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缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusioninjury)新疆医科大学生理与病理生理学教研室⚫1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物室颤而死亡，临床类同简史认识就从这简单现象开始⚫１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概

念在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重1975年Schaffer对234例急性心肌梗死病人插入心导管到冠状动脉，注入溶栓剂治疗，并对缓解后的病人追踪观察了5个月，发现其中89例病人因复发室颤而死亡。尸检未发现新的血栓与栓塞情

况。作者认为再灌注所致。⚫１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死⚫1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。⚫1978年Modry报道了肺再灌注综合征⚫１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注

时，粘膜损伤更严重⚫1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤临床：⚫休克、DIC微循环再通⚫冠脉解痉、各种动脉搭桥术⚫心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）⚫心肺手术体外循环后心肺复苏⚫断肢再植、器官移植血供恢复等⚫缺血-再灌注损伤概念：在缺血的基础上恢复血

流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为~(ischemia-reperfusioninjury)从实践到理论地总结缺血-再灌注损伤特点：1.可逆损伤→不可逆损伤2.具有器官普遍性钙反常（calciumparadox)：无钙溶液灌流心脏后再用含钙液体灌流，心

肌细胞损伤加重氧反常（oxygenparadox)：组织细胞缺氧后再恢复氧供，组织细胞损伤反而加重pH反常（pHparadox)：缺血时发生代谢性酸中毒，但再灌注时迅速纠正酸中毒，反而加重细胞损伤。第一节

原因和影响因素⚫一原因⚫先缺血，后复灌⚫二影响因素⚫1缺血时间⚫2侧支循环⚫3需氧程度⚫4再灌注条件缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响0102030405060708090100发生率（%）5min10min30min缺血时间（min)RVARVTRVF第二节发生机制一、

自由基的作用O2自由基(freeradical)是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。主要包括：1．氧自由基2．脂性自由基3．其它自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体并无有害影响。（一）自由基的概念与类型氧自由基：由氧诱发的自由基。活性氧：化学性质较基态氧活泼的含氧

物质活性氧的生成：活性氧氧自由基非自由基的含氧产物单线态氧(1O2)O2.-OH-·H2O2O2O2.-H2O2OH·H2O指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，•烷自由基(L·)•烷氧自由基(L

O·)•烷过氧自由基(L00·)如氯自由基(Cl·)、甲基自由基(CH·)和NO等。O2O2.-H2O2OH·H2OSODFe2+HOClOH·N02NO精氨酸MPOCATO2.-ONOO-NOSNADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450主要活性氧的生成和代谢H2OH20MPO:髓过氧化物酶HOCl

:次氯酸Haber-Weiss反应(withoutFe+3)O2－+H2O2O2+OH+OH••SLOWFenton型Haber-Weiss反应Fe+3O2－+H2O2O2+OH+OH•FAST•氧自由基的清除（1）低分子清除剂胞浆：还原性辅酶Ⅱ细胞内外水相：半胱氨

酸、VitC、谷胱甘肽细胞脂质：VitE、VitA酶性清除剂过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶（H2O2）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制1黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶(XO)10

%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO——xanthineoxidaseXD——xanthinedehydrogenaseCa+2敏蛋白酶黄嘌呤氧化酶的形成增多O2OH·腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶次黄嘌呤核苷黄嘌呤

氧化酶次黄嘌呤黄嘌呤+O2.-+H2O2缺血期再灌注期尿酸+O2.-+H2O2O2ATPADPAMP2.中性粒细胞激活（白细胞源性）+O2NADH(I)NADPH(II)NADPH氧化酶H++O-2·+H2O2NAD

H氧化酶•细胞缺血补体激活C3膜磷脂分解白三烯激活再灌注时O2NADPH、NADH活性氧白细胞3.线粒体功能障碍氧自由基缺血缺氧ATPCa2+进入线粒体线粒体功能受损细胞色素氧化酶系统功能失调O24价还原H2O单电子还原线粒体4.儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草

扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%O2肾上腺素红O-2·（三）OFR的损伤机制自由基的损伤作用1．膜脂质过氧化(1ipidperoxidation)增强磷脂膜膜内多价不饱和脂肪酸①破坏膜的正常结构。②间接抑制膜蛋白功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成

。④减少ATP生成。2．蛋白质功能抑制3．破坏核酸及染色体线粒体膜脂质过氧化不饱和脂肪酸／蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外Ca2＋内流增加；脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合•离子泵：钠钙内流•信号传递蛋白：膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D→花生四烯

酸代谢反应→增加自由基生成和脂质过氧化→前列腺素、血栓素、白三烯1.酶的巯基氧化，形成二硫键；2.使氨基酸残基氧化3.胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物。巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，制心肌收缩力。肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。碱基羟化

或DNA断裂80％为OH·所致，因OH·易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA自由基对膜的损伤正常血细胞自由基损

伤严重自由基损伤二、钙超载（calciumoverload）Na+-Ca2+载体Ca2+BPrMtSRCa2+Ca2+——细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+钙超载(calciumoverload)各种原因引起的细胞内钙含量异常增多

并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。(一)钙超载的机制1.Na+-Ca2+异常交换胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC2.细胞膜损伤，通透性↑↑疏松、膜磷脂降解、OFR3.线粒体受损4.儿茶酚胺增多？-R1.Na+/Ca2+交

换异常Ca2+内流●细胞内高钠对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活●细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活●蛋白激酶C活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，H+外流增加→钠内流增

加→细胞内钠增加→进而激活钠钙交换→钙内流增加。ß肾上腺素能受体促进Ca2+内流ACcAMPPKACa2+ATPβ儿茶酚胺PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白如α1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC→H+/Na+交换激活◼细胞膜外板和糖被膜由Ca2+紧密联结在一起。◼细胞内Ca2+增加可激活磷脂

酶，促进膜磷脂降解，进一步增加膜通透性；◼细胞膜脂质过氧化2.细胞膜损伤，通透性↑↑疏松、膜磷脂降解、OFR3.线粒体受损自由基损伤肌浆网损伤、钙泵障碍膜磷脂分解肌浆网摄Ca2+胞浆Ca2+线粒体膜损伤ATP细胞膜和肌浆网钙泵障碍不能排出和摄取胞浆

钙（二）钙超载引起损伤的机制1．线粒体功能障碍2．钙依赖性降解酶的激活3．心律失常4．促进氧自由基生成5．肌原纤维过度收缩先与CaM➢蛋白水解酶➢核酸内切酶➢磷脂酶•促进膜磷脂分解；•膜磷脂降解产物花生四烯酸、溶

血磷脂等增多通过Na+／Ca2+交换形成一过性内向离子流，在心肌动作电位后形成迟后除极，成为引起心律失常的原因之一。•Ca2+向线粒体转移：•早期代偿意义。•线粒体过多摄人Ca2+•增加ATP消耗•磷酸钙沉积干扰氧化磷酸化①缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度Ca2+的条件下，

肌原纤维发生过度收缩。可引起心肌纤维断裂。②缺血-再灌注使缺血期堆积的H+迅速移出，减轻或消除了H+对心肌收缩的抑制作用。•XH→XO•磷脂酶A2→AA→环加氧酶、脂加氧酶→H2O2、OH·三、白细胞的作

用无复流现象(no-reflowphenomenon)结扎狗冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放节扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流。病生基础：中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放。（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活粘

附分子花生四烯酸趋化物质VECWBCWBC通过毛细血管（一）再灌注时白细胞的激活白细胞激活和聚集的主要机制：1.再灌注期细胞膜磷脂降解➔趋化因子（LT、PAF、补体、激肽）➔吸引中性粒细胞于缺血区组织。2

.再灌注期，中性粒细胞激活➔炎症介质（如IL)➔促进更多的白细胞聚集和浸润。3.再灌注期，中性粒细胞和内皮细胞表达粘附分子增加➔加剧白细胞粘附与集聚。(一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活缺血-再灌注损伤血管内皮细胞白细胞激活膜磷脂降解花生四烯酸代谢产物（白三烯，强趋化作）细胞粘附

分子白细胞与血管内皮细胞粘附、浸润促进激活炎症介质白介素-8粘附分子（adhesionmolecules,AM）是指介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，大都为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外

基质（extracellularmatrix,ECM）中。目前按粘附分子的结构特点，可将其分为粘合素超家族的粘附分子、免疫球蛋白超家族的粘附分子、选择凝集素家族粘分子、钙离子依赖的细胞粘附素家族粘附分子及其它未归类的粘

附分子①通过表达于白细胞粘附分子CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18、VLA-4、L-selectin、CD15、CD15s、和P-selectin相互粘附，参与炎症的发生；②通过表达于淋巴细胞上的归巢(Iy

mphocytehomingreceptor,LHR)、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分别与表达于血管内皮细胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、V

CAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴细胞向外周淋巴器官，皮肤炎症部位或粘膜相关淋巴组织的回归；粘附分子参与机体许多重要的生理和病理过程③通过CD/MHCⅡ类分子非多态部分、CD8/MHC1类分子非多态部分LFA-1/ICAM

-1、LFA-2/LFA-3、CD28/B7的相互作用参与免疫应答中APC呈提抗原、抗原识别、免疫细胞相互协作以及CTL杀伤靶细胞等多个环节；④通过Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子与细胞外基质的粘附，参与细胞的发育、分化、附着及

移动；⑤E-Cadherin、家庭些成员以及CD44分子等与肿瘤的浸润、转移有关；⑥通过血小板表达的粘附分子参与动脉、静脉中血栓形成以及其它形式的凝血过程。、（二）血管内皮细胞与中性粒的损伤作用1．微血管损伤激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用所致。在心

肌缺血和再灌注早期，中性粒细胞粘附在血管内皮细胞上，随后，有血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。再灌注➔活性氧➔内皮细胞表面表达P-选择素，与中性粒细胞表面受体结合➔白细胞在微血管内流速减慢并与内皮细胞发生间歇性结合，造成“滚动”现象。损伤的加重，整合素

、E-选择素等粘附分子的表达增加，中性粒细胞与内皮细胞发生固定粘附，导致微血管机械性堵塞。（1）微血管血液流变学改变（1）微血管血液流变学改变缺血-再灌注白细胞沿血管内皮细胞表面滚动白细胞粘附内皮细胞血管腔变窄阻塞化学趋化介质血小板和红细胞的

聚集（+）（2）微血管口径的改变损伤的血管内皮肿胀缩血管物质扩血管物质微血管受压再灌注时血管口径变窄（3）微血管通透性增高缺血-再灌注损伤自由基损伤和中性白细胞粘附微血管通透性增高2．细胞损伤中性粒细胞与血管内皮细胞被激活大量生物活性物质（自由基、蛋白酶）损害组织细胞缺血-再

灌注时缺血-再灌注损伤的主要发病机制缺血细胞坏死再灌注O2氧自由基中性粒细胞Ca2+钙超载细胞损伤无复流致炎因子缺血损伤恢复第三节机体的变化心脏再灌注损伤的变化（一）心肌功能变化●再灌注性心律失常。●心舒缩功能降低(心肌顿抑)（二）心肌代谢变化心肌细胞能量代谢低

下（三）心肌超微结构变化缺血-再灌注性心律失常的发生机制⚫缺血-再灌注自由基钙超载心肌损伤、ATP钾通道激活心肌电生理特性改变心律失常儿茶酚胺↑→α受体→自律性↑纤颤阈↓电解质紊乱心肌舒缩功能降低心肌顿抑(myocardialstunning)是指心肌缺血后没有发生不可逆性损伤，但在恢复

血流后一定时间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象。心肌舒缩功能降低可逆性(心肌顿抑)不可逆性心肌舒缩功能……心室内压最大变化速率（±dp/dtmax）左室舒张末压力（LVEDP）心肌顿抑的发病机制自由基的毒性作用钙超载胞浆Na+超载Na+/Ca

+交换↑可逆性缺血—再灌注损伤O2－.H2O2OH·脂质过氧化蛋白质及酶失活肌浆网钙转运蛋白↓质膜通透性↑离子泵活性↓线粒体损伤收缩蛋白损伤Ca+敏感性↓钙超载心肌收缩功能↓ATP生成↓心肌细胞能量代谢低下①能量合成障碍②底物不足③耗氧增加④细胞内钙超载使ATP分解增强心肌代谢

变化缺血-再灌注线粒体损伤血流的冲洗ATP及磷酸肌酸ADP、AMP及其降解产物缺血-再灌注心肌出血坏死肌原纤维断裂溶解、出现收缩带线粒体损害细胞膜破裂心肌超微结构变化脑缺血-再灌注损伤的变化（一）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化脑缺血脑内ATP、葡萄糖cGMP乳酸、cAMP再灌

注cAMP激活磷脂磷脂酶游离脂肪酸+自由基兴奋性氨基酸↓抑制性氨基酸↑过氧化脂质（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化膜脂质过氧化→膜结构破坏、钠泵功能障碍→脑水肿、脑细胞坏死其它器官缺血-再灌注损伤的变化肠缺血-再灌注有害物质进入机体吸收障碍

粘膜屏障通透性肠粘膜损伤肾缺血-再灌注急性肾功能衰竭急性肾小管坏死线粒体损害第四节缺血-再灌注损伤防治原则四、减轻钙超载：钙拮抗剂、钙通道阻断剂一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢三、清除自由基减轻缺血

性损伤，控制再灌注条件缺血-再灌注损伤缺血预处理尽早恢复血流缩短组织缺血时间低压、低流、低温、低Ph、低钠及低钙改善缺血组织的代谢改善代谢提供外源性ATP应用氢醌、细胞色素C等治疗补充糖酵解底物清除自由基1.低分子清除剂低分子清除剂细胞脂质部分：维生素

E和A细胞内外水相：半胱氨酸、抗坏血酸、还原型谷胱甘肽（GSH）和NADPH能还原O2·ˉ、1O2、脂质自由基能还原H2O2、过氧化脂质、二硫化物等超氧化物岐化酶（SOD）CuZn-SOD（胞浆）Mn-SOD（线粒体）2.酶性清除剂酶性清除剂过氧化氢酶(CAT)

及过氧化物酶(POD)清除H2O2清除O2·ˉCAT2H2O22H2O+O2减轻钙超载抑制钙超载在再灌注前或即刻应用钙拮抗剂如Na+/Ca2+、Na+/H+交换抑制剂再灌注损伤减轻其它再灌注损伤减轻抗血清、抗粒细胞代谢产物等抑制中性粒细胞激活保护细胞外源性细胞保护剂牛磺酸、金属硫蛋白等内源性

抗损伤缺血预适应等保护剂腺苷等内源性细胞本章要点1.掌握缺血-再灌注损伤概念及相关英语词汇2.掌握缺血-再灌注损伤的重要发生机制3.熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化4.了解其他内容