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人类基因组转化医学精准医学讨论提纲从人类基因组计划到系统生物医学遗传、遗传学、基因组学、人类基因组学上海浦东张江的“组学”平台系统生物医学生物信息学与大数据转化医学精准医学肿瘤的系统生物医学研究到肿瘤的精准治疗Somaticmutation：肿瘤的异质性以靶点为指导的治疗方

案Meta-analysisActionabilityAtlas肿瘤精准医疗和转化医学：人民自身、人民参与、为民服务生命科学的第三次革命⎯会聚研究血友病囊性纤维化大肠癌乳腺癌老年痴呆中风糖尿病哮喘心血管疾病肺癌皮肤癌车祸环境基因基因和环境与人类疾病代谢生长发育繁殖（

生理差异）生理学亚健康/疾病(病理差异)临床医学病理学基因型（遗传差异）表观遗传学遗传学环境/内外影响-互作体细胞基因突变（异质性/不稳定）基因表达DNA→RNA蛋白代谢物细胞人类基因组计划：失败的教训、科学的远见、国家的胆略

美国：登月计划的成功和肿瘤计划的失败诺贝尔奖获得者RenatoDulbecco于1986年发表短文《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science231:1055－1056）科学问题和研究假说：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。研究策略：我们有两

种选择，相比于逐个基因的解析，从对细胞基因组测序入手，更为有用。实验设计：从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。研究目标1：人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。研究目

标2：对于肿瘤之外的人类生理与病理的探索，也将发挥关键作用。➢在国际人类基因组计划中的“两个1%”:•基因组测序：基因组DNA的1%（30Mb）→微生物基因组→“肿瘤基因组”和“千人基因组”•基因鉴定：人类全部基因cDNA的1%(500-1000)克隆、测序→泛基因组（pan

-genome）→元基因组（metagenome）➢医学基因组学:•科技部/卫生部支持成立全国人类疾病遗传资源收集网络。•疾病基因鉴定（从单基因疾病开始）→复杂疾病和性状•中国人群基因组多样性：SNP→HapMap→GWAS➢以人类健康为宗旨的功能基因组学：•

转录组（Transcriptome）→表观基因组学（epigenomics）•蛋白组（Proteome）→结构基因组、代谢组等等•模式生物（Modelorganisms）•生物信息学（Bioinform

atics）➢伦理、法律和社会问题：Ethical,LegalandSocialImplications(ELSI)中国人类基因组计划的主要目标和内容南方中心专家委员会行政业务管理部遗传学研究部基因组测序部基因功能研究部生物信息学部伦理、法律与社会问题研究部南方中心执行

机构南方中心理事会上海科学院中国科学院上海分院（中科院上海生命科学研究院）上海复旦大学（上海医科大学）上海交通大学（上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市肿瘤研究所）第二军医大学同济大学*国家科技部中国生物工程开发中心上海市科委（上海新药

研发中心）上海市浦东新区上海张江高科技园区开发公司组织架构：联合、开放、互动的运行机制上海市整合生命科学研究的历史基础上海市疾病与健康基因组学重点实验室重点实验室学术委员会人类疾病相关基因组学研究人类疾病相关基因产物结构与功

能研究系统生物医药临床转换研发（SBC）基因组生物信息学新技术创新整合研究室（课题组）实验室主任、副主任联席会议技术平台支撑支持细胞与免疫学部疾病或药物作用机生物大分子靶标()SDA同步辐射光源克隆与表达（蛋白质）疾病发生

机制生物大分子靶标纯化建立筛选实验方法X-RayNMR大分子结构分析技术聚合大分子三维图象、结构基因组学基因组学（疾病基因）系统生物学国家人类基因组南方研究中心重点实验室上海生物芯片中心传统药物化学组合化学代谢物组学化学基因组学药物基因组学传统医

学中医民族医药学新药研发国家实验室药物所、复旦药学院植物化学组Phytochemomics先导化合物生物筛选生化模型细胞模型动物模型结构与功能化合物：预测、设计合成、优化专利化合物化合物优化构效关系生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选国家新药筛选中

心候选药物国家模式生物研究中心临床试验毒理国家药物安全评价中心一期二期三期临床医学研究中心临床医学转换研究蛋白质组结构基因组学研究基地制药集团临床检测中心诊断试剂企业筛选天然产物组合化学库中草药中心国家生物信息中心发展战略浦东：张江⎯国家「药谷」上海生科院植生生态所

国家基因研究中心•生化细胞所•神经科学所•营养所•计算生物学所蛋白组中心生物信息技术中心复旦大学张江高科技园(浦东)生物技术孵化器“500豪”实验动物中心上海交通大学药物所(浦东)上海巴斯德研究所第二军医大学健康研究所国际人类表型组研究计划复

旦大学遗传与发育协同创新中心上海交大系统生物医学协同创新中心上海交大/瑞金医院转化医学中心浦西：以健康与疾病为核心生命科学基础研究临床医学转化研究系统生物医学（研究所）｛生物信息中心｝〔大学〕分析实验科学创新、转化研究（大学）〔研究所〕〔技术中心〕数据“组学”技

术平台（组学中心）技术技术创新〔技术中心〕R&D（企业）临床、应用比较进化基因组：数据整合挖掘—信息化生物信息学计算生物学：知识理论功能基因组：功能机理药物基因组临床双向疾病基因组转化基因组（表观基因组）技术：技术突破-技术平台系统生物学转化医学循证医学健康医学临床病人健康人群4P医

学生命组学实验生物学计算科学数学动物植物微生物PredictivePreemptivePersonalized（预测）（干预）（个体化）Participatory(参与)4P:转化型研究•新一代样本库•数据与信息•

系统生物学技术动物模型（比较医学）药物资源基因组学+系统合成生物学系统生物学生科院及高校研究基础临床医院及社区样本基地转化型医学研究B2B2B量态Quantitation−Massdata(EB)动态Dynamic

s−Highspeed+Realtime状态Status−Complex+Non-structural真态Realness−Noise+Incomplete+Biased+Anomaly价态Valence–HighVa

lue六十而耳顺：生物大数据生物学数据：内在结构Pre-designed生物学数据：非标准+高噪声标准化+QA生物学数据：整合、管理交叉、共享从系统生物医学到精准医学安全保存，信息共享技术创新，标准增值尊重产权，高效利用•系统生物医学⎯研究体系认识健康(molecula

r&integratedphysiology)认识疾病(molecular&integratedpathology)•转化医学⎯研究平台BenchsideBedsideBenchside•精准医学⎯研究目标精准治疗新型免

疫治疗肿瘤靶向治疗预测指导干预生物医药知识生物医药信息生物医药研究数据生物医药临床数据知识信息数据知识工程背景:什么是精准医学?•精准医学概念：依据个体的差异（

遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。•在现代的拓展与深入：应用大量生物学数据（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等

）以及生物医学大数据计算分析技术（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。•当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。国际动态：精准医学的短期目标（美国）推进精准医学在癌症治疗上

的应用•癌症肿瘤分子分型和靶向治疗•癌症个体化综合疗法：放化疗及免疫治疗•癌症预后、耐药、监测复发转移•肿瘤的风险预测及早期诊断Next-gensequencingandthecomplexityofhumantumorsJClinInvest.2015Feb;125(2):462-8Acti

onabilityAtlasMTB：MolecularTumorBoardClinicalCommitteeforGenomicResearchStandardofcareTreatmentBloodtests：CirculatingtumorcellsortumorDNATierRep

GenesDefinition1YesABLALKBRAFCSF3REGFRFLT3ERBB2JAK2KRASKITROS1Variationtargetedbycommerciallyavailabledrugthatisapproved

totreatthisgeneticvariation2AYesAKT1AREBVFGFR1FGFR2FGFR3FGFR4HRASJAK1KDRMAP2K1MAP2K2METNF1FOLR1NRASPDGFRPIK3CAPIK3CDPIK3R1RETSM

OSRCSTK11TOP1TSC1TSC2Variationpotentiallytreatablebycommerciallyavailabletargeteddrug,butdrugnotindica

tedforthisuse2BYesAURKAAURKBBCL2BRCA1BRCA2CCND1CDK4CDKN2ACHK1CHK2CTNNB1EZH2FLT1GNASERBB3ERBB4HSP90IDH1IDH2IGF1RMD

M2NOTCH1NOTCH2NOTCH3NOTCH4PIM1PIM2PIM3PLK1PTENRRM2TERTTP53WT1Variationpotentiallytreatablebytargeteddrugthatisinclinicaltria

ls2cNoVariationpotentiallytreatablebytargeteddrug,butnotargeteddrughasreachedtheclinic2dNoVariationofprognosticsignificanceMTB：MolecularTumor

BoardClinicalCommitteeforGenomicResearchStandardofcareTreatmentBloodtests：CirculatingtumorcellsortumorDNA分子诊断分子分型药物基因组生物信息系统

生物学肿瘤基因组精准医疗个体医疗分子分型分子预后循证医学精准医学肿瘤基因组药物基因组基因组诊断ResearchPhysician转化医学案例1：结直肠癌的个体化治疗表达谱分析：癌与癌旁差别显著病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结

直肠癌肝转移。药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）•适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。表达谱芯片数据表明：癌组织TOP1表达2倍于癌旁•UGT1A1分型：TATAbox“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。测序数据表

明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝基因型•结论：推测适用伊立替康（化疗）•筛选出5组候选药物组合：•1.Irinotecan+Bevacizumab•2.Sorafenib+Bevacizumab•3.Erlotinib+Irinotecan•4

.Irinotecan+Decitabine•5.5-FU+Cetuximab后续的PDX的药物敏感性实验结果验证了伊立替康敏感。病人的治疗情况•2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术•先进行化疗方案•基因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了伊立替康•CEA和C

A19.9明显下降。•2014年8月底，手术切除肠上的病灶。•继续化疗。•2014年12月底，手术切除肝上病灶。•CEA和CA19.9恢复到正常水平。背景：为何现在推动精准医疗基础研究积累和进步：•分子生物学•基因组学•生物信息学社会转型：•社会传媒形

成的联系•移动设备的广泛使用•人民参与研究意愿提升转化医学研究精准医学：一个真正的社会工程基因组研究分子群体遗传学人群队列研究人类自身成为最好研究样本（人类基因组学）Ofthepeople转化医学研究与医保体系的结合：人群参与研究（participatory=精准医学）B

ythepeople人民：转化医学研究最终服务对象（精准医疗=personalized）Forthepeople疾病防治的关口前移：健康医学重心下移：建设和谐社会•如何将理念转变为实践•如何实现协同的设计•如何将科学、医学和社会文化发展相结合第一次革命第二次革命第三次革命

分子和细胞生物学基因组学与系统生物学生命科学，物理科学和工程学会聚◆美国麻省理工学院,《第三次革命：生命科学，物理科学和工程学会聚》Science（2011）◆2014年5月，美国国家科学院发布报告——《会聚：促进生命科学、自然科学、工程等领域的跨学

科整合》生命科学第三次革命——会聚不同学科之间不断会聚，学科界限开始模糊，学科会聚开始带来新的机遇和挑战会聚—不仅是跨学科间交叉，而是融合会聚－生命科学革命，认识生命复杂体系LifeScience,P

hysicalScience,EngineeringandBeyond科学意义和战略价值会聚(Convergence)生物体+生命能力的提升人类自身能力的提升NBIC会聚：提升人类智力+体力+整个人类的行为NBIC会聚：如果认知科学家(Cogno)能够想到它，纳米科学家(Nano)

就能够制造它，生物科学家(Bio)就能够使用它，信息科学家(Info)就能够监视和控制它⎯会聚的真谛，是其颠覆性的意义所在。合成生物学是一门崭新的交叉学科，是“会聚”研究范式的典型。以往的学科交叉带来的进步，都是科技研究

的进步，特别是研究“工具”的进步；“会聚”带来的，不仅仅是工具的进步，而是生命或生物体能力的提升，当然，也包括人类自身能力的提升。会聚研究：科学意义和战略价值2023/5/16Acknowledgement•CAS/SIBS/F

udanUniv./JiaotongUniv.•CHGCS/SBC/SCBIT=SGA•MOST/ShanghaiSTC•DomesticandInternationalCollaborators•Colleagues/Postdo

ctors/Students谢谢！汇报结束谢谢大家!请各位批评指正