）生产过程质量控制1.各工段空气洁净度和温湿度安瓿洗涤和干燥灭菌按C级要求药液浓配间洁净度按C级、稀配间按B级要求精滤后药液在B级洁净度

下存放药液灌封操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部达到A级洁净室内相对室外呈正压，温度18～26℃、相对湿度45％～65％。第39页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（一）生产过程质量控制2.安瓿清

洗过程质量控制清洗过程中应随时检查水汽压力，确保水汽能冲到安瓿底部应光洁，不得有纤维、白点、异物、玻璃屑等，符合企业内控标准第40页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（一）生产过程质量控制3.配液工序的质量控制色泽：多加活性炭的量以改善药液色泽含量：内控标准应根据药液灭菌后含量下降幅度而定，还要

考虑药液在有效期内含量下降情况pH：根据注射剂品种不同，符合要求可见异物：根据药典，应符合规定第41页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（一）生产过程质量控制4.灌封工序质量控制装量：需根据药典的规定增加装量，灌装量略

多于标示量封口质量：封口应严密光滑，不得有封口不严，焦头、泡头、平头、尖头等现象可见异物：应符合药典要求第42页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（一）生产过程质量控制5.灭菌检漏工序质量控制时间：根据设定温度与压力，灭菌时间应能确保

灭菌效果温度与压力：根据待灭菌产品的性质，应保持在设定值更换生产品种或规格时要注意各工段的清场工作。第43页，共69页。三、小容量注射剂质量控制（二）质量评定可见异物装量不溶性微粒有关物质热原无菌评定项目第44页，共69页。第三节静脉输液生产技术生产技术1常用生产设备与使用2生产与质量控制3典

型品种举例4第45页，共69页。静脉输液是指供静脉滴注输入体内的大剂量（一般不小于100ml）注射剂通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉直接进入血循环，能快速产生药效，是临床救治危重和急症病人的主要用药方式分为电解质输液、营养输液、胶体输液

第46页，共69页。输液瓶橡胶塞隔离薄膜注射用水原料辅料配液滤液半成品含量测定、pH值测定过滤灌装预处理纯水冲洗注射水冲洗放膜加塞压盖灭菌质量检查包装一、静脉输液生产技术第47页，共69页。一、静脉输液生产技术

（一）容器与附件的质量要求与处理输液瓶输液袋橡胶塞衬垫膜洗涤：碱液自来水注射用水滤过的注射用水洗涤：自来水注射用水富有弹性和柔曲性耐高热压化学稳定吸附性小不易老化洗涤：醇液蒸馏水煮注射用水第48页，共69页。选用优质高纯度注射用规格的原辅料配制检查包装是否严密，有否受潮、发霉、变质必要时要

作相应的安全试验一、静脉输液生产技术（二）原辅料质量要求第49页，共69页。一、静脉输液生产技术（三）配液浓配法将原料溶于新鲜的注射用水中配成浓溶液，加活性炭加热处理，滤过后再稀释至所需浓度。稀配法将

原料直接加新鲜注射水配成所需的浓度，加活性炭，调整pH，搅拌，放置约20分钟后（必要时可适当加热），用砂滤棒抽滤至澄明，再通过3号垂熔滤球及微孔薄膜滤器精滤后灌装。第50页，共69页。滤过方法有减压滤过和加压滤过预滤：一般用垂熔玻璃滤棒、陶质砂滤棒或不锈钢板框压滤机

精滤：多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm一、静脉输液生产技术（四）过滤第51页，共69页。一、静脉输液生产技术（五）灌封用滤过的注射用水将输液瓶倒冲洗净后轧压铝盖放置隔离薄膜和橡胶塞灌注药液第52页，共69页。一般应采用热压灭菌115

℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）30分钟灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟灭菌条件应进行验证，F0值应不低于8分钟一、静脉输液生产技术（六）灭菌第53页，共69页。标签上应印有品名、规

格、批号、日期、使用事项、生产厂家等项目包装箱上亦应印上品名、规格、生产厂家等项目输液经质量检验合格一、静脉输液生产技术（七）包装第54页，共69页。药液浓配间洁净度按C级、稀配间按B级要求灌装操作室洁净度按B级要

求，灌装及加胶塞部位局部达到A级粗洗操作室洁净度按C级、精洗按B级要求二、静脉输液生产与质量控制（一）生产过程质量控制1.操作室空气洁净度和温湿度轧铝盖操作室洁净度按C级要求洁净室内相对室外呈正压，温度18～26℃、相对湿度45％～65％。第55页，共69页。二、静脉输液生产与质量

控制（一）生产过程质量控制2.容器清洗过程的控制注意清洗用水的温度和压力，保证洗涤质量定时检测过滤水样的澄明度及淋洗水的pH第56页，共69页。二、静脉输液生产与质量控制（二）质量评定可见异物渗透压不溶性微粒pH值热原无菌评定项目第57页，共69页。第四节注射用无菌粉末生产技术生产技术1

生产与质量控制2典型品种举例3第58页，共69页。系指临用前配成溶液或混悬液注入体内的无菌粉末凡遇热不稳定或在水溶液中不稳定的药物，均需制成注射用无菌粉末分为无菌分装制品、冻干制品第59页，共69页。一、注射用无菌粉末生产技术（一

）无菌分装产品生产技术原料的准备容器的处理分装贴签灭菌及异物检查同注射剂灭菌处理存放时间无菌室操作严格控制相对湿度灭菌溶剂结晶法或喷雾干燥法制备耐热品种可进行补充灭菌名称规格批号生产日期有效期等成品第60页，共69页。一、注射用无菌粉末生产技

术（二）冷冻干燥制品生产技术3.药液灌装1.药液配制5.封口4.冷冻干燥2.药液过滤6.轧盖生产技术第61页，共69页。二、注射用无菌粉末质量控制1.无菌分装产品温度18～26℃，相对湿度应控制在分装产品的临界相对湿度以下，空气洁净

度级别A级2.冻干燥制品称量、配液等工序的环境洁净度为B级灌装、压塞的暴露环境洁净度为A级轧盖、灯检等工序的环境洁净度最低为C级第62页，共69页。第五节滴眼剂生产技术含义系指一种或多种药物制成供滴眼用的

外用液体药剂特点用于眼黏膜，对眼部起杀菌、消炎、麻醉等作用附加剂pH调整剂、渗透压调整剂、抑菌剂、增稠剂等第63页，共69页。滴眼剂生产技术（一）容器的处理先用0.5％～1.0％碳酸钠煮沸15分钟，放冷揉搓，用常水冲洗干净，继用0.3％盐酸煮沸15分钟，再用常水冲洗干净，最后用滤过蒸

馏水洗净，煮沸灭菌后备用。1.橡胶帽第64页，共69页。包括玻璃制和塑料制两种，目前工厂应用最普遍的是塑料瓶，其处理方法是用真空灌装器将滤过的灭菌蒸馏水灌入滴眼瓶中，然后用甩干机将瓶甩干，如此反复三次，气体灭菌后通风备用。医院药房

制剂和一些对氧敏感的药物多用玻璃滴眼瓶，其处理方法是用洗涤剂洗涤后先用常水洗净，然后用滤过的蒸馏水冲至澄明，最后干热灭菌备用。2.滴眼瓶滴眼剂生产技术（一）容器的处理第65页，共69页。滴眼剂生产技术（二）配液过滤溶液型：一般采用溶解法，将药物加适量灭菌溶媒溶解后，采用微孔滤膜或用3号或

4号垂熔漏斗滤过至澄明，并从滤器上添加灭菌溶媒至全量，检验合格后分装。混悬液型：一般先将主药在无菌乳钵中研成极细粉末，另取助悬剂（如甲基纤维素、羧甲基纤维素等）加灭菌蒸馏水先配成黏稠液，与主药一起研磨成均匀细腻的糊

状，再添加灭菌蒸馏水至全量，研匀即得。大量配制时常用乳匀机搅匀。第66页，共69页。滴眼剂生产技术（三）灌封配成的药液，应抽样经鉴别试验、含量测定合格后，方可分装于无菌的容器中，并用适当的灭菌方法灭菌。目前生产上均采用减压灌注法进行分装，简易真空灌装器则适用于小量生产。减压灌装是将空瓶塞上大橡皮塞

，小口向下，排列在一平底盘中，将盘放入真空箱内，由管道将药液从贮液瓶定量地（稍多于实际灌装量）放入盘中，密闭箱门，抽气减压，然后通入空气，恢复常压。药液即灌入瓶中，取出用高频热合机将瓶口热合熔封，或立即套上小橡皮塞密封。第67页，共69

页。滴眼剂的质量控制1.pH为5.0～9.0；2.渗透压为0.6％～1.5％的氯化钠溶液；3.无菌、澄明度与混悬微粒细度、黏度等。第68页，共69页。第69页，共69页。