【文档说明】侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001课件.ppt，共(43)页，1.693 MB，由小橙橙上传

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侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001AIDS发病率升高的原因念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名ClinInfectDis.2004;39:309-17.BSI=血流感染排名病原体血流感染率(/10,000住院患者)血流感染率(%)粗死亡率(%)总计(n=20,978)ICU(n=10,51

5)非-ICU(n=10,515)总计ICU非-ICU1.凝固酶阴性葡萄球菌15.831.335.926.620.725.713.82.金黄色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.418.93.肠球菌属4.89.49.89.033.943.024.04

.念珠菌属4.69.010.17.939.247.129.05.大肠杆菌2.85.63.77.622.433.916.96.克雷伯菌属2.44.84.05.527.637.420.37.绿脓杆菌属2.14.34.7

3.838.747.927.68.肠杆菌属1.93.94.73.126.732.518.09.沙雷氏菌属0.91.72.11.327.433.917.110.不动杆菌0.61.31.60.934.043.416.3美国SCOPE研究中1995-2002年期间数据(49家医院24,179

个病例)-3-侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势CPHA=医院与专业活动委员会；CDC=疾病预防控制中心；NHDS=美国国立医院出院调查PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53真菌病发生率(/年-百万人)

CPHA(1980-1982)CDC(1992-1993)NHDS(1996)CDC(2000)NHDS(2003)念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0组织胞浆菌病13.97.113.6NANA曲霉病8.412.434.3NA22.0隐球菌病4.065.5

29.613.0NA侵袭性真菌病的累积发生率-4-法兰克福/美因河：2707例尸检中IFIs患者221例IFIs增多→从6.6%(1993-1996年)上升到10.4%(2001-2005年)白色柱形:1993-1996浅灰色柱形:1997-2000深灰

色柱形:2001-2005LehrnbecherTetal-JournalofInfection2010;61:259-265尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势分布(%)菌属普通病房(n=3,640)血液恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞移植(n=377)H

IV(n=263)新生儿监护病房(n=54)实体器官移植(n=886)实体肿瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合计(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.04

8.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌

1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.6PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–532004-2008年期

间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌属与曲霉菌属已成为院内侵袭性真菌

感染的首要病原体-6-6肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位-8-刘永碧等。中华医院感染学杂志1998;8(1):31-2.老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠

菌感染患者的研究我国肺真菌病现状十年多中心回顾性研究•研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织•研究设计：多中心回顾性研究•研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学与影像学特征等•研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满

足诊断标准的474名肺真菌病患者中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-9-曲霉菌属与念珠菌属位居中国肺真菌病病原菌之首中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-10-近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升中华结核和呼吸杂志2011

;34(2):86-90.-11-临床诊断确诊拟诊诊断IFD的三个级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）中华医学会呼吸病分会专家共识IPFI分级诊断标准•Unre

liable–oftenmadepost-mortem•Bloodculture–oftennofungaemia•Radiology–CTmaynotbeclassical•ELISA–highleveloffalsenegatives/positives•PCR–p

romisingresultsbutstillunvalidated•Histology–frequentlyimpossibletoobtain现行IFI指南的诊断模式在临床实际应用中的困难念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.

2004;42:115-8.首发症状到血培养的获得___________________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：0-2小时）血培养的

配送与实验室操作过程______________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)培养时间_________________________

________(平均:21-34小时)1革兰染色与报告____________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)总体估计延误时间达到:23-52小时需氧菌厌氧菌真菌BAC

TEC9240血培养系统需氧菌厌氧菌真菌BacT/ALERT3D血培养系统-16-目前的诊断手段无法满足临床需求•IFI的临床表现缺乏特异性1•病原体检出需一定的时间1•目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的IFI诊断方法2-17-

1.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.2.钟南山,叶枫.中华结核和呼吸杂志2006;29(5):289-90.高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——40%（55%-70%）低临床诊断率：约有高

达85%的播散性念珠菌病患者无法获得与时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来IFD的诊治现状：两高两低0363738394041体温(°C)培养

真菌+组织学检查+-7071421283542495663-140.1110移植后天数粒细胞(log10x109/L)经验性治疗可能预防低确诊治疗确诊临床诊断治疗很可能+GM-testG-test•有高危因素•有感染征象但病原不明•有真菌来源经验性抗真菌

治疗的概念•目的:–避免延迟治疗导致病死率增加•时机:–达到拟诊标准即开始抗真菌治疗•适用人群(同时满足以下条件)–免疫缺陷(包括长期接受大剂量激素治疗)–不明原因发热–适当的广谱抗生素治疗无效•抗真菌药物选择–综合考虑广谱、安全和效价比等因素经验性治疗经验性治疗的时机•针对的是拟诊IFI的患者•

争论多、难掌握、很重要•ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，令经验性治疗的地位极为重要•高危+临床表现，但尚无真菌感染证据–存在高危因素的病人在进入危险期时开始–长时间、严重的粒缺–持续不明原因

的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热–侵袭性真菌感染不能被排除ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43经验性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关JournalofAntimi

crobialChemotherapy.2007;60:613–8侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析变量OR(95%CI)P值年龄18-64岁4.07(1.32-12.52)0.0165-79

岁9.00(2.76-29.37)＜0.001≥80岁20.98(5.26-83.73)＜0.001进ICU3.79(1.93-7.44)＜0.001适当的经验性治疗0.46(0.22-1.00)＜0.05-23-Morrelletal.A

ntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率回顾性队列分析157例念珠菌血症患者-25-抗真菌治疗的延迟时间（小时）抗真菌治疗的延迟时间（小时）住院死亡率(%)n=9n=10n=86n

=52>60%患者总生存率经验治疗显著优于抢先治疗PaganoL,etal.Haematologica.2011;96(9):1366-70.P=0.002P=0.002经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗Kaplan-Meier生存曲

线397例进行化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率321例一线治疗AML患者90天的总生存率-26-意大利Hemae-Chart登记表数据分析经验性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预

后的影响经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证

据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。CritCareMed2009;37:1612-8.唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠

菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加-29-对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据PfallerMA,JCM,20

10;8(4):1366–77全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高-30-R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继

续使用唑类JClinMicrobio2009;47(10):3185–3190.2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果与唑类相比，卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显-31-念珠菌血症,非中性粒细胞减少(菌株UK

或经验治疗)氟康唑800(ld)-400mg(AI)卡泊芬净70(ld)-50mg米卡芬净100mg阿尼芬净200(ld)-100mg(AI)重症;先前接受唑类治疗棘白菌素类AIII光滑念珠菌/克鲁斯念珠菌棘白菌素类BIII近平滑念珠菌氟康唑BIII2009IDSA指南:突出了

棘白菌素类的重要性!!ClinicalInfectiousDiseases2009;48;503-35念珠菌病管理临床实践指南IDSA2009年更新2011年最新欧洲念珠菌病指南ESCMID药物SoRQoE参考文献评论两性霉素B、脱氧胆酸钠、

任何剂量DIUllmannCID2006BatesCID2001AnaissieCID1996RexNEJM1994PhilipsEJCMID1995Mora-DuarteNEJM2002两性霉素B、脂质体BIKuseLancet2007DupontCritCar

e2009•与米卡芬净的疗效相似•毒性高于米卡芬净两性霉素B、脂质复合体CIIaAnaissieICAAC1995ItoCID2005两性霉素B、胶质分散体DIIuNoskinCID1998•主要是免疫功

能受损的患者(HCT,haem/onc或SOT)，而非ICU患者不再推荐使用传统的两性霉素B!念珠菌血症的靶向治疗：唑类药物SoRQoE参考文献评论氟康唑CIAnaissieCID1996RexNEJM1994RexCID2003PhilipsEJCMI

D1995ReboliNEJM2007TuilCCM2003Abele-HornInfect1996LeroyCCM2009Gafter-GviliMayoClinProc2008•抗菌谱有限•劣于阿尼芬净(特别是在高APACHE评分的亚组中)•近平滑念

珠菌伊曲康唑DIIaTuilCCM2003(abstract)泊沙康唑DIIINoreferencefound•只能口服伏立康唑BIKullbergLancet2005OstroskyEJCMID2003PerfectCID200

3•与棘白菌素类相比，抗菌谱有限•药物-药物相互作用•肾功能损害患者IV•需要TDM2011年念珠菌病ESCMID诊治疗南氟康唑不太推荐!!!念珠菌血症的靶向治疗：棘白菌素类药物SoRQoE参考文献评论阿尼芬净200/100AIReboliNEJM2007•广谱•耐药罕见•杀灭真菌•当

地流行病学•近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌•安全性特征•与卡泊芬净相比，药物-药物相互作用较少卡泊芬净70/50AIMora-DuarteNEJM2002PappasCID2007•大部分与上述特征相同米卡芬净100AIKuseLancet2007Pap

pasCID2007•大部分与上述特征相同•考虑EMA警告标签棘白菌素类强烈推荐！2011年念珠菌病ESCMID诊治疗南血培养酵母菌阳性或经验治疗(CIII)启动抗真菌治疗(AII)强烈推荐:棘白菌素(AI)中度推荐:L-AMB

或伏立康唑(BI)不太推荐:氟康唑或ABLC(CI)不推荐(D):传统的两性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌药物联合治疗CornelyOAetal.21stECCMID,Milano20011非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗(ESC

MID指南2011)2011ATS指南推荐卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128-38-指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗与确诊IFI治疗的一线选择1.中国实用内科杂志2007;27(20):1573-5;

2.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35;3.热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第40版)》(2010-2011);4.BCSHDateforguidelinereview.2010;5.BoneMarrowTransplantation2011;

46,:709-8各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南20051发热持续至5-7天而粒减预计近期仍不会改善者，卡泊芬净为经验性治疗之选IDSA侵袭性念珠菌病管理指南20

092对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如卡泊芬净；对于中性粒细胞减少者首选卡泊芬净等美国《热病》抗微生物治疗指南20103对于粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，卡泊芬净(第1天70mg，之后50mg/天，IV)是念珠菌病治疗的首选推荐英国血液学标准委员会(B

CSH,2010)4卡泊芬净是经验性治疗与确诊IFI的治疗，毒性最小的选择欧洲白血病感染会议(ECIL,2011)5卡泊芬净是中性粒细胞减少伴持续发热患者经验性治疗之选(AI)-39-卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选-40-卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属卡泊芬净

氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B白色念珠菌属白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲

霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDSR:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变-44-卡泊芬净的抗菌疗效无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著疗效AntimicrobAgentsChemo

ther.2010;54(5):1864-71第7天已显著有效第14天已趋稳定比率(%）例数光滑念珠菌例数近平滑念珠菌例数热带念珠菌例数克柔念珠菌例数白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌白色念珠菌对数卡方检验=3.22，P=0.522研究天数-45-卡泊芬净，肺

组织浓度高-46-IntJAntimicrobAgents.2009;34(5):491-2卡泊芬净有效治疗肺部侵袭性真菌感染-47-意大利一项开放性非对照研究EurJHaematol2005;75(3):227-33.(18/32)(3/7)(15/25)卡泊芬净，

有效治疗老年IFI-48--48-3个卡泊芬净作为目标治疗或经验治疗研究的一项回顾性分析EurJClinMicrobiolInfectDis2008;27(8):663-70.(18/32)(3/7)(15/25)成功治疗基线真菌感染总体治疗反应率无突破性侵袭性真菌感染粒缺患者48小时内退热(3

6/100)(154/456)(4/8)(10/19)(95/100)(452/456)(47/100)(182/456)卡泊芬净治疗老年IFI，耐受性良好-49-EurJClinMicrobiolI

nfectDis2008;27(8):663-70.3个卡泊芬净作为定向或经验治疗研究的一项回顾性分析药物相关临床不良事件药物相关实验室不良事件因不良事件退出研究肾毒性输注相关毒性(n=101)(n=463)卡泊芬净一线治疗侵袭性念珠菌疗效显著优于氟康唑一线治疗

后改为卡泊芬净P=0.018P=0.046P=0.021总有效率(%)达到临床稳定的患者比例(%)菌株分离后的住院天数(天)JAC.2010;65(8):1765-70美国3个医疗中心2004年1月~2007年12月期间侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性队列研究-50-总结-51-•肺部

是侵袭性真菌感染最常见的部位•念珠菌属仍然是肺部侵袭性真菌感染的重要病原体•真菌诊断手段受限，尽早启动经验性治疗显著提高生存率•唑类耐药的增加与交叉耐药，限制了其在经验性抗真菌治疗中的应用•卡泊芬净广谱、强效、安全，临床证据确凿，是IFI经验性治疗的一线选择Than

kyouforyourattention！52谢谢大家！