【文档说明】细菌耐药机制教学课件.ppt，共(34)页，1.747 MB，由小橙橙上传

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动物源细菌耐药机制1一、概述细菌耐药性是全球关注的热点和难点问题，且呈逐年上升、多样化趋势。主要以多重耐药（multidrugresistance，MDR)为特点，可在致病菌、非致病菌种内、种间相互传播。2新型抗菌药尤其是针对耐药靶点的新药研制缓慢。耐药本质：是细菌在抗

菌药物压力下、受多种调控因子调控、多重耐药机制并存的适应性反应。31、研究涉及的细菌和药物细菌：大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、奇异变形杆菌、里默氏杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌、魏氏梭菌、空肠弯曲菌等。菌菌株样品来源：临床分离菌、健康动物分离菌、动物粪便、饲养场工作人

员、饲养场周围土壤等。4研究的药物覆盖了80%以上的药物品种：氟喹诺酮类、磺胺药、氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类、四环素类、氟苯尼考、喹乙醇、消毒剂等。注：从人体内分离到的超级耐药菌在动物源细菌中尚未检测出。5附：NDM-1超级细菌NDM1-New

Dehlimetallobeta-lactamase对三种以上不同类别的抗菌药物耐药叫多重耐药菌（MDR）MDR-resistanceto≥3classesofantimicrobialagentsExtensiv

eDrusRestant-XDRXDR-resistancetoallbut1or2PanDrusRestant-PDRPDR-resistancetoallantibioticsasfirst-lineempericaltherapyExtremeDrusRe

stant-XDRXDR-resistancetoallantibioticsasfirst-lineplussecond-linedrugs6超级细菌(Superplugs)指超级耐药菌Extrem

eDrusRestant-------XDRPanDrusRestant-PDRExtensiveDrusRestant-XDRMultidrugresistant-MDRSuperplugs≈PDR≈XDR7对几乎所有有效的药物均耐药叫泛耐

药菌即超级耐药菌细菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、E.cloacae,C.freundii,Morganellamorganni,不动杆菌等只有粘菌素和替加环素有效8英国13名新生儿感染，1名死亡，但感染不是死亡的唯一原因。全球包括英、法、美、加

、比利时、澳、荷、日本、香港、台湾、中国大陆都有感染。科学家正在研究青蛙皮肤分泌物寻找新药9二、细菌耐药机制1、β-内酰胺类作用靶点是青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBP

s）。β-内酰胺类通过抑制PBPs而干扰细菌细胞壁的合成，使细菌变为球形体、丝状体以及分裂障碍，从而杀菌。一种细菌常含4-8种PBPs。PBPs改变是阳性菌耐药的主要机制。如金黄色葡萄球菌含有5种PBPs。10PBP1是合成细菌细胞壁肽聚糖的；PBP2是

细菌处于非生长状态的转肽酶；PBP3为与细菌分裂有关的转肽酶；PBP4在粘肽二级交联过程中具有转肽酶和羧肽酶的双重活性。目前与金葡菌PBPs密切相关的耐药菌是甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。其耐药机制为产生PBP2a和PBP2‘，编码PBP2a基因为mecA。对MRSA最有效的药物是万古霉素。

11阴性菌耐药主要机制产生β-内酰胺酶：主要有：β-内酰胺酶、广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶（Ampc酶）、金属β-内酰胺酶等。ESBLs的基因型：TEM型、SHV型、OXA型、CTX型和其他型共五型。122、氟喹诺酮类1.染色体介导的

旋转酶基因突变：以大肠埃希菌为显著。涉及gryA、gryB和ParC和ParE基因。2.质粒介导的耐药（PMQR）机制有四种（1）氟喹诺酮类耐药相关基因-qnrfamilyqnrA、qnrB、qnrC、qnrD、qnrS等。Protecti

onofquinolonetargets（2）喹乙醇外排泵-oqxAB介导对喹乙醇、氟喹诺酮类、ampicilin等的耐药。13（3）AAC（6）-Ib-cr基因Aminoglycosideacetyltran

sferase介导对氨基糖苷类、氟喹诺酮类的耐药.(4)qepA基因quinoloneeffluxpump14图1细菌对喹诺酮类主要耐药机制Fig.1Mainresistantmechanismsofbacteriatoquinolon

es15染色体突变：gyrAgyrBparCparE质粒介导：喹诺酮类药物耐药基因qnrAqnrBqnrCqnrSQepAAAC（6'）-Ib-crqnrD163、氨基糖苷苷类耐药的主要机制1.产生氨基糖苷类钝化酶，有三类：乙酰转移酶修饰酶基因:AAC(1)、AAC(2)

等。磷酸转移酶修饰酶基因：APH-I、APH-II等核苷转移酶修饰酶基因：ANT-I、ANT-II等。2.质粒介导的高水平耐药基因RmtA、RmtB、RmtC、RmtD、RmtE等。能介导对几乎所有本类药物的高水平耐药。174、四环素类1、四环素

外排泵：菌体编码产生药物泵出系统使导致四环素耐药的重要机制。基因有tetA、tetB、tetC、tetD、tetE等。2、核蛋白体保护作用通过降低30s核蛋白体亚基A位点和P位点氨基酰tRNA的亲和力，四环素发挥其抗菌作用。耐药菌可产生一种蛋白质，后者与核蛋白体相互作用，使蛋白质合成不受影响，称核

蛋白体保护作用。基因有tetM、tetO、tetP、tetW等。18值得注意的是：核蛋白体保护基因tetM2004年国外在鸡、猪粪便样品大肠杆菌中检出2006年在人临床分离大肠杆菌中检出2010年我们在鸭临床分离大肠杆菌中检出tetM能介导对本类药物如多西环素、米诺

环素的耐药。19三、多重耐药机制多种耐药基因在同一菌株中的同时表达，即多种耐药机制同时并存。如一个耐药质粒上可有几个耐药基因如CTX-M基因与RmtB基因位于一个耐药质粒上，可共同转移。又如一个细菌可含携带不同耐药基因的多个质粒。20非特异性机制1.细菌外膜通透性降低-多重耐药2.细胞膜上

的外排泵能主动将进入细胞内的抗菌药泵出菌体外,产生非特异性耐药.泵出药.21AcrAB-TolC的结构及药物外排机制Fig.3TheAcrAB-TolCstructureandthemechanismo

fdrugefflux)22四、水平扩散机制1.质粒接合或转化2.噬菌体转导3.插入序列、转座子这些可移动元件参与了耐药基因的传播扩散。23a.插入序列（Insertedsequence,IS）插入序列元件（ISelement）编码一种转座酶，加上有末端重复序列，参与了基因的重组，这与耐

药基因的表达和转移有很大关系。可在染色体、质粒间移动。插入序列：IS26、ISEcp1、IS903等。24CTX-M-1族基因环境示意图（图片源自“EckertCetal.J.Antimicrob.Chemother.2006;57:14-23”）25b.转座子（Tn）转座子（Tn）是一类基因

组中可独立移动的DNA片段，可在细菌的染色体、质粒或噬菌体之间自行移动，是一段特异的具有转位特性的核苷酸序列，故又称为“跳跃基因”或移动基因。Tn不能像质粒那样独立复制，必须依附在染色体、质粒或噬菌体上与之同时复制。Tn在质粒之间、质粒与染色体之间、噬菌体与染色体之间的转移现象称为

转座。26除携带与转座作用有关的基因外，还携带其它特殊功能基因（如耐药基因、重金属抗性基因、糖发酵基因、肠毒素基因、结构基因等）。转座子，序列长度超过2kb，其结构分为两部分，即两端臂的末端反向重复序列和中心序列。末端重复序列能为整合酶所识别，与插入功能相关。27转座子Tn1721-与四环素类耐

药有关28C.整合子/基因盒系统整合子（integrons，In）是一个可移动的基因元件，能在自身整合酶的作用下识别、捕获、整合或剪切外源性耐药基因，并在自身启动子的参与下表达耐药基因，从而使细菌获得多种耐药表型29整合子结构主要包括三部分，5'端的整合酶基因（IntΙ）、

启动子和一个基因重组位点AttΙ，3'保守端和中间的耐药基因盒可变区图31类整合子的结构示意图Fig.3Class1integronstructure30四、细菌耐药与临床用药1.人类不可能消除耐药性，但可控制耐药性。停用某类抗菌药，只能降低耐药发展速度，并不能完全消

除耐药性。2.中药等可部分替代抗菌药，但不能替代治疗。3.在人和动物细菌病中取消抗菌药的使用不现实，但要控制规范抗菌药的使用。4.控制耐药菌感染的另一策略是：使耐药菌毒力降低或丧失。315、耐药酶抑制剂的开发与应用如β-内酰胺酶抑制剂

：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸等。6、外排泵抑制剂CCCP、利血平、奥美拉唑。7、联合用药包括氟苯尼考+多西环素、氨基糖苷类+β-内酰胺类、氟喹诺酮类+β-内酰胺类β-内酰胺类+大环内酯类（经验用药）同类药物的交替使用，对临床治疗意义不大，除非该药有新的作用靶点。328、耐药质粒的消除溴化

乙锭,十二烷基硫酸钠、环丙沙星。中药有蒲公英、黄连素、土茯苓、金银花等9、研发新的作用靶点药物酮内酯类——泰利霉素四环素类——替加环素33控制细菌耐药，任重道远。Thankyouforyourattention！34