【文档说明】第三章第二节非口服给药的吸收分析课件.ppt，共(106)页，3.464 MB，由小橙橙上传

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第三章第二节非口服给药的吸收分析◼注射给药的特点◼优点：药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药量准确◼缺点：组织损伤、疼痛、潜在并发症、不良反应出现迅速，◼处理相对困难◼适用：需要药物迅速发生作用，因各种原因不能经口服药的病人。一、注射给药（一）、给药部位与吸收途径注射方式

：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等一、注射给药✓静脉注射副作用大✓肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射✓静脉注射容量小于50ml✓大容量注射采用静脉滴注✓剂型：水溶液或乳剂1.静脉注射（iv）◼肺首过

效应：静脉注射后，药物随循环系统到达肺部滞后可能会被肺部的巨噬细胞吞噬或被酶降解，被肺呼出或被储存，因此静脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位。◼肺首过效应远小于肝首过效应，静脉注射生物利用度是100%。◼注射应缓慢2.肌内注射（im)✓较安全✓有吸

收过程，但吸收程度高，与静注相当✓肌肉组织内的血管十分丰富✓脂溶性药物可以直接通过毛细血管壁扩张✓小分子水溶性药物可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散✓份资料大于5000的主要经过淋巴途经吸收✓容量一般为2~5ml✓溶液、

乳剂、混悬剂✓溶媒为水、复合溶媒✓以油为溶媒可以缓释➢3.皮下与皮内注射◎皮下注射（sc）：将药物注射到皮下组织中。✓血流慢✓局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂✓皮下注射容量1~2ml◎皮内注射：将药物注入到真皮中。✓皮内注射容量0.1~0.2

ml✓皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验◼4.其他部位注射◼（1）动脉注射：即把医药针头扎入动脉管内，给病人输入血液或药液的一种医疗手段。◼主要用于输血，适用于危急病情，注射部位通常选择桡动脉、肱

动脉。◼（2）腹腔内注射：◼（3）鞘内注射：可用于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。◼（3）鞘内注射：可用于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。◼关节腔内注射：临床治疗骨、关节疾病的常用方

法。（二）、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素➢生理因素➢药物的理化性质➢剂型因素（血管外注射）◼注射部位的血流状态，血流丰富的部位吸收快：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌◼淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液◼按摩和热敷，可加快血流速度◼运动，使

血管扩张，血流加速◼肾上腺素收缩血管，合用减少吸收➢1.生理因素◼分子量eg.NaCl、山梨醇铁、铁—多糖复合物◼解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过◼难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程◼蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速

率时，成为限速过程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量➢2.药物的理化性质◼溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂➢3.剂型因素（1）溶液型注射剂◼混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好◼严重偏离生理

pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀◼渗透压：低渗→被动扩散速率↑；高渗→被动扩散速率↓；◼以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收◼高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用◼有溶出与扩散过程：吸收较慢◼遵循溶出扩散定律◼粘度增加，溶出变慢，扩散变慢◼0.1~2m的微粒经静脉、动脉或腹

腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取◼油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月（2）混悬型注射剂◼O/W型乳剂，粒径为1m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用◼肌肉注射主要通过淋巴系统吸收（3）乳剂型注射剂二、皮肤给药◼经皮给药系统(

transdermaldrugdeliverysystem)◼贴片(patches)◼软膏剂(ointments)局部或全身作用◼药物在皮肤内的转运◼细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）◼通过细胞膜扩散（表皮途径）【主要】◼（一）皮肤的结构与转运途径◼1

.皮肤的结构◼抵御外来侵略，厚度0.5~4mm；◼功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、排泄、感觉；◼包括：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、皮下组织和皮肤附属器官；角质层是药物渗透的主要屏障表皮◼角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，是药物吸

收的主要屏障。◼角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质组成；含水少，细胞膜致密。◼活性表皮层位于角质层和真皮之间，含少量酶，是水性组织。◼（2）真皮：疏松的结缔组织，血管丰富，皮肤附属器官分布于其中。◼（3）皮下组织：脂肪组织◼（4）皮肤附

属器官：毛囊、皮脂腺、汗腺2.药物在皮肤内的转运◼（1）表皮途径：◼细胞间隙扩散：类脂分子的亲水区和疏水区。◼细胞膜扩散：非脂质双分子层，蛋白网状结构，巨大的扩散面积。◼（2）附属器官途径：吸收速度快，非主要途径（二）影响药物经皮渗透的因素◼1.生理因素◼主要影响因素：个体差异、动物种

属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态◼皮肤渗透性大小部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部◼皮肤的水化作用✓微生物的降解作用✓角质层的积蓄问题✓病理状态✓温度1.生理因素（1）皮肤的渗透性：皮肤的渗透性存在着种属、个体及部位的差异。主要原因是皮肤的角质层

的厚度，当角质层受损而削弱时渗透性增加，如溃疡、烧伤时；当角质层致密时，渗透性减弱，如硬皮病，老年角化病。（2）皮肤的水合作用：皮肤外层角蛋白及其降解产物具有与水结合的能力。水合能力越强，角质层越软，细胞自身发生膨胀，通透性增加，有

利于增加水溶性药物的渗透性。（3）微生物的降解作用：微生物的一些作用可使某些药物和基质降解。（4）皮肤的代谢作用：由于皮肤酶的含量很低，制剂的面积很小，所以酶代谢对药物的吸收不会产生明显的首过效应。（5）温度的影响：皮肤温度越高，皮下毛细血管血流速度越快，对药物的吸收有一定的

影响。2.药物因素◼药物的分子量：小分子相对容易通过细胞间的扩散，分子量大于600的药物几乎不能通过角质层。（扩散系数与分子量的平方成反比，分子量越大，扩散系数越小）◼药物的熔点：熔点较低的药物易透过皮肤（低熔点

的药物晶格能较小，在介质中的热力学活度较大）◼药物的解离形式：皮肤同生物膜一样，分子型时易通过，离子型存在时不易通过。◼药物的溶解性：在水相及油相中均有较大溶解度的药物皮肤渗透性高。◼（原因是：角质层含水较少，利于脂溶性药物通过角质层，但活性表皮层

是水性组织，如果脂溶性太强进入角质层后难以透过活性表皮层，在角质层中蓄积，使透皮速率降低。）3.剂型因素◼药物从剂型中的释放：剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经皮吸收。一般半固体制剂中药物的释放较快。◼分散介质的影响：介质和药物的亲和力不应太强，否则药物难以从介

质中释放并转移到皮肤，但如果亲和力过弱，即在介质中的溶解度大，会影响药物的载药量。◼ＰＨ的影响：给药系统的PH值能影响弱酸弱碱药物的解离，从而影响药物的渗透性。◼吸收促进剂的影响：渗透促进剂是增加渗透率的最常用的方法。代表药有水、醇类等。◼药物透皮速率

与皮肤表面药物浓度成正比◼3.剂型因素◼（1）药物的理化性质◼分子量：＞600的药物难以透过◼脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层◼分子型易透过◼（2）给药系统的性质◼药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大◼脂

质体促透◼溶解与分散药物的介质的影响给药系统的pH值◼给药系统的表面积：调节给药剂量◼4.提高药物透皮吸收的方法◼（1）化学方法透皮吸收促进剂◼作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药

物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率◼种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等◼（2）物理方法◼1）离子导入离子导入技

术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。主要是用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物。2）电致孔法用于透皮给药的特点（3.5）3)超声导入法4）微针导入◼(3)制剂学法（三）经皮吸收的

研究方法◼经皮扩散的体外研究◼经皮吸收的体内研究◼1.透皮扩散池◼扩散池由供给室(donorcell)和接收室（Receptorcell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填

装接收介质。◼常用的扩散池有直立式和卧式两种。经皮吸收的体内研究◼通常采用药动学方法进行研究，即动物给药后在不同时间抽取血样，测定血药浓度，计算药动学参数。三、肺部给药◼局部作用和全身作用◼剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂（一）、呼吸器官的结构与生理◼呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细

支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊◼肺部总表面积约为100m2◼肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1μm。是气体交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液

循环，无肝脏首过作用。（一）、呼吸器官的结构与生理◼肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能◼3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）（二）、影响肺部药物吸收的因

素◼1.生理因素◼药物粒子大小与肺部停留的关系◼肺泡部位药物可停留24小时◼黏液层可能减慢药物的吸收◼黏膜中的巨噬细胞与代谢酶◼2.药物的理化性质◼被动扩散为主要吸收方式◼水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜

快◼分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点◼药物粒子大小影响药物到达的部位：◼＞10μm，沉积在上呼吸道中并很快被清除◼2～10μm，支气管与细支气管其中：8μm，50％

喉部；3～5μm，下呼吸道2～3μm，肺泡＜0.5μm，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.5～5.0μm最适宜◼吸入的药物应能溶解在黏液中◼3.剂型因素◼肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂◼3.剂型因素

◼肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。◼气雾剂系指含药、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。◼喷雾剂（sprays）是指系用压缩空气或惰性气体作动力，以非金

属喷雾器将药液喷出的剂型。有别于气雾剂，气雾剂喷出药物的动力为抛射剂，如氟氯烷烃（现多不用）、氢氟烷烃、二甲醚等。◼3.剂型因素◼肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。◼粉雾剂（drypowderinhalation,DPI）是指一种以上的

药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。48◼口腔粘膜给药的优点：◼使用方便，可随时终止给药◼口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤◼临床应用：◼局部疾

病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂◼全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂四、口腔和舌下给药Buccaldrugdelivery49（一）、口腔和舌下粘膜生理结构和药物吸收特点◼口腔粘膜面积：200cm2；厚度较薄，下有大量毛细血管：易吸收◼

药物→口腔粘膜→颈内静脉→血液循环→避免肝脏首过效应硝酸异山梨酯：口腔粘膜给药比口服给药生物利用度提高1倍◼口腔粘膜（舌下粘膜）血流丰富，药物吸收迅速：硝酸异山梨酯，口服给药：30min起效；舌下给药：2min起效→有利心绞痛救治50（二）、药物经口腔粘膜吸收的影响因

素1.口腔生理、病理因素的影响（1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响◼渗透性能：小肠粘膜>口腔粘膜>皮肤非角质化上皮>角质化上皮◼粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大人口腔粘膜各部位解剖生理特征粘膜部位表面积厚度血流量角化情况(cm2)(μm)(ml/min·c

m2)颊粘膜50500-8002.40未角质化舌下粘膜26100-2000.97未角质化齿龈粘膜-200-角质化硬腭粘膜20250-角质化51◼粘膜外层由紧密排列的复层扁平细胞构成，是药物透过的主要屏障◼唾液的冲刷→制剂

滞留时间缩短→对药物吸收的影响较大◼全身用药：颊粘膜和舌下粘膜◼舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便→适于给以首过效应强、在胃肠道中易降解的药物◼要求药物溶出速度快，剂量小，作用强（2）病理因素：口腔粘膜病变：物理损伤、糜烂或

炎症，通常都会增加药物吸收二、影响口腔黏膜吸收的因素◼生理因素◼吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障◼舌下＞颊＞牙龈＞腭◼药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收◼对药物的味觉要求较高：制剂应矫味◼唾液的冲洗

作用：使舌下片剂保留时间很短532.药物理化性质的影响（1）药物的脂溶性◼药物经口腔粘膜吸收：以被动扩散为主→弱酸、弱碱性药物经细胞内途径转运→与其脂溶性、离子化程度有关◼舌下给药：分子型药物油/水分配系数在40－2000间吸收较好◼超过2000：脂溶性高

，不溶于唾液，粘膜吸收差◼低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收◼药物解离度对吸收也有很大影响54解离度对口腔粘膜吸收的影响55◼水溶性药物：甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素→通过细胞间隙扩散→不受pH影响在pH4-8间，甲状腺素释放激素的颊粘

膜渗透系数差异不大56(2)药物的分子量◼亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关：◼分子量<100：迅速通过口腔粘膜细胞间水性通道吸收◼分子量>2000：粘膜透过性急剧下降◼疏水性药物吸收受分子量影响较小573.吸收促进剂的影响多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔吸收的生物利用度肽类药物生物利

用度（％）试验对象促黄体酮释放激素1人促甲状腺释放激素1－5人催产素<10人胰岛素0.5－2.7兔制成口腔给药制剂需添加促进剂58常用吸收促进剂：常用口腔粘膜吸收促进剂促进剂种类举例亲水性小分子类乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺有机酸类亚油酸、梭链孢酸表面活性剂月桂醚-9、胆酸盐

、吐温其它氮酮、PEG、EDTA59促进剂对胰岛素口腔吸收的影响：促进剂及pH对胰岛素口腔吸收的影响促进剂剂量相对利用度（%）（单位/kg）pH3.4pH5.4pH7.4未加103.6月桂醚-91031.715.327.2二氢褐霉酸钠1016.48.616.9604.剂型因素的影响◼药

物制剂口腔滞留时间对药物吸收影响大◼口腔制剂基质的粘附性很重要◼粘膜粘附性◼增大聚合物溶液粘度或增加聚合物用量◼延长制剂在口腔中滞留时间，利于药物吸收◼药物释放减慢，影响药物吸收61三、口腔给药制剂◼口腔给药的药物类型◼肽和蛋白质类药物◼需迅速起效的药物心绞痛药物硝酸甘油、止

痛药物硫酸吗啡◼有首过效应的药物甾体激素类药物◼口腔给药剂型：口腔粘贴片、粘贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、含片、咀嚼片和口嚼胶剂62五、直肠给药Rectalmucosa63◼局部治疗或发挥全身作用◼栓剂或灌肠剂◼栓剂用于全身治疗的优点◼可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏红霉素遇酸分解，肠溶

片吸收差→栓剂胰岛素＋吸收促进剂→栓剂→血药浓度与静脉注射相近◼适用于对胃有刺激性的药物◼作用时间比口服片剂长◼适用于口服给药困难或不能口服给药的患者如儿童或哮喘病人64（一）、直肠的解剖和生理◼直肠：长：12－20cm，最大直径：5－6cm。◼直肠粘膜：◼上皮层：

多淋巴结；皱褶少、无绒毛，吸收面积：200－400cm2；液体少：2－3ml，pH7.3，无缓冲能力。◼固有层：多小血管。◼肌层：有较大血管。→药物吸收缓慢、较差。◼直肠吸收：◼距肛门口6cm－直肠上静脉→门静脉→肝脏（首过效应）→体循环◼距肛门口2cm－直肠中、下静脉→下

腔静脉→体循环直肠与药物吸收65（二）、影响直肠药物吸收的因素1、生理因素◼直肠粘膜：类脂膜，脂溶性药物易吸收。但其溶出为控速因素◼药物或制剂pH决定药物的解离情况－以此提高药物吸收。◼直肠粘膜表面的粘液层和酶－屏障作用。2、剂型因素◼溶液型灌肠剂较栓剂

吸收快、完全。◼栓剂：◼脂溶性、分子型易吸收：孕激素，羟基数↑→生物利用度↓。◼药物溶解度↑→吸收↑。◼药物与栓剂基质极性差异大，亲和力↓，药物释放↑，吸收↑◼混悬型栓剂：药物粒径↑，吸收↓。◼对于直肠吸收差的药物，制备栓剂时可适当加入吸收促进剂。66六眼部给药Ophthalm

icdrugdelivery67◼眼部给药主要是为治疗局部疾病：◼青光眼、结膜炎、角膜炎◼希望药物在眼部保持较长时间的有效浓度，减少全身性吸收；◼眼部吸收是指药物在眼内各部位的透过性。◼近年来，有研究通过眼部给药治疗全身性疾病。68（一）、眼的结构与生理◼眼睑：保护眼球、泪液。

◼眼球：◼纤维膜：阻止微生物入侵－保护。◼角膜：前1/5，透明，无血管；◼巩膜：后4/5，不透明，少量血管。◼血管膜：虹膜、睫状体、脉络膜。富有血管、色素。眼的结构◼视网膜：光线→角膜→眼球折光装置（房水、晶状体、玻璃体）→视网膜成像。◼眼附属器：◼结膜：血管、淋巴管丰富，药物可由此吸收入血。眼

睛给药部位。◼泪腺、结膜腺：分泌泪液。容量：7μL，pH6.5-7.6，有一定缓冲能力。70（二）、药物吸收途径◼角膜渗透：局部作用药物→结膜囊→角膜→房水→前房→虹膜、睫状体→局部血管◼结膜渗透：全身作用药物→结膜→结膜血管

网→体循环◼渗透性：结膜>角膜。眼的结构71（三）、影响眼部吸收的因素1、角膜的通透性◼眼睛局部作用：药物→角膜→房水→前房→睫状体、晶状体、玻璃体、脉络膜、视网膜。◼角膜：0.5-1.0mm，上皮层（脂质）－基质层（水性）－内皮层（脂质）→药物应具有合适亲油、亲水性。◼甾体激素：油水

分配系数对数－角膜渗透系数→抛物线。内皮层上皮层基质层722、剂型因素的影响溢出药液→结膜囊鼻泪导管→口、鼻→胃肠道→体循环角膜→眼内→药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。◼pH、渗透压、表面张力的影响：◼中性pH刺激最小。毛果芸香

碱作用:pH7.0>4.5。◼等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液－低张→虹膜、睫状体浓度↑，血药浓度↓→疗效↑，副作用↓。◼表面张力↓→滴眼液易与泪液混合，角膜接触→渗透性↑。◼减少给药体积：药物浓度↑，体积↓→流失↓→利用率↑。◼增加制剂粘度：MC、CMC-Na、PVA：

延长滞留时间，减少流失。毛果芸香碱＋0.5%CMC-Na或0.8％PVA→作用时间延长7399mTc标记制剂从角膜前消除曲线。♦:PBS;■:HA-Na;●:F127/F68;Δ:F127/F68/HA-Na.0246810020406080100Remai

ningactivity(%)Time(min)74◼应用合适剂型：◼微细颗粒的混悬剂◼眼膏与角膜接触时间长→作用时间延长，起效慢。◼膜剂（PVA）：不易流失，药效长。毛果芸香碱眼膜：水溶性：12h；水不溶：一周；软接触镜：长时间作用◼生物

粘附性凝胶与原位凝胶（insitugel）◼脂质体◼微球和毫微粒◼眼部植入剂◼渗透促进剂◼癸酸、皂苷、牛磺胆酸、EDTA、非离子表面活性剂（Brij－78）等七、耳部给药问题：◼1.耳包括：外耳、中耳、内耳◼2.外耳包括：耳廓和外耳道◼3.中耳包括：鼓室、咽鼓管、鼓窦、乳突◼4.耳部常用给药方法：

◼5.影响因素：第五节鼻腔粘膜给药Nassaldrugdelivery78局部疾病治疗呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞氢化可的松：过敏性鼻炎全身疾病治疗甾体激素、多肽和疫苗鼻腔给药79一、鼻腔给药的优点1、鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利

于全身吸收为多肽类药物提供非注射的给药途径◼鼻粘膜上多微细纤毛→增加药物吸收的有效面积（约150cm2）◼粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成◼粘膜下有丰富的多孔的毛细血管和淋巴网◼鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道80多肽类药物鼻腔给药的生物利用度参数药物氨基酸组成Tma

x(min)生物利用度研究对象脑啡肽类似物55～1070～100%人、鼠加压素类似物910～206～12%人胰岛素515～108～30%人、鼠、狗催产素95～1030～40%人胰高血糖素295～1070～90%人促甲状腺释放激素3

5～1510～20%人、鼠生长激素释放因子40～4420～402～20%人、鼠、狗黄体生成素释放激素9～1010～302～5%人、猴激动剂和拮抗剂812、避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏：提高某些药物

生物利用度。口服给药→胃肠道吸收→门静脉→肝脏→体循环→分布鼻腔给药→鼻粘膜吸收82给药途径对甾体激素生物利用度的影响药物鼻腔给药口服给药in/po（in）(po)黄体酮82.5%7.9%10.4氢化可的松60.9%2.7%22.6脱氧皮甾醇7

2.0%5.9%12.2羟孕酮97.1%5.9%16.4乙炔基雌二醇82.5%20.0%4.183普萘洛尔不同给药途径的生物利用度给药途径CmaxTmaxAUC0-∞F(ng/ml)(min)(ng·h/ml)静脉给药--1033.8-鼻腔给药1161.46.31033.09

9.9%口服给药96.950.0196.919.0%3、吸收程度和速度可与静脉注射相当84常规给药途径血液循环呼吸部粘膜鼻腔给药途径脑脊液嗅粘膜血脑屏障鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（90－95％）和嗅神经上皮粘膜（5－10％）4、为脑部疾病治疗提供有效的给药途径85鼻腔给药与静注给药

脑脊液药物浓度比较药物鼻腔给药（in）静脉注射(iv)in/iv对氨基苯磺酸3.00.65.0磺胺甲噻二唑5.50.413.8磺胺二甲异恶唑6.40.416.0磺胺二甲异嘧啶9.70.616.2头孢氨

苄1.10.0336.7黄体酮5.32.32.35-氟脲嘧啶19.612.51.6二氢麦角胺36.04.18.8甲氨蝶呤14.01.014.0865、给药方便易行6、胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给

药途径。结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。87药物的选择◼有口服剂型，但口服个体差异大，而且生物利用度低的药物◼口服易被破坏或不吸收，只能通过注射途径给药的药物881、鼻腔生理状态和病理状态的影响◼生理状态：◼纤毛摆动频率：2～12次/秒◼异物在鼻腔内滞留时间：15～30分钟。◼

病理状态：鼻炎、感冒◼纤毛清除功能变化→药物鼻腔内滞留时间相应变化；◼粘膜通透性变化→药物吸收变化。二、影响鼻粘膜吸收的因素892、药物理化性质的影响⑴药物的脂溶性◼鼻粘膜：脂质膜，药物吸收符合pH－分配学说：◼脂溶性大的药物容易吸收：普萘洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔→脂溶性大→易通过鼻粘膜吸收；亲水

性美托洛尔→鼻腔吸收差。◼有机弱酸或弱碱药物，分子型容易吸收。90pH条件与地尔硫卓的鼻腔吸收速度常数溶液pH辛醇-水分配系数吸收速度常数×103(min-1)40.290.3067.683.95754.4512.908281.2131.1291⑵药物的分子

量92促进剂对胰岛素鼻腔吸收的影响吸收促进剂生物利用度实验动物普通口服制剂0.5%鼠普通滴鼻剂8%鼠含1%甘氨胆酸钠的滴鼻剂25-30%狗含5%α-环糊精的滴鼻剂30%鼠含5%二甲基β-环糊精的滴鼻剂100%鼠3、粘膜吸收促进剂的影响93常用的鼻腔吸收促进剂

促进剂类型举例1.表面活性剂胆酸钠，甘氨胆酸钠，皂类2.脂肪酸及其盐类油酸，月桂酸钠3.环糊精及其衍生物β-环糊精，二甲基β-环糊精4.磷脂卵磷脂，豆磷脂5.甘草次酸及其衍生物甘草次酸钠，甘草次酸二钾6.肽和蛋白质水解酶抑制剂杆菌肽7.金属离子

螯合剂水杨酸盐，EDTA944、药物剂型的影响①改变药物在鼻腔中的滞留时间；②改变药物与鼻粘膜接触的紧密程度。◼鼻腔给药的常用剂型：滴鼻剂、喷雾剂、微球和纳米粒制剂、脂质体、凝胶剂、粉末制剂。95（1）滴鼻剂◼优点：制备方法简单，成本低；◼缺点：容易被鼻纤毛清除，

吸收不完全。（2）喷雾剂◼药物分散均匀，分布面积广；◼药物与鼻粘膜接触紧密，滞留时间长；◼刺激性小。喷雾剂、滴鼻剂鼻腔滞留时间96（3）微球制剂◼种类：可降解淀粉、白蛋白、明胶、丙交酯乙交酯共聚物微球。◼药物：胰岛素、

降钙素、去氨加压素、人生长激素、庆大霉素、普萘洛尔、灭吐灵。◼特点：◼粘附性强，滞留时间长：溶液剂鼻腔中清除半衰期为15分钟；白蛋白微球清除半衰期为150分钟；淀粉微球清除半衰期可达180分钟。◼药物与鼻粘膜接触紧密，细胞间隙瞬间增大；

◼保护药物不受酶的代谢。97⚫胰岛素生物粘附淀粉微球，鼻腔给药：峰浓度是普通溶液剂的4.5倍，生物利用度是溶液剂的3.8倍。⚫加压素淀粉微球；⚫糖皮质激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的pH敏感粘附性微球；⚫人生长激

素、褪黑激素明胶微球；⚫庆大霉素微球，鼻腔吸收也有显著提高。98（4）纳米粒纳米粒作为多肽蛋白药物鼻粘膜给药优点：①纳米粒材料：PEG化、壳聚糖可阻碍酶的吸附，保护多肽蛋白药物，增加药物的稳定性；②体内降解速率较脂质体慢，可更长时间保护药物

；③具生物粘附性，尤其带正电荷如壳聚糖纳米粒，延长蛋白药物与粘膜的接触时间；④粒径比微球小，更易携带药物穿过粘膜细胞，使到达靶部位，尤其是脑内的药量更高。99（5）脂质体①具生物粘附特性,尤带正电荷脂质体：鼻腔内滞留时间长

；②减少药物被鼻粘膜酶的降解；③减少药物对鼻粘膜的毒性和刺激性；④可作鼻粘膜免疫佐剂，刺激机体的粘膜和全身免疫应答。Frey：神经生长因子脂质体→鼻腔给药→嗅神经→脑部→治疗作用。100（6）凝胶剂◼粘稠度高，粘附性强，滞留时间长；◼凝胶基质C

arbopol有吸收促进作用：◼胰岛素凝胶剂→1IU/kg大鼠鼻腔给药→有明显降血糖作用；◼同剂量液体制剂→没有降血糖作用。101三．鼻腔给药的研究方法1、体外研究方法(1)细胞培养模型法◼取少量人鼻腔上皮细胞→培养约两周→细胞模型→体外扩散试验。图10.细胞模型透过试验102

（2）离体鼻粘膜法：羊、猪、兔图11、体外透粘膜试验装置图⚫渗透速率评价处方优劣。1032、在体研究方法－大鼠、兔、狗图12、大鼠在体鼻腔吸收装置⚫吸收速度常数评价处方优劣。1043、体内研究方法评价药物制剂有

效性的最可靠方法。◼实验对象：大鼠、兔；人。◼方法：鼻腔和对照途径给药→适当时间取血→测定血药浓度→药－时数据处理→生物利用度参数：◼药时曲线下面积：AUC；◼血药峰浓度：Cmax◼达峰时间：tmax