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药物合成反应第3讲-酰化反应课件

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以下为本文档部分文字说明:

ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应2概述1定义:有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类:根据接受酰基原子的不同可分为:氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义:药物本身有酰基;

合成手段RCOLNu-H+RCONu+HL酰化剂被酰化物L:X,OCOR,OH,OR',NHRNu:R'O(O),R''NH(N),Ar(C)RCO3◆常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CO

NR2CH2=C=O,4酰化机理:加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:若L的电子效应是吸电子的,不仅有利于亲核试剂的进攻,而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。RCO+HNuCRLNu

ORLCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等)5在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强,越不容易离去,CI-是很弱的碱,-OCOR的碱性较强些,OH-、OR-是相当强

的碱,NH2-是更强的碱。∴RCOCI>(RCO)2O>RCOOH、RCOOR′>RCONH2>RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应;R带给电子不利于反应R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行6◆酸碱催化◆碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂

(被酰化物)H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。◆酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。◆例:CRHOCRHOHCRHOCOCOB

H3H-O-R+H路易斯酸质子溶剂7第一节氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应ROH+R'COLR'COOR+HL81)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)R-OH+R'CO

OHR'COOR+H2O(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。(无水CuSO4,无水AI2(SO4)3,(CF3CO)2O,DCC。)一醇的氧酰化9醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇>仲醇>叔醇RCRCROHO<RCOH

O立体效应醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHPhCH2OH异丙醇叔丁醇V10.840.840.640.680.470.02610催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等RCOOHH

+RCOHOHRCOHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△,HHOO11(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法RCO

OHAlCl3RCOOHAlCl3配位键(增加C的正电性)12例OHHOCH3(CH2)3COOH100℃CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对甲苯磺酸CH=CH-

COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H2513(4)DCC二环己基碳二亚胺NCN+R-C-OHOOR-CH-OCNHHNCHNHNOCRO+OR-CH-OCNHNH+活性

酯R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2NCNNO(CH2)214OHH3COCH3COOHHOCHCH3H2

C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱,因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COOCHCH3H2C15例:OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%16(5)偶氮二羧酸二乙酯法(活化醇制备羧酸酯)NNCO

OEtCOOEtEtO-C-N-N-C-OEtOOPPh3EtO-C-NH-N-C-OEtOOPh3PRCHOOR1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3RCOO+Ph3PROOH叔醇构型反转CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OC

OPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化17例:镇痛药盐酸呱替啶的合成例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(ga

s)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5·HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2h182)羧酸酯为酰化剂酸催

化机理:碱催化机理:RCOOH+R''OHRCOOR'+H2O沸点高OHCORR'OHRHCRHOR'O''ORCR'O''R''OH+HORCR'O''-H+R'''ONa+R''OHR'''OH+R''ONaR''

'=CH3,C2H5碱性强碱性弱RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH沸点低R'=CH3,CH2CH319例:H2CCCOCH3OH3CH2CCCOOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOC

H3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+-酯交换完成某些特殊的合成20例:局麻药丁卡因HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa△NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(

C2H5)2OO+C2H5OH21例:抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适)的合成CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80℃,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3·B

r(77%)22例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120℃CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3·Br(50-60%)-环戊基--羟基苯乙

酸甲酯3-羟基-N-甲基四氢吡洛N-甲基四氢吡洛酯23活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯NSCRONSNNSCClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+++SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯NNO224NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)n

ONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+25NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N△,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+(2)羧酸吡啶酯26

(3)羧酸三硝基苯酯O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORR''OH+R-C-OHO+R-C-OR''O难于分离,所以三种物质一起加入27(4)羧酸异丙酯(适用于立体障碍大的羧酸)书上例子C

H3CCH2OOCRRCOOH+H3CCCHR'OHRCOR'OCH2=C=O+CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+H

3CCCHZn2+175℃n-C18H37-OH/H+△,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+283)酸酐为酰化剂①H+催化CROOCORHRCOOCOR+OCRCOO

ROCROHCROHOHCRCOOR+29②Lewis酸催化CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+30③碱催化:无机碱:(Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱:吡啶,Et3NCH3OH+Ac2OD

MAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEADMAF:对二甲氨基吡啶NCH3H3CCH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH331混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的羧酸的酯化)OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CR

OOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备32例(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3C

H3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t33②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐OCRSO2OR'RCOOH+R'SO2ClRCOCl+R'SO2ClCRO+R'SO2OHClClClCOClClClClC

ROOOC+RCOOH34其它CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳酸酯RCOOH其它:35例:镇痛药阿法罗定(安那度尔)的合成NOHCH3CH3①(C2H5CO)2O/Py/△②HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3·HCl364)酰氯

为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性①无机碱:去酸剂②有机碱:Py,Et3N,DMAPNN4-吡咯烷基吡啶PPY:NNCH3CH3D

MAP:374)酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例NClOCR+NROCCOCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六甲基磷酰胺CH3H3CCH3COOCEt338

5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)CRONRR'''CRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH++CO2CDI碳酰二咪唑39RCNNORCNNOBrRCNNOBr+NBS活性强的酰化剂BrNO

ONOONBS+Br+406)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法:H2COHOHH2O650~700℃(Et3P)CH2=C=O乙酸脱水H3CCHOCH2丙酮脱CH4-CH4CH2=C=OH2CCOOHRH2CCOHORH3CC

OROCH2=C=O+ROH-H416)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)H2CCH2COCOH2CCH2COCOORHH3CCH2CCOROO2CH2=C=OROH乙酰乙酯的工业制法42H3CCCH2OH2CCO酮酸类在TsOH催化下与

烯酮作用得内酯H3CCCH2OH2CCOOCCH3O+CH2=C=OTsOHH3CCCHOHH2CCOOCCH3OCHCOCCH2H3COOHH3CCCH3OH3CCCH2OHH3CCOOCCH3CH2CH2=C=O+IPA乙酸异丙烯酯良好的乙酰化试剂43OHCH3OOCOPhCOCH3

+PhCOClPy二.酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯OHp-π共轭,羟基氧的亲核性降低,使酚羟基不易被酰化44RCOHOOPClClClRCOPClOOCl混合酸酐H2CH2CCOOHCOOHH2C

H2CCOOCOOOH2+POCl345COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸-例46CCNCNH3COH3CCOCH3CH3O乙

酰化试剂与反应(专门酰化酚羟基)OH活性部位N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OH△例47第二节氮原子上的酰化反应比醇的反应更容易,应用更广一、脂肪氨

的N-酰化OR-C-L+H2NR'NR'HCRO+HLDMF工业生产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲酸酯氨解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO481.羧

酸为酰化剂RCOOH+H2NR'RCONHR'+H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)RCOPOHOHOO(3)含磷化合物POCl3、PPA(多聚磷酸)、PPYNNRCONHR'492.羧酸酯为酰化剂例RCOR'ORCNHRO''+H2NR''+HOR'CH2NH2+OOO*CH2

NHCOCH2CH2OHO*50H2NCH2NOR'RCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO'巴比妥类通用方法H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利例51RCOCROORCHNRO'+

H2NR'PyEt3N过量H2NR'NO2NHCH3NO2NAcCH3例:Ac2O+H3CHCCOOHNHCOCH3H3CHCCNHCOCH3OCOOOEtH3CHCCNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂

3.酸酐为酰化剂52COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOH△COCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺53RCClORCHNRO'+H2NR'+HCl(加去酸剂

:有机碱Py,Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-25℃4.酰氯为酰化剂CHCONH2SNHOOCCH3HNO-例54NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOO

EtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺>芳胺NH2Rp-π共轭因为二、芳胺N-酰化55NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNNCOOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc

2O/H2SO456第三节碳原子上的酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR')RCClORCClOAlCl3R-COALC

L4R-COALCL4+AlCl3+机理:1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应57CO的α位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CCCCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4

CCH3CH3CH3AlCl3+CO++F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响:酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯58AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次α,

β不饱和酰化剂,分子内酯化59OOOCOOHCOCH3+AlCl390℃H2SO4100℃2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100℃2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价,但邻为位阻大,如时间长,也可进攻对位clemmensen还原,只还原酮或醛中的羰基CH3

用酸酐作酰化剂,可制取芳酰脂肪酸,并可进一步环和得芳酮衍生物60(2)被酰化物的影响(电效应,立体效应)①邻对位定位基对反应有利(给电子基团)②有吸电子基(-NO2.-CN,-CF3等)不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性,变为再反应④导

入一个酰基后,使芳环钝化,一般不再进行傅-克反应H2NCCH3O61OSNH<呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大-⑤芳杂环-⑥立体效应62(3)催化剂的影响(4)溶剂的影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewi

s酸:活性顺序AlBr3>AlCl3>FeCl3>BF3>SnCl4>ZnCl2PPA,浓H2SO4(此反应不用溶剂)酰卤,酸酐羧酸五元杂环中质子酸:NO2沸点高不好回收但收率很高,因为使反应在均相中进行63在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化

剂,总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的64ROOR+R'CNHClZnCl2ROORR'CO水解通式2Hoesch反应(间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等

Lewis酸的存在下,与腈作用,随后进行水解,得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNH'ORROCR'O机理:R'-CNHClZnCl2[R'C=NH]ZnCl3ORROH2OR'CNH·Cl65影响因素:要求电子云密度高,即苯环上一定要有2个供电子基(一元酚不反应)CRNHOOHOHCRH

N'OHOHCROOHOHOHR'C=NHH2OO-酰化,此时O比芳环亲核能力强此时芳环亲核能力强66最终产物为苯甲醛(适用于酚类及酚醚类芳烃)该反应与Gattermann-Koch反应不同的是,可用于酚或酚醚,也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物,但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有

些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛,收率一般较好。通式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性:R-CH=NH<对

芳环要求降低,只存在一个供电子基也可以H-CH=NH3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。67OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH

3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2+2HCl2HCN+ZnCl268机理RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通式在芳环上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOS…Ar:4.Vilsmel

ier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂,三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应RNRCHOPClClClORNRCH+RNRCHClORHCClNRRORCHOOR亲电取代H2Oα-氯化亚胺ClOPOCl269影响因素:(1)被酰化物:芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂(活化剂)例HCNCH3C

H3OHCON(DMF)具有甲酰胺结构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3SOCl2在反应中形成SSCHO①DMF/POCl3②H2OCHO①DMF/POCl3②H2OVilsmeier705.Reimer-Tiemann

反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用,也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应,叫做Reimer-Tiemann反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHO△CClClClCClClClHCHCl3OH--Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO机理:71

OHCHOCH3OHCH3CHCl3/NaOH60~70℃+OH3CCHCl2-例72HCCH2CCHRRCOH2CRR'H2CXY脂肪族碳COR73二、烯烃的C-酰化RCHCH2RCClORCHCH2'+RCHCH'CROAlCl374机理RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RC

ClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CCRORHCHCCROClHRCHCHCRO-HCl(共轭)Cl--H+RCHCHCRO(共轭)75CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HC

CHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH3O62-80%761.活性亚甲基化合物的C-酰化RCCHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-Ph>>>>>>

H2CXY三.羰基α位C-酰化77机理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2△脱酯基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtCOR78ClCOCl+CH3

COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCOCH2COOC2H5H2SO4/H2OClCOCH3氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)ClCOCH3-例:的制备792.酮及羧酸衍生物的α

-C酰化(1)a.Claisen反应ORCRH2CO'ORCArO''CHCCArOOR'RO+EtONa酯与不含α-H的酯的缩合HCCRH2COCOEtROORCRH2CO'EtONa酯自身缩合ORCRH2CO'+80机理CH3COO

EtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtCH2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:81影响因素:i)ii)CH3COCCHORRCH2COR'R碱:用EtO

Na用Ph3ONaNaHNaNH2(强碱)强R'R'溶剂:(甲苯)液氨(质子性溶剂);石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂)Ph3ONa/Xylene;DMFNaH/DMF;TolNaNH2/82iii)酯的结构的影

响不同酯之间的交叉缩合,产物复杂,只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是:HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H583HCOOEtCH3ONaHCOCHCOOEtFFCH2COOE

t+COOEtCOOEtCHCOOEtCCOOEtCHCOOEtCOOEtCH2COOEt+EtONaHO84例:苯基丙二酸二乙酯(苯巴比妥中间体)的合成①C2H5ONa80-90℃,回流,10h②HCl△-COC6H5C-COOC2H5COOC2H

5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5OCCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H585(1)b.Dieckmann反应(分子内的Claisen反应)H2CH2CCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOEtONaClaisenH2CCH2COOEtCCHOCOOEtC

H2COOEtDieckmannH/H2O△OO2COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CO86(2)酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化RCH2CRO'''RCHCCOR''R

O'RCOOEt+H3CCCH3OH3CCOEtOH3CCH2CCOCH3O+PKa=20PKa=25酮的酸性强87H3CCORH2CCOCHCORR弱酮与酯的反应88OCHO例O+HCOOEtNaHEt2O在酮的α位

引入一个醛基EtOCCOEtOOClCHCNCOCOOEtClCHCNCOOEtClCH2-CN+EtONa-CO△89HNOHNHN-3.烯胺的C-酰化烯胺的生成90HCCHNRCClOHCCORCHNH2O

HCCORCO91H3CCHH3CCHOOHN+①CH3COCl②H2OOCH3NHCH3NCH3OCRO+H2ORCOClH3CCH3CCHONH3CCH3CCHCOCH3OCNHHHHH在同一个平面上位阻太大92EndofChapter393——引入永久性酰基。是合成许多

药物时常用的反应(请记下)•例1扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药),其制备经过乙酰基化反应ClNO21NaOH,H2O2H2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO

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