【文档说明】人类生化遗传病医学课件.ppt，共(67)页，2.727 MB，由小橙橙上传

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人类生化遗传病肿瘤遗传学表观遗传学1编辑版ppt人类生化遗传病分子病——基因突变Pr质、量异常功能障碍酶蛋白病——基因突变酶质、量异常代谢紊乱第一节分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram证明β链6位谷aa缬aa１2编辑版ppt功能分

类：（1）运输性蛋白病——血红蛋白病（2）凝血与抗凝血因子缺乏症——血友病（3）免疫蛋白缺陷病——无丙球蛋白血症（4）膜转运蛋白病——球形细胞增多症（5）受体蛋白病——家族性高胆固醇血症（6）胶原蛋白病——Marfan综合症、成骨不全１

3编辑版ppt一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常WHO：1.5亿人携带致病基因28000万个血红蛋白分子/细胞24编辑版ppt（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构：6类H

b—复合蛋白质（1对α-141aa；1对非α-146aa）四聚体珠蛋白肽链：类α——α、ζ（原始α；zita）类β——β、Gγ（甘136）、单体Aγ（丙136）、（4个）δ（Delta）、ε（原始β）血红素辅基35编辑版p

ptWhatisHemoglobin?血红蛋白（Hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白（globin）46编辑版ppt2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长正常血红蛋白的组成和发育变化发育阶段

血红蛋白类型分子组成胚胎HbGowerIζ2ε2HbGowerIIα2ε2HbPortlandζ2γ2（ζ2Gγ2，ζ2Aγ2）胎儿HbFα2γ2（α2Gγ2，α2Aγ2）（8周，16周，出生）成人HbA97%α2β2HbA22%α2δ2HbF（

少量）57编辑版ppt（二）人类珠蛋白基因及其表达紧密连锁；进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致1、类α珠蛋白基因簇（αglobingenecluster）11p15.54假基因：HB16p13.33-p13.116ζ链α链假基因：HBZP;HBAPα链8编辑版ppt11p15.572、类

β珠蛋白基因簇（βglobingenecluster）假基因：ΨβGγ链β链Aγ链δ链ε链假基因：HBBPGγ链β链Aγ链δ链ε链假基因：HBBP9编辑版ppt3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）β基因的表达α基因的2倍，平衡第11号染色体β基因的表达胚胎期胎儿期成人期（卵

黄囊）（胎儿肝脾）（骨髓）HbGowerIHbAζ2ε2α2β2HbGowerIIHbFHbA2α2ε2α2γ2α2δ2HbPortlandζ2γ2第α16基号因染的色表体达810编辑版ppt(三)血红蛋白病的分类异常血红蛋白病——珠蛋白分子结构异常地中

海贫血——珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，Pauling发现HbS；1181种（40%致病）911编辑版ppt（1）异常血红蛋白病的种类1）.镰状细胞贫血：黑人，

我国南方也有发现。原因：HbA（β链6位GAG谷aa）HbS（β链6位GTG缬aa）电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。1012编辑版pptHbSHbS纯合子——早期死

亡，预后不佳HbAHbS杂合子——大部分无临床症状。细胞镰状；轻慢贫血AR遗传，11p15.5（β链）1113编辑版pptHbS镰型细胞贫血1214编辑版ppt2）.血红蛋白M病（HbM病）：高铁血红蛋白血症；AD遗传Fe原子特定的组aa连接（α87，β92）作用（α58，β

63）密码子碱基置换，组aa被替代Fe2+Fe3+丧失与氧结合能力组织供氧不足，紫绀、继发性红细胞增多。1315编辑版ppt3）.不稳定血红蛋白病：80种以上，不完全显性遗传Heinz小体——不稳定血红蛋白，自发、氧化剂作用变性为变性珠蛋白小体。HbBris

tol不稳定血红蛋白病（先天性Heinz小体溶血性贫血）：ADHbA（β链67位缬aa）HbBristol（β链67位天冬aa）变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。1416

编辑版ppt4）.氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低HbYakima——β99天冬aa变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。HbKansas——β102天冬酰胺变为苏aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀。1517编辑版ppt（2）异常血红

蛋白病的分子机制：基因突变1）置换突变：单个碱基替换。①错义突变镰状细胞贫血——β基因第6位密码子GAGGTGβ链6位谷aaβ链6位缬aa中国人HbE——β基因第26位密码子GAGAAGβ链26位谷aaβ链2

6位赖aa1618编辑版ppt无义突变——提前终止肽链合成◼HbMckees-Rock,β链144aa◼TATTAAβ链145位酪aa终止密码终止密码突变——延长的异常珠蛋白链◼HbConstantSpring病，α链172aa◼TAACAA◼α链142位终止密码谷氨酰

胺1719编辑版ppt2）移码突变：1或2个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位移重新编码。HbWagne——α基因第138位丝aa密码子TCC(丝氨酸）丢失1个C，第142位终止密码TAA变为可读密码AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。α链146aa1820编辑版ppt3）整

码突变：三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应aa。HbGunHill——β链第91位--第95位5个aa缺失HbGrady——α链第117-119位插入苯丙aa-苏aa-脯aa1921编辑版ppt4)融合突变◼融合基

因（fusiongene):染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。◼2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。2022编辑版ppt21HBB/HBDHBD/HBB23编辑版ppt◼HbLepore的β链是

δβgene（HBD/HBB）编码，由δ和β链融合而成，其肽链的N端同δ链，C端同β链，所以叫做δβ链。◼Hbanti-lepore的β链是βδgene（HBB/HBD）产物，其N端同β链，C端同δ链，叫βδ链。2224编辑版ppt2、地中海贫血（thalasse

mia）地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血——合成速率降低，α链非α链数量不平衡（1）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链α地贫，β地贫。2325编辑版ppt1）α地中海贫血(α-thalassemia)◼是由于α链的合成减少或完全缺乏引起

的Hb病。◼16p13◼表现为16号染色体上1个到4个αgene（HBA）的缺失或机能障碍。2426编辑版pptα地中海贫血的类型名称基因型缺失基因α链的合成症状HbBart’s（γ4）α0/α0--/--0死胎；死产胎儿

水肿综合症新生儿死亡HbH（β4）病α＋/α0α-/--25%溶血性贫血标准型（轻型）αA/α0αα/--50%无症状α地贫α＋/α＋α-/α-50%静止型α地贫αA/α＋αα/α-75%无症状正常αA/αAαα/αα100

%正常2527编辑版pptHbBart′s胎儿水肿综合征◼α链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（α2γ2），结果多余的γ链聚合成γ四聚体（γ4），导致HbBart′s。◼HbBart′s有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短

小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。2628编辑版ppt2729编辑版pptHbH病◼是4个αgene中有3个缺失或机能障碍，基因型为α0/α＋或（--/-α），β链相对过多，形成β四聚体（β4），导致HbH。◼HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，

导致β4解体成游离的β单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种溶血性贫血。2830编辑版ppt2）β地中海贫血β-thalassemia◼是指β链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。◼全世界1.5亿人携带β

地贫基因◼①重型β地中海贫血◼是β珠蛋白突变的HBB基因纯合体。◼β链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbA或HbA量很低，γ链的合成相对增加，使HbF升高。2931编辑版ppt“过剩”的α链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶

血性贫血。•特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。•常需要输血维持生命，通常在20岁前死亡。•AD遗传；两广、四川；发病率2.19%-5.1%3032编辑版ppt②轻型β地中海贫血◼是β珠蛋白突变基因与正常基因HBB的杂合子。◼可合成β珠蛋白链，◼一

般无任何临床症状，或有轻度贫血。3）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症：HBD、HBB缺失或突变，δ和β链合成减少，γ链合成相对增加，HbF（α2γ2)保持较高水平，无明显临床症状。3133编辑版ppt（2）地中海贫血的分子机制：缺失型——基因缺失（

主要原因）α地贫非缺失型—基因突变β地贫——β珠蛋白基因点突变转录、翻译障碍；产物加工缺陷32减数分裂错配和不等交换不能合成正常的α珠蛋白链编码序列、5′端转录调控序列、内含子剪接信号序列、3′端多聚腺苷酸附加信号序列34编辑版ppt二、血浆蛋白病——遗传性凝血功能障碍

（一）血友病A（甲型）第VIII因子缺乏症；抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin，AHG）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成血肿，关节畸形；颅血致死。XR——Xq28，1/

5000（男性发病率），家族史，新突变占20%-30%。3335编辑版ppt第VIII因子基因：巨大，26外显子（9kb），25内含子（177kb），2351aa；点突变；插入；小缺失；大缺失3436编辑版ppt3537编辑版ppt（二）

血友病B（乙型）PTC（血浆凝血活酶）缺乏症；第IX因子缺乏症患者：似A型，出血较轻（无出血）。发病率低。XR——Xq27.1；第IX因子基因：8外，7内，415aa3638编辑版ppt（三）血友病C（丙型）PTA（plasmathromboplastinantecedent:血浆凝血活酶前质）

缺乏症；第XI因子缺乏症患者：较A、B型血友病轻。发病率较低。AR——4q35.2；15个外显子，625aa。3739编辑版ppt三、胶原蛋白病（collagendisease）发生方式：1、原胶原基因转录和翻译过程

的缺陷。2、翻译后各种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%-30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成细胞外基质，组织器官的支架。3840编辑版ppt胶原的结构：三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺旋结构原胶原分子;原胶原分子组合成原

纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子1000个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤维的正常组装和分子的稳定性很重要。3941编辑版ppt胶原的不同类型胶原型分子组成组织分布所致疾病Iα1（I）2个皮肤、肌腱成

骨不全α2（I）1个韧带IIα1（II）3个透明软骨、软骨玻璃体发育不全IIIα1（III）3个结缔组织、Ehlers-Danlos血管壁、胎盘综合4142编辑版ppt（一）Marfan综合征（Marfansyndrome，MS）蜘蛛指（趾）综合征（arachnodact

yly）全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则AD，发病率1/60000。临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤----致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，

手指细长呈蜘蛛指（趾）样。4243编辑版ppt遗传机制：原纤蛋白基因（FBN1）突变，15q21.1,200kb,65个外显子,64个内含子。点突变或缺失。如：239位密码子，GC精氨酸脯氨酸重型MS1049位密码子，GC半胱氨酸丝氨酸轻型MS4344编辑版pp

t（二）成骨不全（Osteogenesisimperfecta，OI）I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。1、I型成骨不全（OII，蓝色巩膜综

合征）2个α1（I）和1个α2（I）构成I型胶原。患者α1（I）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活婴1/30000，17q21.33。骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形

。重型者体矮。4445编辑版ppt2、II型成骨不全（OIII）先天性致死型成骨不全绝大多数属AD，多数为新发生的突变。新生儿1/60000，17q21.33。点突变引起α1（I）链上甘氨酸变化。比OII更严重，在子宫

内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。4546编辑版ppt四、受体蛋白病（receptorproteindisease）——受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白——膜、质、核特殊功能蛋白质信号

分子（配体）——调节功能激素（多肽类、固醇类）；神经递质；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等基因突变质、量改变致病4647编辑版ppt家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia，FH）遗传性高脂蛋白血症II型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样

硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。AD不完全显性；杂合子发病（1/500）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁——心绞痛、心肌梗死、猝死。4748编辑版ppt低密度脂蛋白受体（lowdensitylipoprot

einreceptor，LDLR）LDLR——19p13.2，45kb，18外显子，突变和缺失受体缺陷细胞内生物合成获得胆固醇的两种途径血浆中LDL携带4849编辑版ppt家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和Brown（20世纪70年代）——LDL膜受体缺

陷，不能与血浆LDL结合，携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMGCoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；血浆中LDL携带胆固醇增加；细胞内

胆固醇减少；细胞外堆积黄色瘤、动脉硬化冠心病、心肌梗死血管壁沉积4950编辑版ppt低密度脂蛋白受体作用示意图β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoAreductase）5051编辑版ppt第二节酶蛋白病（enzymeproteindisease

）先天性代谢缺陷，遗传性代谢病——代谢紊乱酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构异常或缺失基因调控系统异常数量增加或减少◼绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。◼遗传方式以常染色体隐性遗传多见。515

2编辑版ppt一、酶蛋白病的发病机制S1S2S3P底物中间产物中间产物终产物E1-2E2-3E3-PS6S7E2-3缺乏S2血、尿浓度增加肾排出、降解无毒、无危害——尿黑酸尿症（氧化酶缺乏）有毒性、致病——半乳糖血症（中间产物贮

留）；E缺乏糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏终产物P缺乏——白化病（黑色素缺乏）E缺乏旁路代谢产物增多（PKU）5253编辑版ppt二、临床常见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）

——氨基酸代谢病苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，智力低下。Folling（1934）——尿含苯丙酮酸，命名。Jervis（1953）——发现PAH缺乏，血苯丙氨酸

常人17-100倍。AR，发病率1/13300。5354编辑版ppt苯丙氨酸羟化酶PAH——12q23.2，90kb，13个外显子，12个内含子，突变类型180多种，20种点突变（中国人），如外显子7第111位密码子CGA（精aa）TGA（终止密码）5455编辑版ppt苯丙氨

酸及酪氨酸代谢图解（鼠臭味或霉味）谷aa脱羧酶5-羟色胺脱羧酶γ-氨基丁酸5-羟色胺（5-HT）5-HT神经递质智障、痴呆55肤、发、眼色浅（影响脑功能）56编辑版pptPKU的饮食疗法◼出生PKU筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月

内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制至少坚持到6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。治疗时间早期（3周内），神经系统、智力正常。6月以后，智力低下。4-5岁，严重智力低下，减轻癫痫发作和行为异

常。5657编辑版ppt（二）白化病（albinism）——氨基酸代谢病◼由遗传决定的黑色素（melanin）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。◼◼白化病I型：酪氨酸黑色素前体黑色素◼白化病II型：酪氨酸色素细胞黑色素57酪氨酸酶缺乏酪

氨酸酶缺乏酪氨酸透过酶缺乏58编辑版ppt特征：全身白化，肤—白皙，易灼伤，癌变；发—淡黄；眼睛—视网膜无色素，虹膜瞳孔呈淡红色，羞明，模糊，震颤。AR，发病率：1/20000-1/10000，酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)：11q14.3，50kb，外显子5个

，内含子4个，点突变20余种。5859编辑版ppt5960编辑版ppt（三）半乳糖血症（galactosemia）——糖类代谢病特征：乳类不耐受——哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，黄疸，腹水，白内障，智力低下，AR。经典型（I型）：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galac

tosetransferase,GALT）缺乏；发病率1/50000；GALT——9P13.3；点突变。如：第188位密码子CAACGA（谷氨酰胺）（精aa）6061编辑版pptII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；黄疸有（

无）；白内障；血（半乳糖高）；尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。基因——17q25.1。III型：半乳糖尿苷2-磷酸-4-表异构酶缺乏；可无症状或类似经典型半乳糖血症。基因——1p36.11。发病率<1/100000（II、III型）。6162编辑版p

pt病程：出生时——正常；进乳几天后——呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重。（母乳喂养重于牛奶喂养）；一周后——肝肿大、腹水、黄疸；1-2月后——白内障；几个月后——智力低下，死于肝功能衰竭或感染。新生儿筛查，限食半乳糖成分。6263编辑版ppt血含量高低血糖症毒性：晶状体渗透压；白内障。积累致病：肝-

肝硬化脑-智力低下肾、肠-aa吸收障碍肾功能损害+半乳糖半乳糖激酶缺乏（患半乳糖血症II型）半乳糖1-磷酸2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏（患半乳糖血症I型）葡萄糖1-磷酸醛糖还原酶半乳糖醇葡萄糖6-磷酸在中枢神经系统形成脑苷酯1-磷酸己糖糖原酵解+半乳糖代

谢途径63半乳糖尿苷2-磷酸-4-表异构酶缺乏（患半乳糖血症III型）64编辑版ppt（四）糖原贮积症——糖原代谢病临床症状：损害——肝脏；肌肉；心脏；肾脏；神经系统。缺陷酶、表征——13类型（严重性、预后）糖原贮积

症I型（vonGierke病）——葡萄糖-6-磷酸酶；严重。糖原贮积症VI型（Hers病）——肝磷酸化酶；较轻6565编辑版ppt病程：1岁发病，矮小（生长发育差），肝、肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。并发症——高脂血症、高乳酸血症、酮尿症、

高尿酸血症。特点：AR，1/200000，葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）——17q21.31，12.5kb，5个外显子，4个内含子。6666编辑版ppt肝糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸酶缺乏（患vonGierke病）葡萄糖（

供组织利用）己糖激酶无氧糖酵解磷酸戊糖乳酸（过量，导致酸中毒）尿酸（高尿酸血症）脂肪（高脂血症）肝糖原代谢途径（主要步骤）积聚——肝肿大空腹低血糖脂肪——酮血症6767编辑版ppt