【文档说明】第20章抗退行性帕金森病药0321课件.ppt，共(46)页，654.479 KB，由小橙橙上传

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2023/3/15第十五章抗帕金森病药第一节抗帕金森病药◼帕金森病（Parkinsondisease）又称震颤麻痹。◼一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。◼临床主要症状：静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状

，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。2023/3/15静止震颤：肌肉僵直:铅管(齿轮)样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：抑郁智能缺陷，

严重时痴呆2023/3/152023/3/15◼黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起。◼尾核胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱

为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。◼正常：两种递质平衡，共同调节运动机能。◼病变：黑质-纹状体多巴胺能神经通路,使纹状体内缺乏多巴胺。2023/3/152023/3/15纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DADAACh2023/3/15DADAAChACh

正常人帕金森病人2023/3/15◼帕金森病◼黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低◼黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破◼脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力

增高等帕金森病的症状。2023/3/15中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中的胆碱能和γ-氨基丁酸能系统的活动；而纹状体的γ-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的

活动。2023/3/15病因：⚫加速老化⚫遗传因素及个体的易感性⚫环境毒物：MPTP，农药百草枯⚫氧化应激及自由基形成2023/3/15◼发病机制•黑质纹状体DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说•DA的氧化应激-自由基学说正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧

化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。2023/3/15双羟苯乙酸高香草酸儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶氧应激途径2023/3/1

52023/3/152023/3/15原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。◼老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的

症状，称为帕金森综合征。2023/3/15抗帕金森病药◼拟多巴胺药◼胆碱受体阻断药2023/3/15◼第一节拟多巴胺类药◼左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***◼为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。2023/3/15体内过程◼口服，

小肠主动转运吸收，多种因素影响◼首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。◼多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经◼在外周大量多巴胺引发不良反应。◼外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。2023/3/15外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神

经末梢AADCDA外周AADC95％DA治疗作用副作用2023/3/15作用及应用1．抗帕金森病◼必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质-纹状体通路中残存多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为

多巴胺。2023/3/15左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：◼①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱患者◼②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状;◼③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗效，◼对帕金森综合征有效。◼对抗精神病药引起椎体外系

症状无效。（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）2023/3/152．治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。◼但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。2023/3/15不良反应体内转变为多巴胺引发外周和中枢不良反应治疗初期反应◼

胃肠道反应：恶心、呕吐（DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）◼心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常（激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动β受体）2023/3/15长期治疗反应◼精神症状失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。需减量或停药。◼长期用药

不自主异常运动运动障碍（亦称运动过多症）：持续服药2年以上高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质−纹状体变性引起脱神经过敏服药后纹状体内DA浓度过高有关。“开−关现象”：多发生于初期疗效好，持续服药1年以上突然多动不安（开），而后

又出现肌强直运动不能（关），持续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。脑内DA储存能力下降2023/3/15药物相互作用◼1．维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。◼2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗

左旋多巴的作用。◼3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左旋多巴的疗效。2023/3/15疗效◼应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度◼长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果◼据流行病

学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量2023/3/15卡比多巴（carbidopa）*◼α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比

多巴◼是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障◼合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。◼辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用2023/3/15◼卡比多巴单独应

用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼（benserazide）◼与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。2023/3/15L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧

酶）抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应2023/3/15单胺氧化酶抑制药司来吉兰selegiline◼选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。◼抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。◼合用左旋

多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。2023/3/15儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone◼选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。◼托

卡朋能同时抑制外周和中枢COMT◼恩他卡朋仅发挥外周作用（不能过血脑屏）。◼主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的

时间。◼由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场2023/3/152023/3/15◼金刚烷胺（amantadine）**◼抗流感病毒◼抗帕金森病的作用：左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。◼见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～

8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。机制：◼促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；◼直接激动多巴胺受体的作用◼较弱的抗胆碱作用。2023/3/15多巴胺受体激动药溴隐亭bromocriptine*◼大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体（D2类)，合用左旋

多巴；主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者◼不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。◼小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体减少催乳素和生长激素释放。◼临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥

大症和女性不孕症。2023/3/15二、中枢M受体阻断药⚫在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要位置⚫抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效⚫抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以

上的患者得到进一步改善⚫抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效2023/3/15二、中枢性抗胆碱药◼阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。◼用于①轻症患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者

；③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。2023/3/15苯海索tribexyphenidyl**（安坦，Artane）◼外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2◼抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差◼轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用◼偶见

精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。◼禁用：青光眼和前列腺肥大病人2023/3/152023/3/15第二节治疗老年性痴呆症药◼老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。◼原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD）◼AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失；◼病理学特征：

弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。◼AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。2023/3/15◼脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供

血不足和神经元退行性变性，可导致帕金森综合征或血管性痴呆症。◼延缓疾病进展，无病因治疗，无病理逆转药物2023/3/15治疗老年性痴呆药◼胆碱能增强药是目前主要的治疗药物胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂◼促代谢、扩脑血管改善微循环◼对老年性痴呆症也应配合使用

促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。2023/3/15多奈哌齐donepezil◼第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高。◼提高中枢神经（皮质突触Ach

浓度）改善认知◼减少多种因素对皮质和海马神经元的损伤◼临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。◼主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。2023/3/15加兰他敏galantamine

◼属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。◼治疗轻、中度AD，但无肝毒性。2023/3/15谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢所有神经元，大脑皮质含量最高。不能通过血脑屏障，来源于脑内‘三羧酸循环’与突触后

膜受体结合发挥作用后，大部分被胶质细胞摄取，形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”NMDA受体非竞争拮抗剂美金刚◼FDA批准的第一个用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物◼谷氨酸是一种兴奋性神经递质◼中度激动其受体可兴奋神经元，改善认

知功能；◼过度激动则破坏神经元，引起痴呆。◼三种受体之一：N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）◼与NMDA中低度亲和力，阻断谷氨酸兴奋性毒性，不影响其他生理调节◼减少氧化应激损伤，保护神经元，改善学习认知障碍2023/3/152023/3/15

基底神经节损害的主要表现（1）震颤麻痹：肌紧张↑，随意运动↓◼病因：黑质DA神经元↓纹状体Ach神经元↑◼治疗：DA前体、M受体阻断剂（2）舞蹈病：肌张力↓，头、四肢运动↑◼病因:纹状体Ach、r-氨基丁酸NC↓黑质DA能NC↑◼治疗：利血

平耗竭DA