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器官移植OrganTransplantation徐明清四川大学华西医院肝移植中心全肝移植OrthotopicLiverTransplantationLDLT示意图活体肝移植供肝切面图移植时间表1954同卵孪生兄弟间肾移

植（Murray）1963同种原位肝移植（Starzl）、肺移植(Hardy)1966胰肾联合移植(Kelly)1967原位心脏移植(Barnard)1968心肺联合移植(Cooley)1968小肠移植(Detterling)1989成人-小儿活体肝移

植1996成人-成人活体肝移植移植定义与分类DefinitionandClassificationTransplantation=DonorGraft→RecipientDonorGraft=livingcell,tissueandorga

n异体移植:供受体不属于同一个体自体移植：供受体属于同一个体按供受体分类异体移植分类按遗传基因异同分类①同质移植术(syngeneicTr)：供受体基因相同，无排斥。②同种移植术(allogeneicTr)：供受体基因不相同，但同一

种属；有排斥；临床最常见移植类型③异种移植术(Xenotransplantation):供受体遗传基因不同种属。如猪肝→人。临床尚未应用。移植分类(部位)按移植部位分类①原位移植术(OrthotopicTr)：移植物→原来正常解

剖位置，如心、肝、肺脏移植。②异位移植术(HeterotopicTr)：移植物→异常解剖位置，如肾脏、胰腺移植。一般不切除原有器官。③旁原位移植术(ParatopicTr)：移植物→贴近受者同名器官的

位置，不切除原来器官。如旁原位胰腺移植。移植分类(技术)按移植技术分类①血管重建移植术:移植物切取时血管切断→移植时血管(VascularizedTr)重建。如心、肝、肺、肾、胰腺移植。②带蒂移植术：移植物与供者有血管、淋巴或神经相连。(Pedicled

Tr)属自体移植，如皮瓣移植。③游离移植术：移植物与供者分离→移植时无血管吻合(DissociatedTr)→受者周围组织新生血管形成→长入移植物。如游离皮瓣移植、甲状旁腺移植。④输注移植术：移植物制成细胞或组织悬液→

输入受者(InfusedTr)体内。如输血、骨髓移植、胰岛细胞移植。移植分类(供者来源)按供者来源分类①胚胎②新生儿③成人尸体④成人活体：脑死亡有心跳尸体：不可逆转的脑干生命中枢功能丧失，有心跳，呼吸机维持呼吸。无心跳尸体：心跳停止时间很短的死亡供者。活体亲属(L

ivingRelated)：有血缘关系。活体非亲属(LivingUnrelated)：无血缘关系。移植综合命名◼同种尸体原位肝移植◼活体亲属原位肝移植◼活体亲属异位肾移植◼吻合血管的胎儿甲状旁腺异位移植移植免疫◼Definition：一个特异性免疫应答过程，包括T淋巴细

胞介导的细胞免疫反应、抗体介导的体液免疫反应。移植免疫应答三阶段：识别相活化相效应相移植免疫应答三阶段识别相LCR移植抗原活化相LC活化、增殖、分化效应相LC清除外来抗原移植抗原主要组织相容抗原（MHC）HLA:MHC-Ⅰ,MHC-Ⅱ次要组织相容抗原ABO抗原组织

特异性抗原移植排斥临床分类超急性排斥HAR急性排斥AR临床常见慢性排斥CR移植物抗宿主反应GVHR体内预存抗体→特异抗原→补体介导的溶解反应移植物微血管血栓术后1W-6Ms术后数月或数年后急性排斥（AR）病理学改变移植物大量淋巴细胞侵润早期CD4+T细胞、后期CD8

+T细胞实质细胞破坏移植物功能丧失移植物抗宿主反应GVHR↓GVHD移植物中的LC识别宿主抗原而诱发的反应导致受者多器官功能衰竭见于骨髓移植、含有大量LC的实质性器官移植受者慢性排斥（慢性失功）标志性改变血管周

围炎、纤维化、动脉粥样硬化病理学改变弥漫性向心性动脉内膜增厚、中层平滑肌增生结局移植物慢性缺血、纤维化萎缩移植物主干动脉及小动脉管腔狭窄、闭塞免疫抑制剂治疗无效目前器官移植最大障碍之一移植排斥防治组织配型ABO抗原系统相容符合输血原则预存抗体检测淋巴毒试验HLA配型淋巴毒试验阳性（>10%

）有急性排斥、加速性排斥风险HLA-DRHLA-BHLA-A免疫抑制剂➢一线药物：环孢霉素A(cyclosporineA,CsA)（钙调素抑制剂）：他克莫司(Tacrolimus,Prograft)抑制T细胞活化、增殖➢二线药物：皮质类固醇激素：甲强龙、强的松霉酚酸酯（MMF，骁悉）TOR抑制剂：

雷帕霉素（有抗肿瘤作用）钙调素抑制剂的细胞内作用模式IL-2Antigen-presentingcellAntigenT-cellreceptorIP3Ca2+IP3Ca2+CnBCaMCalcineurinACnBCaMCalcineurinAFKBPNF-ATcNF-ATcNF-ATn

NF-ATnNF-ATnIL-2genemRNAGeneactivationCytoplasmInhibitionTacrolimusNucleusCiclosporinCyclophilinIP3=inositoltriphosphate;CnB=calcineurinB;CaM=calmod

ulin;NF-ATc=cytoplasmiccomponentfactorofactivatedT-cells;NF-ATn=nuclearcomponent免疫抑制剂➢诱导药物：抗IL-2R单抗-----舒莱、赛尼哌抗LC球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（A

TG）➢冲击药物：抗CD3单克隆抗体---OKT3------抗人LC表面分子CD3单克隆抗体多克隆抗体免疫抑制剂副作用①肾毒性：肌酐、尿素氮升高②肝毒性：转氨酶升高、黄疸③骨髓抑制：白细胞、血小板④高血压⑤糖尿病：血糖升高⑥精神症状：躁狂、抑郁⑦神经毒性⑧骨质疏松⑨多毛

症⑩新生肿瘤免疫抑制治疗基本原则➢联合用药：减少单一药物剂量、减轻副作用、增加协同作用。➢二联用药：一种一线药物+一种二线药物➢三联用药：一种一线药物+二种二线药物器官切取与保存器官切取灌洗保存UW液或HTK液灌洗热缺血时间不超过10分

钟血供停止到冷灌注开始冷缺血时间冷灌注开始到血供恢复单纯低温保存(0~4℃)肝移植至2009年本中心完成肝移植744（LDLT230）From:http://www.cltr.org(HongKong)WestChinaLTXCenterDatafrom:htt

p://www.cltr.org(HongKong)616254337487611111980434855536632504115020406080100120140199920002001200220032004200520062007200820092010(11月)OLTLDLT华

西肝移植中心资料尸肝移植569例活体肝移植260例适应症乙肝肝硬化肝癌肝内胆管结石肝包虫病酒精性肝硬化多囊肝、多囊肾布加氏综合征先天性肝内胆管扩张硬化性胆管炎IndicationinWCLT345(54.6%)242(38.3%)45(7

.1%)肝移植术前病人评分系统◼UNOS(unitednetworkfororgansharing)评分器官共享联合网络评分◼MELD(modelofend-stageliverdisease)评分终末期肝病模式评

分欧美肝癌病人的肝移植标准◼Milan标准1.单个肿瘤直径小于5cm2.肿瘤数量少于3个，最大肿瘤直径<3cm3.无血管侵犯4.1、3、5年存活率87%、78%、71%◼UCSF标准1.单个肿瘤直径<6.52.2-

3结节，最大直径<4.5cm，全部<8cm3.无血管侵犯4.1、5年存活率90%、75%◼Pittsburgh改良TNM标准◼美国肿瘤研究小组改良TNM标准供肝切取与保存◼经肠系膜上静脉和腹主动脉插管向供肝双重灌注4℃UW液供4000ml。◼切断

肝上和肝下下腔静脉、胰头、肠系膜上静脉、腹腔干动脉，切取供肝，4℃UW液保存。供肝植入◼经典原位全肝移植◼背驮式原位全肝移植◼原位部分肝移植活体肝移植减体积肝移植劈离式肝移植活体肝移植历史回顾1988Raia(brazil)A-CLDLTleftlobe•Strong(A

ustralia)A-CLDLTsuccess1992Yamaoka(Japan)A-CLDLTrightlobe1993Makuuch(Japan)A-ALDLTleftlobe1996STFan(H.K.)A-ALDLTri

ghtlobewithMHV1997Wachs(USA)A-ALDLTrightlobew/oMHV2001SGLee(Korea)A-ALDLTwithdualgrafts如何保证LDLT供体安全◼是否包含肝中静脉（国际争论）包

肝中、受体有足够的肝脏,但供体危险增加。不包肝中,供体安全，受体往往不够。我院采用不包肝中◼三维CT测量体积（50例）供体残肝体积包肝中GV/SLV<30%（10例）<35%（25例）不包肝中<30%（0例）<35%（5例）◼认为供

体残肝>35%，安全肝移植术后常见并发症◼手术相关并发症肝动脉血栓形成门静脉血栓形成、狭窄胆道并发症：胆漏、狭窄非手术并发症排斥反应：急性排斥、慢性排斥感染：肺部感染、腹腔感染：细菌、病毒、真菌LDLT门静脉分支走向及吻合术式------Trans

plantation,2002,Vol.73,No12LDLT解剖变异门静脉重建右半肝门静脉分支常见4种构成形态：华西图片华西104例LDLT门静脉重建术式——2007年9月止----XuMQ,YanLN.Transplan

tProceeding,2008门静脉狭窄及处理门静脉支架植入治疗门静脉狭窄胆道并发症Biliaryreconstruction“Achillesheel”complication15%-30%Bileleak7.3%

-13.5%Stricture6.8%-24.3%Biliaryreconstruction◼Ourstrategy:1.Intra-opecholangiography2.D-Dreconstraction3.Highhilardissection

4.Fixedsurgicalteam5.Microsurgicaltechnique123123活体右半肝联合尸体左肝外叶移植LNYan.LiverTranspl2006,12:1557术后180天尸肝活体肝经过改进，提供了足够的肝脏容量；充分保证供、受体安全；解决了国际上活体肝移

植领域的一个难题；活体双左肝移植◼活体肝移植中，若受体体重、身高大，而供体小；为了满足受体的需要，过多切除供肝将造成供体发生危险；◼从两个供体身体上分别切取较小部分肝脏，可减小供体风险，又可提供受者所需足够

大小的肝脏；◼但是，手术难度大，并发症多，不利于推广；术后180天SGLee(2001)dualgraftLDLTusing2leftlobeLNYan(2006)dualgraftLDLTusing2le

ftlobe布-加氏征可导致肝硬化、肝功能衰竭；因肝静脉和下腔静脉狭窄，常规治疗方法效果差；因肝静脉狭窄，过去无法使用活体肝脏移植治疗；布-加氏征LDLT布-加氏征LDLT在国际上首创活体肝移植联合心包下腔静脉阻断、下腔静脉置换方法，治疗布-加氏征

。肝移植排斥反应◼超急性排斥反应◼急性排斥反应◼慢性排斥反应—慢性失功能肝脏—“免疫特惠器官”同种肝移植排斥反应是由于受者的免疫系统识别供肝的同种异体抗原所引起的一系列免疫反应，最终造成移植肝功能丧失。肝移植超急性排斥的常见原因◼ABO血型不合：个别

临床肝移植可以克服ABO血型不合，但ABO不匹配的移植肝在最初30天内丢失的危险度比ABO匹配的移植高（11/24,46%vs4/38,11%）.◼移植肝超急排无法治疗，只能再次肝移植.超急排斥移植肝：移植肝出血、充血、水肿、坏死，

肝实质内IgG和抗体沉积—抗体介导的排斥反应.★我们临床数例AB型肝→O型肝癌受体，成功存活1年余.急性排斥反应(Acuterejection)◼最常见的类型◼受者Ｔ细胞→识别供者同种异体抗原→T细胞活化、增殖、

分化→引发系列免疫反应及效应反应，破坏移植肝。◼主要损害部位：肝内胆管上皮细胞、肝内肝动脉和门静脉分支血管内皮细胞。◼Berman移植肝急性排斥反应病理：汇管区淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸性细胞浸润，胆管炎症和损伤，门静脉或中央静脉内皮细胞炎症。◼发生于移植后1-２周。肝移植急性排斥急性排斥

胆管上皮细胞及血管内皮细胞损害机制◼MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子：胆管上皮细胞及血管内皮细胞表面富含MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子，而肝细胞表面只表达少量MHC-Ⅰ分子，不表达MHC-Ⅱ类分子。◼急性排斥反应肝细胞表面的Ⅰ类分子表达上调；但将肝细胞与

致敏Ｔ细胞IFN-gamma等共同培养并不能诱导其Ⅱ类分子表达。◼损害严重时，肝细胞受累，肝细胞坏死，AST、ALT升高。急性排斥临床诊断◼主要临床表现：发热、精神萎靡、食欲减退、头痛、肝区疼痛、黄疸加深，胆汁引

流量明显减少，胆汁颜色变淡、质变稀。◼总胆红素（TB）急剧升高，或AST、ALT升高。◼AR发生前1-2d血清游离IL-2R明显升高，CD4/CD8比值减小，胆汁IL-2R也可升高，◼血液和胆汁中ICAM-1均可明显升高。而感染时，只有血液中ICAM-1升高，

而胆汁中ICAM-1则不升高◼无移植肝胆管并发症：吻合口狭窄、肝内胆管弥漫性狭窄。◼肝穿组织学证据：汇管区淋巴细胞浸润、肝内胆管上皮炎、静脉炎、肝细胞坏死。肝穿刺活检诊断AR◼肝穿刺活检术是确诊AR的唯一手段AR时的主要病理特征为：以单核细胞为主的汇管区浸润伴门静脉、中央静脉内皮炎，早

期可见胆管内皮损伤。应该强调的是门静脉的炎性浸润尚不能诊断AR，因有一些因素也能引起门静脉浸润，当炎性细胞浸润至门静脉壁和胆管壁、致内皮细胞和胆管上皮细胞肥大、核增大则是AR的特征性表现。急性排斥反应治疗◼激素冲击治疗：甲强龙500mg/d,iv,３天后减量。◼普乐可复／环孢霉素、骁悉、皮

质激素三联治疗。◼OKT3治疗：直接对抗ＣＤ３—Ｔ细胞受体的单克隆抗体，显著降低淋巴细胞总数。◼多克隆抗淋巴细胞制剂：抗淋巴细胞血清(ALS)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)—非常有效，但感染与后期恶性肿瘤发生率高。慢性

排斥(Chronicrejection)－慢性失功(Chronicdisfunction)◼发生率：10－20％。每年由于移植物慢性失功造成的移植肝丢失约2000例◼发生时间：移植后几个月◼病理特征：胆管消失+闭塞性动脉内膜炎◼分子学检

测：移植肝内TGF-β、IL-1β和caspase-1表达增高◼治疗：现有免疫制剂无效，再次肝移植胆管消失综合征◼进行性肝内小胆管破坏，肝动脉二、三级分子血管内膜及内膜下泡沫样巨噬细胞进行性浸润，导致阻塞性动脉炎→小叶间胆

管缺血坏死。移植肝慢性失功FIG.3.(A)ThelatestageofCRintheperivenularareasischaracterizedbysevere(bridging)perivenularfibrosiswitha

tleastfocalcentralto-centralorcentral-to-portalbridging.(B)Highermagnificationoftheportaltractshowinglossofbileducts,whichaffectedvir

tuallyalloftheportaltractsinthisbiopsy.(C)Highermagnificationofacentralveinshowingtotalobliterationofthelumen.GVHD◼肝功能正常◼高烧、皮疹、

骨髓进行性抑制：WBC、Plt进行性下降：其临床特征皮疹、骨髓衰竭是非特异性的,很难与药物反应及病毒感染鉴别。◼消化道出血◼感染◼皮疹活检:T细胞浸润（确诊）◼GVHD是指移植物中的淋巴细胞识别宿主的主要组织相容性复合物(MHC)抗原进

而增殖分化,并对含有该MHC抗原的宿主组织和器官进行免疫攻击,引起宿主的全身性疾病。◼肝移植后GVHD形式有两种:一是GVHD体液反应,以ABO血型不同器官移植相关的免疫性溶血性贫血及发热为特征,临床

症状轻微,具有自限性;二是GVHD细胞免疫反应,供体来源的具有免疫活性的淋巴细胞克隆性扩增,引起针对受体组织的破坏性细胞免疫反应,其靶组织为皮肤、消化道和骨髓。临床上所见的GVHD多为后者。◼少见但预后极差。◼急性GVHD发生于移植后3个月内,通常在2

--6周。◼GVHD靶器官是皮肤、肝脏、免疫系统及胃肠道。GVHD病理皮肤基底部细胞液化坏死，真皮小血管炎及血管周围炎，弥漫性淋巴细胞浸润（*100）肝移植耐受------免疫特惠器官◼通常情况下，同种肝脏移植后排斥反应的发生率及程度远比其它实质脏器低，且与骨髓移植、脾脏移

植以及全血或白细胞输注后一样，可诱导受者对供者其它易排斥的器官，如心、肾、皮肤等产生免疫耐受。虽然这些现象普遍存在，但其原因尚不清楚。肝移植耐受主要解释1.肝脏的解剖学因素有关肝脏体积较大，有双重血液供应，以及肝窦内皮细胞间隙较大，可以耐

受宿主免疫系统的攻击。但这可能只是问题的一面，尚不能解释许多现象，如用射线处理大鼠供肝以除去其内白细胞，则移植后本可耐受的状态不复存在，也不能解释移植后受者免疫系统发生的一系列变化。肝移植耐受主要解释2.与肝脏分泌大量可溶性MHC-Ⅰ类抗原，封闭受者循环抗体有关但给动物输注大量供者MHC-Ⅰ类分子

，对移植的肝、肾并无保护作用。显然这一理由也不充分。3.与肝脏枯否细胞(kupffercells,KCs)对抗原与抗体复合物的清除有关。4.与肝脏含大量的非成熟ＤＣ(imDC)有关imDC能诱导异基因应答T细胞的低反应性，延长移植器官的生存期。移

植肝DCmDCimDC肾移植➢1960年吴阶平院士率先实行我国第一例人体肾移植。➢20世纪70年代肾移植全国正式展开。肾移植指征➢凡是慢性肾功能不全发展至终末期，均可用肾移植治疗。➢为了提高肾移植存活率，临床上选择

合适的患者较为严格，一般从病情、原发病种类、年龄等方面考虑。血肌酐(Scr）＞1326μmol/L，肌酐清除率Ccr＜5mL/min是肾移植的基本依据。肾移植适应症➢从原发病来讲，最常见的原发病是原发性肾小球肾炎，其次

是慢性肾盂肾炎、间质性肾和囊性肾病。➢年龄虽然不是选择的主要指标，但以在12-55岁的青壮年为好。肾移植配型➢ABO血型相容➢供受者淋巴细胞毒性试验<10%➢HLA配型：HLA-DR、HLA-B、HLA-AHLA配型好：10年生存率65%---接近同卵孪生间移

植HLA配型差：10年生存率30%肾移植手术肾移植是把一个健康的肾脏植入病人右下腹的髂窝内因为右侧髂窝的血管较浅，手术时容易与新肾脏血管接驳。一般多选择髂内动脉进行吻合，如果右髂内动脉管腔内出现动脉硬化、管腔狭小，术后恐血流量不足

，亦可以与病人髂外动脉作吻合。心、肺移植心肺移植心肺移植◼人类心脏移植开始于1967年---南非Barnard◼1963年Hardy实施首例肺脏移植术，1968年Cooley实施首例心肺联合移植。◼仅在80年代初才被接受为终末期心脏病的治疗方法心脏移植◼ABO

血型相同◼淋巴细胞毒试验<10%◼供受体体重相差在20%以内。肺移植自2002年9月以来,我国共施行肺移植30余例，大部分病例存活，其中部分病例未见文章及新闻报道。肺移植适应症从原则上讲，凡合并肺部感染的各种晚期肺实质或肺血管疾病只要心功能尚好，或右心功能可以恢复，不合并严重的冠心病或心办膜

病等，都是双肺移植的适应症.单肺移植适应证➢1、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)①肺气肿;②a1-抗胰蛋白酶缺陷➢2、晚期纤维性肺部疾病①特发性肺纤维化;②家庭性肺纤维化;③药物/中毒性肺纤维化➢3、原发性肺动脉高压(右心功能正常)肺移植的绝对禁忌证➢(1)单肺移植患者>65岁,双肺移

植者>55岁;➢(2)左心功能不佳;➢(3)不可逆的肝肾疾病;➢(4)明显的肺外全身性疾病,如胶原性疾病;➢(5)活动性肺外感染,有恶性肿瘤;➢(6)病情危重,不能耐受手术;➢(7)患者与家属不配合。心肺联合移植的主要适应症◼⑴无法纠正的复杂心内畸形和左向分流型的晚期

病例；◼⑵终末期原发性肺动脉高压伴右心功能衰竭；◼⑶肺纤维化、慢性阻塞性肺气肿伴右心功能衰竭。供体◼供者的评估包括检测心脏功能和大小、肺部状况、ABO血型相容性、组织配型等。通过灌注心肺保护液与低温保存，一般供体心脏缺血时间不超过4小时，肺脏缺血时间不超过6小时，因此获取器官之地不

宜距离医院过远。心肺联合移植术式的优点⑴切除全部心肺病变，避免残肺感染、肺功能不良等影响；⑵保留冠脉和支气管间侧支循环，气管吻合口愈合较快；⑶术后血流动力学、呼吸功能恢复快，生活质量较高治疗后注意事项◼(1)排斥反应的治疗◼(

2)控制感染肺是体内惟一对外开放的脏器，移植后应用广谱抗生素预防或治疗感染，其他如霉菌感染、巨细胞病毒（CMV）感染则用相应的药物治疗。术后排斥◼心脏移植术后排斥反应监测的金标准是心内膜心肌活检。◼心脏慢性排斥反应主要是供体心脏冠脉粥样硬化，多在术后6-12月

出现，临床表现为无痛性心肌缺血或心肌梗死，诊断主要依据冠脉造影。◼肺脏慢性排斥反应主要是闭塞性细支气管炎，多在术后3-6月出现，临床表现为进行性加重的阻塞性呼吸困难，诊断主要依据肺活检。胰腺移植TransplantationofPancreas在有血管的器官移植中,胰腺移植是唯一的并不

用来挽救生命而是起着稳定或防止因Ⅰ型糖尿病并发症破坏靶器官.世界上第一例胰腺移植由美国明尼苏达州立大学的Kelly和Lillehei于1966年完成.受者的选择◼所有1型糖尿病患者均适宜于胰腺移植◼1型糖尿病合并终末期肾病(ESRD):94%◼对于糖尿病肾病，美国移植

中心建议，当肌酐清除率(CCr)<40ml/min时实施胰肾联合移植(SPK).◼在欧洲，基于对器官短缺等因素的考虑，大多数移植中心较严格地将CCr<20ml/min的患者列入胰腺移植的轮候名单.手术方式✓单独胰腺移植(pancreastransplantati

onalone，PTA)、✓肾移植后胰腺移植(pancreasafterkidneytransplantation，PAK)✓胰肾联合移植(simultaneouspancreaskidneytransplantation，SPK)。胰腺外分泌处理方式目前临床上应用的胰腺外分泌引流术式主要为膀胱外

引流(bladderdrainage，BD)和空肠内引流(entericdrainage，ED)两种胰腺内分泌处理方式静脉回流的处理方法主要有经门静脉系统回流(portalvenousdrainage，PV)和经

体循环回流(systemicvenousdrainage，SV)两种术式，目前国际上使用较多的是SV术式.小肠移植◼小肠移植用于临床治疗缺失小肠功能的病人.◼同种异体小肠移植(简称小肠移植)。小肠移植尚不是定型的手术，它可

以是单一的小肠移植，也可以是与其他器官的联合移植，如肝小肠移植。小肠移植图1小肠移植图2肝肠联合移植图3腹部全器官联合移植小肠移植◼肠功能复杂，淋巴组织多，排异反应严重，国际上在1989年始有第一例成功，是大器官(心

、肺、肝、肾)移植中最晚的一个。研究所从1985年开始，在黎介寿院士的指导下，进行动物实验，1991年动物实验成功，1994年应用于临床，是亚洲在国际小肠移植学会注册第一例。使我国成为世界上第九个国家，南京总医院全军普通外科研究所成为第24个能成功地施行这一器

官移植的中心单位，大大推进了我国器官移植水平的进步。