【文档说明】痛风与高尿酸血症治疗新进展张晓课件.ppt，共(49)页，3.132 MB，由小橙橙上传

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痛风与高尿酸血症治疗新进展张晓主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展痛风概论◼痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一种临床综合征。◼5-12%的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）◼成

人患病率：欧洲1~2%美国3.9%中国大陆<1%◼性别（M：F）5-10:1◼＞65岁男性——最常见的炎性关节炎◼＞85岁女性——患病率＞RA血尿酸水平与痛风发病率血尿酸水平(mg/dl)痛风发病率>9.07.0-8.9%7.0-8.90.5-0.37%

<7.00.1%2项大量人群的队列研究，随访11年，UA6mg/dl者较UA6mg/dl者发病率（年龄标准化）：男性增加4倍，RR4.57女性增加17倍，RR16.90血尿酸水平正常值范围高尿酸血症umol/L(mg/dl)umol/L

(mg/dl)男性150～380（2.4～6.4）>420（7.0）女性更年期前100～300（1.6～5.0）>357（6.0）更年期后同男性同男性不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2个标准差)高尿酸水平不同地区不同：欧美2

-18%,中国台北17.3%（>30岁），中国大陆2.4-5.7%(>20岁）和24%（>65岁）血清中饱和浓度痛风及高尿酸血症的高危因素遗传与肥胖：有家族遗传史(遗传性酶异常或尿酸排泄障碍）及肥胖者疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病药物诱发：维生素B12、胰岛素、青霉素、

噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素A创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等高尿酸血症的危害血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂Vuorinen-MarkkolaH,Yki-JärvinenH:Hyperuricemiaandinsulinresi

stance.JClinEndocrinolMetab1994,78:25-29.血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关痛风或高尿酸血症的并发病痛风并发高血压占75％、高血脂占25％；并发慢性肾功能衰竭、

冠心病及糖尿病分别占17％、13％和4％Eular推荐指南强调：痛风或高尿酸血症与动脉硬化、高血压、心衰及代谢综合征密切相关！是这些疾病的非常重要的独立危险因子主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展痛风的发病机制痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致

。是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应✓血尿酸突然↑：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；✓血尿酸突然↓：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤

→急性发作。尿酸的代谢产生排泄过程内源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肾脏排泄2/3肠内分解1/3进入尿酸池60%参与代谢每天排泄500-1000mg高尿酸血症的发病机制进展尿酸生成增加：多基因遗传是原发性高尿酸血症关键原因①次

黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏；②磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的浓度和活性增高，使PRPP的量增加；③黄嘌呤氧化酶活性增加④新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG

2、SLC17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关⑤台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25区，台湾原住民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次应用全基因组扫描方法对原发性高尿酸血症和痛风的分子遗传

学的研究的重要发现！高尿酸血症的发病机制进展尿酸排泄减少（1）肾脏对尿酸盐的排泄的影响：①人阴离子交换器(hURAT1)活性增强或基因表达增加：主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收②人尿酸盐转运子(hUAT)功能的降低或基因表达减弱：主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，

与尿酸排泄减少有关（2）脂代谢与尿酸排泄：①载脂蛋白E2等位基因介导②极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈负相关痛风发病机制关键因子进展炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α)相关的信号通路、补体系统、免疫球蛋白、抗原递

呈细胞的活化、中性粒细胞凋亡等在过去十年中，对痛风的认识的最重要进展就是：MSU晶体可以激活NLRP3炎症因子，它是一种可以将IL-1β前体和IL-8前体转化成它们的活化状态的多分子复合物痛风发病机制及关键因子:IL-1β痛风发病机制及关键因子:IL-8主要内容

概述发病机制进展诊断进展治疗进展痛风诊断标准（ACR/Eular）A．滑液检出尿酸结晶；B．经化学检测证实的痛风石；C．有以下12条中的6条者，⑴急性关节炎发作>1次；⑵关节炎症在1天内达到最高峰；⑶单关节炎；⑷关节发红；⑸拇趾跖趾关节痛或肿；⑹单侧拇趾跖趾关节；⑺单侧跗骨关节；

⑻可疑痛风石；⑼血尿酸高；⑽一个关节非对称性肿(x线片)；⑾无破环的皮质下囊肿(x线片)；⑿关节炎发作时滑液培养阴性。具备以上A、B、C三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断诊断标准：尿酸盐结晶符合其中三项中之一项中可确诊1.关节液中有尿酸盐结晶2.痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶3.

具备下列临床、实验室和X线征象等12条中的6条者：（1977年ACR)诊断标准：X线改变22痛风诊断进展：MRI左T1WI矢状位，中T2WI矢状位，T2WI/SPIR矢状位23痛风诊断进展：MRI痛风石形成，T2WI呈低信号，增强后滑膜明显强化，痛风石轻

度强化T1WI/SPIR+C冠状位T1WI/SPIR+C轴位T2WI/SPIR冠状位痛风诊断进展：超声双轨征正常痛风CPPD痛风诊断进展：双能CT近年来，双能CT（Dualenergyacquisitiontechnique）

逐渐代替病理，开始应用于临床诊断和鉴别诊断痛风诊断进展：关节针镜主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展痛风治疗的目标迅速有效地缓解和消除急性发作症状；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体

溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；治疗其他伴发的相关疾病2012“ACR指南”特别强调相关疾病的重要性，同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节，值得引起重视！一、急性痛风发作期处理1.秋水仙碱（1.2mg片剂）开始负荷剂量1.2mg1hr后0

.6mg12小时后0.6mgqd-bid“ACR指南”强调前两次服药后，12小时开始规则用药2.糖皮质激素－泼尼松开始0.5mg/kg，用药5－10天，停药或用药2-5天，7-10天逐渐减量，停药3.NSAI

D的应用2012ACR痛风发作期治疗建议1.急性痛风发病24小时内，应该给与药物治疗：NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联合使用，秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用2.急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以

继续使用3.当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标，应该继续用药。二、痛风的降尿酸治疗（指南）◼2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）—《关于痛风治疗的循证医学推荐》◼2007年英国风湿病学会（BSR）

及英国风湿病学医师协会—《痛风治疗指南》◼2011年中华医学会风湿病学分会—《原发性痛风诊断与治疗指南》◼2012年美国风湿病学会（ACR）—《痛风治疗指南》各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。降尿酸药物种类降尿酸药物促

进尿酸排泄类药物抑制尿酸生成类药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物-尿酸氧化酶Pegloticase（国内未上市）促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他抑制尿酸生成：别嘌醇◼疗

效确切◼价格便宜◼起始剂量≤100mg/d，极量900mg/d—eGFR≤30ml/min则50mg/d◼严重不良反应——别嘌醇高敏反应综合征（AHS）—发生率0.1%~0.4%，死亡率20%—高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用◼高危人群使用前筛查HLA-B*5801—阳性不使用别嘌醇H

ungSIetal.ProcNatlAcadSci,2005,102:4134-4139◼黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂◼2009年2月美国FDA已批准上市◼日本武田北美制药公司（Takeda）,商品名uloric◼国内2013年已上市抑制尿酸生成：非布司他(Febuxosta

t)次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶尿酸黄嘌呤氧化酶非布司他的特点◼属非嘌呤类，无别嘌醇类似结构◼对XO有高选择性◼不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他酶◼主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢◼T1/2：5～8H，半衰期长➢IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝

脏中黄嘌呤氧化酶的能力分别是别嘌醇的3-15倍➢与别嘌醇无交叉过敏，可用于别嘌醇过敏的患者➢暂未发现严重不良反应➢轻中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响非布司他主要疗效指标最后3个月（第20周末、24周末、28周末）血清尿

酸浓度均低于6mg/dL的比例Allopurinol300mgFebuxostat40mgFebuxostat80mg0204060P=0.0012P=0.000227.33%44.77%23.84%P>0.05s

UA<6.0mg/dLatthelast3monthsvisits(%)三组病人不良反应症状发生率38uloric日本上市后不良反应的收集状况（1年）※上市后的不良反应与临床试验相比，痛风发作的比率呈低、但，

作为不良反应发生倾向，痛风发作、胃肠功能障碍、神经系统、全身障碍、肝损、皮肤损害占多半，与临床试验时没有太大之差。2311031242311721511373351339212123121113211211113

125341213221544121159654102342137614211010203040501个月间2个月间3个月间4个月间5个月间6个月间7个月间8个月间9个月间10个月间11个月间12个月间痛风发作皮膚障碍胃肠功能障碍神経系肝损

全身障碍临床检查其他•不良反应：208例277件•（其中严重：30例46件）•推定患者数/年：83,629例上市后调查期间202351313880104700%25%50%75%100%国内治験痛風発作胃腸障害神経系全身障害肝障害皮膚障害腎障害臨床検査その他不良反应：228例临

床试验例数：1027例上市后的使用，安全性没有问题。何时开始降尿酸治疗？目标？治疗起点：✓SUA>420μmol/L（男性）✓SUA>360μmol/L（女性）控制目标：✓SUA<360μmol/L✓对于有痛风

发作的患者，SUA<300μmol/L高尿酸血症是否要治疗？无症状性高尿酸血症1.缺乏RCT证据，2012ACR指南中不涉及无症状性高尿酸血症的处理2.目前一般认为无症状性高尿酸血症出现下列表现之一必须进行治疗：①血尿酸>12mg/dl(714mmo1/L)；②24

h尿尿酸>1100mg(6.545mmo1)。③急性血尿酸产生过多(如白血病患者接受化疗时)；④有明显的痛风、尿路结石家族史。2006年EULAR急性痛风复发2007年BSR患者第2次发作1年内再次发作2011

年中华医学会风湿分会急性痛风复发2012ACR急性发作≥2次/年痛风指南有关降尿酸治疗的差异降尿酸治疗的疗程（指南）2006年EULAR无明确推荐2007年BSR无明确推荐2011年中华医学会风湿病学分会长期甚至终

身服用2012年ACR终身继续接受原有的使sUA<6mg/dl的治疗措施2013年中华医学会内分泌学分会sUA达标后应持续使用，定期监测国内外痛风治疗认识和推荐总结比较ACR2012指南中国指南一线降尿酸药选择别嘌醇和非布索坦，非布索坦首次作为一线药推荐，丙

磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药。未推荐非布索坦，中国指南推荐的苯溴马隆，ACR指南未推荐(美国没上市)。有尿路结石史和尿尿酸升高者，ACR指南禁用促尿酸排泄药，而中国指南推荐尿路结石史者慎用，尿尿酸升高者未提

及。开始降尿酸时间ACR指南建议在开始有效抗炎止痛后就可开始降尿酸治疗中国指南建议在急性发作平熄后开始降尿酸治疗。用别嘌醇前检测B-5801基因ACR指南建议在高危人群(包括汉族人群)中，用别嘌醇治疗前检测

HLA-B5801基因，避免发生致死性过敏反应;中国指南未提及。痛风关节炎急性发作的抗炎镇痛药选择ACR指南推荐NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，3种药同等推荐，医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑;中

国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。分层治疗的强调ACR指南强调分层治疗，痛风关节炎根据疼痛程度及受累关节数，决定选单药还是联合治疗，对联合治疗方案也做了建议;中国指南未强调分层治疗。痛风发作的预

防ACR指南将小剂量强的松或强的松龙可用于对秋水仙碱和NSAIDs不能耐受、有禁忌证、无效的患者预防痛风复发;中国指南未提及。三、痛风其它治疗推荐对于严重痛风患者，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治疗，药周期多长

，目前缺乏共识，主要针对传统降尿酸治疗耐药或者不能耐受者。推荐联合使用小剂量阿司匹林，在痛风患者中预防心血管疾病危害。注意降血脂/血糖的联合治疗痛风其它治疗推荐非药物治疗1.肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI）2.提

倡健康的饮食，适当运动3.戒烟，保证充足的水分摄入2012ACR与既往指南不同的是：所有葡萄酒都列入“少食（饮）”的范围对于乳制品，强调“低脂”和“脱脂”东方人饮食习惯中的豆制品、豆浆不建议多食四、监测易患人群减少痛风发

作60岁以上的老年人；肥胖的中年男性及绝经期后的女性（BMI在23-24.9时痛风发生的相对危险指数是1.4，大于30时则发生的相对危险指数是4）；高血压、动脉硬化、冠心病、脑血管病患者；糖尿病尤其是2型糖尿病患者；肾结石，尤其

是多发性肾结石及双侧肾结石患者以及慢性肾脏病、肾小球或肾间质疾病；长期使用药物：如阿斯匹林、华法林、噻嗪类利尿剂和袢利尿剂等长期嗜食肉类，并有饮酒（啤酒>白酒）习惯的中、老年人以上患者有必要体检增加血尿酸检查，以便及早发现无症状性高尿酸血

症患者，给予及时治疗！总之：尿酸达标是痛风治疗关键孙颖，姜林娣等，双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索第二届东方痛风论坛（2012.09）MihlSHhfildCOiRhl2009Mh21(2)1381423总结➢痛风的发病率逐年上升，疾病后果

严重➢治疗痛风的关键在降尿酸水平<6mg/dl➢非布司他是不同于别嘌醇的新型降尿酸药，其作用机理显示，抑制黄嘌呤氧化酶活性更强➢临床试验证实，非布司他降尿酸水平<6mg/dl疗效优于别嘌醇➢临床试验证实，非布司他对

老年人及轻中度肾功能不良病人疗效优于别嘌醇➢2012ACR指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择谢谢