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第20章抗退行性帕金森病药0321课件

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以下为本文档部分文字说明:

2023/3/15第十五章抗帕金森病药第一节抗帕金森病药◼帕金森病(Parkinsondisease)又称震颤麻痹。◼一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患,绝大多数发生于老年人。◼临床主要症状:静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损,严重者伴记忆障碍和痴呆

等症状,如不及时治疗,病情呈慢性进行性加重。2023/3/15静止震颤:肌肉僵直:铅管(齿轮)样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态写字过小征植物神经功能障碍:汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍:抑郁智能

缺陷,严重时痴呆2023/3/152023/3/15◼黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体(尾核及壳核),其末梢与尾-壳核神经元形成突触,以多巴胺为递质,抑制脊髓前角运动神经元起。◼尾核胆碱能神经元与尾

-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质,对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。◼正常:两种递质平衡,共同调节运动机能。◼病变:黑质-纹状体多巴胺能神经通路,使纹状体内缺乏多巴胺。2023/3/152023/3/15纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运

动功能DADAACh2023/3/15DADAAChACh正常人帕金森病人2023/3/15◼帕金森病◼黑质病变,多巴胺合成减少,使纹状体内多巴胺含量降低◼黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,胆碱能神

经功能相对占优势,锥体外系的平衡被打破◼脊髓前角运动神经元的兴奋性增高,病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。2023/3/15中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位,其纤维上行可抵达纹状体,抑制其中的胆碱能和

γ-氨基丁酸能系统的活动;而纹状体的γ-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。2023/3/15病因:⚫加速老化⚫遗传因素及个体的易感性⚫环境毒物:MPTP,农药百草枯⚫氧化应激及自由基形成2023/3/15◼发病机制•黑质纹状体DA能神经-胆

碱能神经功能失衡学说•DA的氧化应激-自由基学说正常时,DA代谢产生H2O2,需过氧化氢酶等清除;老年人,酶的含量活性减少(PD病人更少),H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加,攻击DA能神经元。2023/3/15双羟苯乙酸高香草酸儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶氧

应激途径2023/3/152023/3/152023/3/15原发性:慢性进行变性,病因不明,与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性:脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病

的部分表现。◼老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状,称为帕金森综合征。2023/3/15抗帕金森病药◼拟多巴胺药◼胆碱受体阻断药2023/3/15◼第一节拟多巴胺类药◼左旋多巴(levodopa)(L-多巴L-dopa)***◼为酪氨酸的羟化物,在体内是左旋

酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。2023/3/15体内过程◼口服,小肠主动转运吸收,多种因素影响◼首次通过肝时大部分脱羧,成多巴胺。◼多巴胺不易透过血脑屏障,仅1%入中枢神经◼在外周大量多巴胺引发不良反应。◼外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴)可减少不良反应。20

23/3/15外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢AADCDA外周AADC95%DA治疗作用副作用2023/3/15作用及应用1.抗帕金森病◼必须进入脑内,在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质-纹状体通路中残存多巴胺能神经元仍有

储存多巴胺的能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。2023/3/15左旋多巴的抗帕金森病作用特点是:◼①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱患者◼②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状;◼③作用较慢:2~3周改善,1~6月最大疗效,◼对帕金森综合征有效。

◼对抗精神病药引起椎体外系症状无效。(中枢DA受体被阻断,而非DA产生不足)2023/3/152.治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动,昏迷转为苏醒。◼但不能改善肝功能,作用只是暂时性的。2023/3

/15不良反应体内转变为多巴胺引发外周和中枢不良反应治疗初期反应◼胃肠道反应:恶心、呕吐(DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体)◼心血管反应:体位性低血,心动过速或心律失常(激动DA-R扩血管或抑制NA释放)(激动β受体)2023/3/15长期治疗反应◼精神症状失眠、

焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等。(可能DA作用边缘叶)。需减量或停药。◼长期用药不自主异常运动运动障碍(亦称运动过多症):持续服药2年以上高龄:多种头面部不自主运动,年轻:出现舞蹈样异常运动。黑质−纹状体变性引起脱神经过敏服药后纹状体内DA浓度过高有关。“开−关现象”:多发生于初期疗效

好,持续服药1年以上突然多动不安(开),而后又出现肌强直运动不能(关),持续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态(开状态)。一旦发生应减量或停用。脑内DA储存能力下降2023/3/15药物相互作用◼1.维生素B

6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用。◼2.抗精神病药能引起帕金森综合征,又能阻断中枢多巴胺受体,所以能对抗左旋多巴的作用。◼3.利舍平可耗竭黑质-纹状体中的DA,降低左旋多巴的疗效。2023/3/15疗效◼应用L-do

pa治疗的数年内,患者疗效稳定,近乎达到完全改善的程度◼长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后,约半数病人失效,只有25%患者仍可获得良好效果◼据流行病学调查,与未服L-dopa的PD患者比较,服用者明显延长生命时间,提高生活质量2023/3/15卡比多巴(carbidopa)*◼α-甲基

多巴肼(α-methyldopahydrazine)有两种异构体,其左旋体称卡比多巴◼是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,不易通过血脑屏障◼合用左旋多巴,抑制外周多巴脱羧酶的活性,减少多巴胺在外周组织的生成,提高脑内多巴胺的浓度。◼辅助左旋多巴:提高的疗效,减轻其外周

的副作用2023/3/15◼卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂量合用,可使左旋多巴的有效剂量减少75%,苄丝肼(benserazide)◼与卡比多巴有同样的效应,它与左旋多巴按1:4制成的复方制剂称美多巴(madopar),应用于临床。2023

/3/15L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂(包括多巴脱羧酶)抑制外周脱羧作用增加疗效,减轻副反应2023/3/15单胺氧化酶抑制药司来吉兰selegiline◼选择性和不可逆性MAO-B(单胺氧化酶)抑制药。黑质-纹

状体内以MAO-B为主,主要代谢DA。◼抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成,对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。◼合用左旋多巴,缓解症状,延长患者寿命,减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。202

3/3/15儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone◼选择性抑制COMT(儿茶酚氧位甲基转移酶),能延长左旋多巴的半衰期,使更多进入脑组织。◼托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT◼恩他卡朋仅

发挥外周作用(不能过血脑屏)。◼主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗;可使左旋多巴的疗效平稳,延长症状波动病人“开”的时间。◼由于肝脏毒性问题,托卡朋已撤出欧洲市场2023/3/152023/3/15◼金刚烷胺(amantadin

e)**◼抗流感病毒◼抗帕金森病的作用:左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。◼见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。机制:◼促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺;并抑制再摄取;◼直

接激动多巴胺受体的作用◼较弱的抗胆碱作用。2023/3/15多巴胺受体激动药溴隐亭bromocriptine*◼大剂量:激动黑质纹状体通路的多巴胺受体(D2类),合用左旋多巴;主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者◼不良反应较L-

dopa和卡比多巴多见。◼小剂量:激动结节漏斗部的多巴胺受体减少催乳素和生长激素释放。◼临床治疗:回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征,也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。2023/3/15二、中枢M受体阻断药⚫在L-d

opa问世前的一个多世纪时期,抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要位置⚫抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效⚫抗胆碱药与L-dopa合用,可使半数以上的患者得到进一步改

善⚫抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效2023/3/15二、中枢性抗胆碱药◼阻断中枢M受体,减弱纹状体中乙酰胆碱的作用,疗效不如L-dopa。◼用于①轻症患者;②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者;③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。2023/3/15苯海索tribexyp

henidyl**(安坦,Artane)◼外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2◼抗震颤疗效好,改善僵直,对动作迟缓较差◼轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用◼偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。◼禁用:青光眼和前列腺肥大病人2023/3/15202

3/3/15第二节治疗老年性痴呆症药◼老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。◼原发性痴呆症:早老性痴呆或阿尔茨海默病(AD)◼AD表现:记忆、判断和抽象思维等能力丧失;◼病理学特征:弥漫性脑萎缩,特征性神经元纤维缠结,脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变

性等。◼AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少,M1受体与药物的亲和力降低。2023/3/15◼脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性,可导

致帕金森综合征或血管性痴呆症。◼延缓疾病进展,无病因治疗,无病理逆转药物2023/3/15治疗老年性痴呆药◼胆碱能增强药是目前主要的治疗药物胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂◼促代谢、扩脑血管改善微循环◼对老年性痴呆症也应配合使用

促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。2023/3/15多奈哌齐donepezil◼第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制药,对中枢AChE的选择性高。◼提高中枢神经(皮质突触Ach浓度)改善

认知◼减少多种因素对皮质和海马神经元的损伤◼临床用于轻、中、重度AD患者,改善认知功能,延缓病情发展。◼主要由肝药酶代谢,代谢产物体外抗AChE活性与母体药物相同,t1/2约为70h,故可每日服用一次。2023/3/15加兰他敏galantamine◼属竞争性AChE抑制药,

对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。◼治疗轻、中度AD,但无肝毒性。2023/3/15谷氨酸(glutamate,Glu)是中枢兴奋性神经递质,存在于中枢所有神经元,大脑皮质含量最高。不能

通过血脑屏障,来源于脑内‘三羧酸循环’与突触后膜受体结合发挥作用后,大部分被胶质细胞摄取,形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”NMDA受体非竞争拮抗剂美金刚◼FDA批准的第一个用于治疗中、重度阿尔

茨海默病的药物◼谷氨酸是一种兴奋性神经递质◼中度激动其受体可兴奋神经元,改善认知功能;◼过度激动则破坏神经元,引起痴呆。◼三种受体之一:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)◼与NMDA中低度亲和力,阻断谷氨酸兴奋性毒性,不影响其他生理调节◼减少氧

化应激损伤,保护神经元,改善学习认知障碍2023/3/152023/3/15基底神经节损害的主要表现(1)震颤麻痹:肌紧张↑,随意运动↓◼病因:黑质DA神经元↓纹状体Ach神经元↑◼治疗:DA前体、M受体阻断剂(2)舞蹈病:肌张力↓,头、四肢运动↑◼病因:纹

状体Ach、r-氨基丁酸NC↓黑质DA能NC↑◼治疗:利血平耗竭DA

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