【文档说明】侵袭性淋巴瘤标准治疗课件.ppt，共(54)页，6.376 MB，由小橙橙上传

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四川大学华西医院肿瘤中心邹立群弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)滤泡性淋巴瘤(FL)MALT淋巴瘤(MALT)结内及脾边缘区淋巴瘤(MZL/SMZL)套细胞淋巴瘤(MCL)小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)D

LBCL标准治疗MCL标准治疗DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗更佳疗效的方案探索Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005美罗华的问世，改变了DLBCL的治疗AllPatientsinBritishColumbia:N=2

94短期疗效长期效果PFS总缓解率,完全缓解率缓解期总生存治愈的概念：Acancerpatientis"cured"iftheylive5yearsfromthedateoftheirdiagnosi

sofcancer.肿瘤患者诊断后生存5年无复发即被视作“治愈”临床上可用5年EFS/DFS来表示“一些患者治疗之后，长期时间内没有疾病复发，美罗华提供了患者治愈的机会。这对于这些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息，因为目前的治疗手段仅仅关注于缓

解症状而并不是治愈疾病本身。”DrFrancescoZaja(Italy)Newsandcommentsfromthe50thASH,SanFrancisco,California,USA；6–9December2008哪类患者可以获得

治愈？NCCN指南指出：国际预后指数（IPI）和年龄调整IPI能够用来确定哪一群患者通过标准治疗最可能被治愈。哪种治疗可以带给患者治愈？--临床上，我们根据患者的年龄和IPI进行分组，给予患者相应的推荐治疗方案。--以美罗华为基础的治疗能够延长F

L患者的生存，增加DLBCL患者的治愈机会Version2,2011,03/01/11.NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc,2011DLBCL疾病背景与治疗目标DL

BCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗效的方案探索预后欠佳IPI=1或伴大包块13%预后良好IPI=0且无大包块9%年轻(<60岁)老年（≥60岁）高危且预后差IPI≥218%预后不良60%试验设计CD20+DLBCL18-60岁IPI0、1II-IV期、伴有巨块病灶的

I期824例患者随机化6×CHOP样+30-40Gy（巨块型）410例患者6×CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）413例患者UpdatesfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23

:Abstract65000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120Monthsp=0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Probability02448

7296120Months76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability0244872968120Months预后欠佳:IP

I=1或伴大包块预后良好:IPI=0且无大包块EFSPFSOS2010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够预后欠佳IPI=1或伴大包块13%预后良好IPI=0且无大包块9%年轻(<60岁)老年（≥

60岁）高危且预后差IPI≥218%预后不良60%应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：6-8×R+CHOP21年轻高危（IPI>2)推荐方案：8×R+CHOP21预后欠佳8R+CHOPIPI=1或伴大包

块13%预后良好6-8R+CHOPIPI=0且无大包块9%年轻(<60岁)高危且预后差8R+CHOPIPI≥218%•<60岁患者的推荐方案:低危预后良好:6-8R+CHOP21低危预后欠佳:8R+CHOP21高危且预后差:8R+CHOP21•M

InT证实:R+CHOP优于CHOP方案DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗效的方案探索美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强

的松40mg/m2p.o.days1–5随机8xCHOP-21(每3周)8x美罗华+8xCHOP-21(在CHOP疗程的第一天使用)⚫侵袭性NHL(85%为DLBCL)⚫II–IV期⚫60-80岁⚫未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;3

46:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性8疗程美罗华CHOP治疗初治老年DLBCL(GELA研究):试验设计随访10年时，8×R+CHOP使EFS提高7

9%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年EFS达到47％随访10年时，8×R+CHOP使OS提高55%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal

.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年OS达到58％随访10年时，8×R+CHOP使DFS提高49%(n=106)(n=72)CoiffierB,etal.Bloo

d(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.CR的患者，5年DFS达到66％1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36

Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,7

1,85,99完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8×R+6×CHOP14

组的CR达78%*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16.无事件生存率（%）无事件生存期（月）8×R+6×CHOP14组的3年EFS提高了41％*

与6×CHOP14治疗组相比，P<0.00018×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)总生存率（%）总生存期（月）8×R+6×CHOP14组

的3年OS提高了15%*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)PfreundschuhM,etal.LancetOncol.20

08Feb;9(2):105-16.60－80岁患者推荐方案：8×R+6-8CHOP218×R+6CHOP14无论用哪种化疗方案，无论化疗疗程数多少美罗华都应该用到8疗程，提供患者最大治愈机会预后欠佳8R+CHOPIPI=1或伴大包块13%

预后良好6-8R+CHOPIPI=0且无大包块9%年轻(<60岁)老年（≥60岁）高危且预后差8R+CHOPIPI≥218%预后不良8R+CHOP60%DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗

效的方案探索提高缓解率（剂量密集方案）➢8vs12xMabThera+6xCHOP-14➢美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.PfreundschuhM,etal.Blood20

07;110:Abstract789.2.GisselbrechtC,etal.Blood2008;112:Abstract771.2001501257550250100175020406080100120ng/ml治疗的天数PfreundschuhM,et

al.JClinOncol2008;26:Abstract8508.剂量密集的美罗华+CHOP-14(12x美罗华)美罗华+CHOP-14(8x美罗华)第0天，第4天，第8天和第22天分别加用4剂美罗华•CD20+DLBCL•I–IV期

•61–80岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOP12141086420剂量密集的美罗华-CHOP-14时间(周)IPI3–5月p=0.06400.20.40.60.81.077%RICOVER-606xCHOP-14+8x美罗华(n=123)剂量密集-美罗

华-CHOP-146xCHOP-14+12x美罗华(n=72)64%PFS:剂量密集的美罗华-CHOP-14和RICOVER-60研究220246810121416182024IPI1,2p=0.58484%2

200.20.40.60.81.00246810121416182024PFSRICOVER-606xCHOP-14+8x美罗华(n=183)剂量密集-美罗华-CHOP-146xCHOP-14+12x美罗华(n=52)月83%从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI3-5分的中、高危患者带来更

大益处提高缓解率剂量密集方案1?➢8vs12xMabThera+6xCHOP-14➢美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2美罗华+CHOP方案中加入新药物?延长缓解时间维持治疗?1

.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.2.GisselbrechtC,etal.Blood2008;112:Abstract771.HD-MTXACVBP-14周0624关于“ASCT治疗DLBCL”的GELA研究的历史对

照CBVMPBSCTR美罗华组观察组BEAMPBSCT美罗华ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrechtC,etal.Blood2008;112:Abstract771.病人:<60岁,2–3aa-IPIfactors目标:提高CR率,减

少复发率周0624主要终点:EFS预计：R-ACVBP组2年PFS率改善10%(75–85%)GELALNH-03.2BR-ACVBPvs.R-CHOPACVBP14周06144MTXIFM-VP16ARA-C210CHOP12201618

2422091863121521周R-ACVBP-14R-CHOP-21•DLBCL•N=380•<60岁•aaIPI=1RSurvivalprobability12347850.80.60.40.201.0690年LNH03LNH98LNH93L

NH87p<0.0001美罗华-ACVBPGELA随机研究中，ACVBP方案治疗的生存仅ACVBP1240.80.60.40.201.030年LNH-03.3B+39BN=181中位随访=27月LNH-98.3N=181中位随访=

26月p=0.0003R-ACVBPACVBPGisselbrechtC,etal.Blood2008;112:Abstract771.Survivalprobability提高缓解率（剂量密集方案）➢8vs12xMabThera+6xCHOP-14

➢美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.2.GisselbrechtC,etal.Blood2008;112:Abstract771.滤泡性

淋巴瘤（初治）-Yes（PRIMA）弥漫大B细胞性淋巴瘤-NHL-13复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗-CORAL套细胞淋巴瘤（见后）DLBCL标准治疗MCL标准治疗CHOP±rituximab中位FFS:15-18月长期生存者较少

Howard等[1]发现联合美罗华后可以提高CR但PFS没有改善Fludarabine比CHOP的治疗应答率低,FFS相似与环磷酰胺联合后活性增加,但是毒性增加1.HowardOM,etal.JClinOncol

.2002;20:1288-1294.LenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.6-8xCHOP6-8xCHOP+RituximabCR,PRCR,PRPBSCT标准IFN维持加强IFN维持标准IFN维持患者<60岁(

<65岁)Pts>60岁(>65岁)随机化随机Response,%CHOPR-CHOPPValueCR734.0002PR6860MR133SD52PD72ORR7594.0054LenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.

结论:BR与R-CHOP相比,提高了PFS和CR率,毒副作用更小,可作为惰性淋巴瘤及MCL的一线治疗012243648607200.20.40.60.81.0MantlecellP=.0146BRR-CHOP(n=48)(n=45)ProbabilityofP

FSMosRummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.LymphomaSubtype中位PFS,月BRR-CHOPFL未达到46MCL3323惰性/WMNR~36ResponseAfterR-CHOP(n=60)AfterR-DHAP(n=60)AfterPBSC

T(n=49)EntireCohortORR55(92%)52(87%)40(100%)82CR7(12%)34(57%)47(96%)78PR48(80%)18(30%)2(4%)--5-yrOS75%未达到5-yrEFS64%中位

数:84月ReproducedwithpermissionbyRDelarue.DelarueR,etal.ASH2008.Abstract581.•初治MCL•>60岁•不适合HDT/ASCT•N=55

9RANDOMISER-CHOPq21dx8R-FCq28dx6PR,CRRituximab375mg/m2每2月1次直到疾病进展IFN-2a/2b3x3MIU*每周，直到疾病进展RANDOMISE诱导组都使用美罗华375mg/m2CHOP=环磷酰胺,阿霉素,长春新碱,强的松FC=氟达拉滨,环

磷酰胺ASCT=自体干细胞移植HDT=高剂量治疗Kluin-NelemansJC,etal.EHA2011;Abstract0504;Kluin-NelemansJC,etal.ICML2011;Abstract016.*orPegIFN1g/kg/wk8个国家R-FC(n=216)

R-CHOP(n=215)应答n%n%p-valueORR16878188870.0508CR/CRu1125210850–PR56268037–SD10584–PD3315105–Earlydeath5294–⚫4

31患者可评估Kluin-NelemansJC,etal.EHA2011;Abstract0504;Kluin-NelemansJC,etal.ICML2011;Abstract016.HR:0.56P=0.0118(贯序检验法)中位随访28个月美罗华,中位51个月干扰素,中位23个月诱

导化疗后(月）风险人群数美罗华干扰素缓解率R-CHOPR-FC诱导化疗后(月）美罗华干扰素风险人群数中位随访30个月美罗华,中位51个月干扰素,中位23个月诱导化疗后(月）风险人群数美罗华干扰素中位随访28个月

美罗华,中位未达到干扰素,中位29个月缓解率缓解率维持治疗使难治性老年性套细胞淋巴瘤患者临床获益美罗华维持治疗和干扰素维持治疗比较，患者的OS有明显差异8疗程美罗华联合CHOP方案可能成为套细胞淋巴瘤患者治疗的新

标准淋巴瘤是一种可治愈的淋巴瘤1，28疗程美罗华联合化疗能够为DLBCL患者提供最佳治愈机会，也成为套细胞淋巴瘤治疗的新标准剂量密集方案能带给高危DLBCL患者更多临床获益维持治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性FL整体治疗策略：诱

导+维持MCL淋巴瘤患者可获得更多临床获益DLBCL有待进一步研究1.FriedbergJW,etal.HematolOncolClinNorthAm.2008Oct;22(5):941-52,ix.2.FeugierP,etal.JClinOn

col.2005Jun20;23(18):4117-26.3.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.4.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.