【文档说明】第8章药品质量标准制定-xzy课件.ppt，共(91)页，1.000 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-234174.html

以下为本文档部分文字说明：

第八章药品质量标准制订和药物稳定性研究DrugQualitySpecificationandDrugStabilityTesting药物分析学总论目录制订药品质量标准的目的和意义12什么是药品质量标准3如何制订药品质量标准4药物稳定性研究第一节概述药品质量概念：药品的物理、化学、生物

药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度。药品：特殊的商品，关系到人民用药的安全和有效--药品质量－国家有强制执行的标准－药品质量标准制订药品质量标准的目的和意义《药品管理法》：药品必须符合国家药品标准生产、销售、使用不符合药

品质量标准的药品是违法行为药品的质量标准和药品总是同时产生的，并且始终伴随着药品的生产、流通、销售和使用制订药品质量标准的目的和意义新药研发流程临床前研究临床研究试生产正式生产国药试字X（或Z）国药准字X（或Z）生产工艺、药理学质量控制方法I、I

I、III、IV期临床试验药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。药品质量标准QualitySpecificationofDrugs国家药品标准临床研究用药品质量标准暂行、试行药品标准企业标准药品质量标准的

类型国家药品标准*国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。*国家药品标准具有法律效力。ChP是国家监督管理药品质量的法定技术标准；收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的特点中国药典ChinesePharmaco

poeia，ChP《中国药典》2010年版的组成与内容一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂等二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射生药品以及药用辅料等三部收载生物制品局颁标准疗效较好、国内应用广泛、准备过渡到药典的品种，但也有标准不统一而准备长期保持局颁标准的品种以及少数由上一版

药典降格为局颁标准的品种。临床研究用药品质量标准研制的新药，为保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，必须制订临时性的质量标准,并经国家药品监督管理部门（SFDA）药品审评中心批准*仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用暂行药品标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药经申请转

为正式生产时，药品标准叫“试行药品标准”新药经临床试验或使用后报试生产时，这时制订的药品标准叫“暂行药品标准”试行药品标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经SFDA主管部门批准转为“国家药品标准”暂行药品标准试行药品标准国家药品标准暂行、试行药品标准企业标准❖

由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力❖特点：内控标准，各指标不得低于(大都高于)法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准❖作用：企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒

等；大型制药企业均有企业标准，且技术保密1、安全有效性安全：毒副反应小药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成，也可能是由引入的杂质所造成。对有毒杂质均应严格控制其含量限度。药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方

案、监测方法、明确应急措施。制订药品质量标准的原则有效：疗效肯定药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订相应控制指标。e.g.无味氯霉素有下列晶

型：A型：稳定型在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。B型：亚稳定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血浓为A型的7倍，疗效高。C型：不稳定型，可转化为A型。1975年前生产的均为无效A晶型。现在无味氯霉素混悬液中规定A

晶型不得过10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射线衍射法2、针对性❖从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。❖充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注

射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。3、先进性质量标准中采用的方法与技术，根据项目需要，应尽可能采用较先进的方法与技术。已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超过国外标准的水平。4、规范性药品质量标准的制订，要按照国家食

品药品监督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则创新药物质量标准制订的基本步骤文献调研掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程获得

中间体和溶剂信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法各分析方法进行验证1、根据剂型2、根据生产水平3、根据主药含量的多少含量限度的确定①根据不同的剂型例如维生素B1，口服用的含量标准不得少于98.5%供注射用的不得少于

99.0%片剂的含量应为标示量的90.0%～110.0%注射液的含量应为标示量的93.0%～107.0%②根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯度要由提取分离水平而定，故含量限度也应

根据生产的实际水平而定。如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为不得低于92%，中国药典（2000年版）根据近年的实际生产水平，改为95.0%～105.0%；其供注射用的本品订为标示量的90.0%～110.0%；③根据主药含量的多少主药含量高的制剂中所含

辅料很少，药典规定的片重差异较小，故含量限度的规定较严。主药含量低的制剂，因含有大量辅料，主药重量的比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。以片剂为例，药典中收载的片剂，其主药含量最小的为5µg（炔雌醇片），最大的为0.5

g（乙酰水杨酸片），两者相差达10万倍。一般含量限度：主药含量较大，为标示量的95.0%～105.0%；主药含量居中(含1～30mg)，为标示量的93.0%～107%；主药含量小（含5～750µg）,为标示量

的90%～110%，或80%～120%。第二节药品质量标准的主要内容主要内容一名称二性状三鉴别四检查五含量测定六其他正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称；（1）药品名称通用名：国家卫生行政部门批准

载入国家正式药品标准中的药品法定名称。化学名：根据IUPAC命名原则商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。一、名称通用名：对乙酰氨基酚化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺商品名：泰诺林、百服宁HONHCOCH3（1）药品名称应科学、明确、简短（一般以2

～4个字为宜）；同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品名称（通用名称）。（2）避免名称避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。（3

）外文名（拉丁名或英文名）英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,

简称INN)，以便国际交流。(4）中文名尽量与外文名相对应即音对应、意对应或音意对应。一般以音对应为主。中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的《药品通用名称》中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定。(5)化学名根据IUP

AC有机化学命名原则有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定应与美国《化学文摘》(ChemicalAbstract)系统一致。中国药科大学药物分析教研室(6)天然药物提取物其外文名根据

其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡。盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等均有规定。(7)药物商品名

药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。1）原则上以INN命名原则确定英文名或拉丁名，再译成中文正式品名。2）对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干。3)天然药物提取物其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum

青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡。4)盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等均有规定。国际非专利商标药品命名原则（一）外观与臭味（二）理化常数．溶解度．熔点

．比旋度．晶型．吸收系数．相对密度．馏程．凝点．折光率．粘度二、性状外观与臭味外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应

在检查项下另作具体规定。理化常数包括溶解度、相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进

行测定。质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。吸收系数的测定方法➢仪器校正选用5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。➢溶剂检查测定供试对照品前，应先检查所用的溶剂，在待测物所

用的波长附近不得有干扰吸收峰。➢最大吸收波长的校对以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±（1～2）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收

波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示：溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为1cm时的吸收度。对吸收池及供试品溶液的要求：➢吸收池应于临用前配对。➢供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定；然后再另取样测定干燥失重后扣除。样品溶液应先配成吸收度在0.6～

0.8之间进行测定；然后用同批溶剂将溶液稀释一倍，再测定其吸收度。样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。➢同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。➢之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过1.5%。➢以平均值确定为该品种的吸收系数。．化

学法．光谱法．色谱法三、鉴别常用鉴别方法的特点化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）等参数。红外光

谱是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。色谱法利用色谱保留进行定性，专属性强。鉴别方法的基本选择原则方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合。每种

药品一般选用2～4种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。例：ASPIRIN鉴别试验[鉴别]（1）

取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。（2）取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。（3）本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱（光谱集209图）一致。示例二琥乙红霉素的鉴别C43H75NO1

686241342-53-4(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)

oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(

ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclotetradecane-2,10-dione.(1)取本品约5mg，加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各3～5

滴，在水浴上加热发生气泡，放冷，加盐酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化铁试液0.5ml，溶液显紫红色。(2)取本品与琥乙红霉素标准品，分别加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有关物质项下色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于

同一薄层板上，供试品所显主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。(3)本品的红外光吸收图谱应与琥乙红霉素标准品的图谱一致。如发现在1260cm-1处的吸收峰与标准品的图谱不一致时，可取本品适量，溶于无水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中减压干燥后测

定。示例三琥乙红霉素片的鉴别【鉴别】(1)取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素5mg），照琥乙红霉素项下的鉴别(1)项试验，显相同的反应。(2)取本品的细粉适量，加丙酮制成每1ml中含琥乙红霉素4mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液，照

琥乙红霉素项下的鉴别(2)项试验，显相同的结果。有效性纯度要求：一般杂质的检查与方法氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、易炭化物特殊杂质的检查与方法均一性均匀性、溶出度、释放度安全性热原

检查、毒性试验四、检查杂质检查方法的基本要求对杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。1、针对性一般杂质：尽可

能多做几项；特殊杂质：选择1-2项进行；毒性较大的杂质：严格控制2．合理性在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。杂质检查及其限度的

基本原则含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。五、含量测定①化学原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。如果无合

适的容量分析法可选用时，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。选择含量测定法的基本原则②制剂的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于复方制剂常用HPLC法。③对于酶

类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选HPLC法及微生物法放射性药品应首选放射性测定法等等④在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时，对样品的预处理

及允许使用该法的条件都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。⑤对于新药的研制其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品

类等。对于这类药品，应参照《中国生物制品规程》的有关规定进行检定及试验。◆在质量标准中规定类别、剂量、注意、贮藏等内容◆药品的贮藏条件需要通过药品稳定性试验来确定。◆药品在一定条件下贮藏、多长时间仍有效，

即有效期的确定。六、其他药品质量无法保证标准太低生产上难以达到，没有必要标准太高总之质量与限度：应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定中国药科大学药物分析教研室马来酸替加色罗的质量标准（草

案）马来酸替加色罗MalaisuanTijiaseluoOH3CNHNHNNHNHCO2HCO2HCH3.TegaserodMaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46药品质量标准研究应用示例本品为N

-正戊基-N´-[(5-甲氧基吲哚-3)-亚甲基胺基]胍,按无水物计算，含C20H15N3O6不得少于98.5%。【性状】本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔点本品的熔点（《中国药典》2000年版二部附录VIIIQ三）

为189℃～191℃。【鉴别】（1）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40℃水浴中加热5分钟，可见到有棕色沉淀产生。中国药科大学药物分析教研室（2）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml

，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状沉淀。（3）本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加热煮沸，放冷，加水至100ml,摇匀，滤过，取滤液，依法检查（《中国

药典》2000年版二部附录VIIIA）,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。有关物质照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版二部附录VD）测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（56︰44

）为流动相；检测波长为314nm。理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000，主成分峰与杂质峰的分离度应＞1.5。测定法取本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每1ml中含2mg的溶液，精密量取适量，加甲醇稀释制成每1ml中含10µg的溶液，进样前均以流动相稀释至每

1ml中分别含0.2mg和1µg的溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液。取上述溶液各20µl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积（0.5%）干燥失重取本

品0.5g,在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（《中国药典》2000年版二部附录VIIIL）炽灼残渣取本品0.5g，依法检查（《中国药典》2000年版二部附录VIIIN），遗留残渣不得过0.1%重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（《中国药典》2000年版二

部附录VIIIH第二法）含重金属不超过百万分之二十。砷盐取本品0.5g，加氢氧化钙1g，混合，加水少量，搅拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加水23ml与盐酸5ml，依法检查（

中国药典2000版二部附录VIIIJ第一法）,与标准砷溶液1.0ml所得砷斑比较，不得更深（百万分之二）。【含量测定】取本品约0.225g，精密称定，加二甲亚砜7ml，振摇使溶解，加冰醋酸21ml，照电位滴定法（《中国药典》2000版二部附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L

）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4【类别】胃肠道用药【贮藏】密封保存【制剂】马来酸替加色罗片马来酸替加色罗片

本品含马来酸替加色罗(C16H23N5O·C4H4O4)应为标示量的90.0%～110.0%【性状】本品为白色或类白色片【鉴别】（1）取本品研磨的细粉适量（约相当于马来酸替加色罗10mg），置试管中，加甲醇10ml，混匀，超声提取30分钟，滤过，取续滤液2ml，加水2m

l，混匀，加入硫酸铜铵溶液2滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状沉淀。（2）将马来酸替加色罗片研成细粉，加甲醇，制成每1ml中约含0.01mg药物的溶液，超声提取30分

钟，滤过。滤液照分光光度法（《中国药典》2000年版二部附录IVA）测定，在200nm～400nm波长范围内进行扫描，在314nm±1nm的波长处有最大吸收。（3）在溶出度测定项下记录的高效液相色谱图中，供试品峰的保留时间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间一

致。【检查】（1）含量均匀度照分光光度法（《中国药典》2000年版二部附录IVA）测定。测定法取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振摇5min，超声30min，使药物完全溶解，冷却后用甲醇定容，摇匀，用干燥滤纸过滤，弃初滤液，精密量取续滤液0.6ml，置10ml容量瓶中

，用甲醇稀释定容，摇匀，作为供试品溶液。精密称取马来酸替加色罗对照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，摇匀，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。取

上述供试品和对照品溶液依法在314nm的波长处测定吸收度，并计算每片的含量，应符合规定(附录ⅩE)。（2）溶出度照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲

溶液（56︰44）为流动相；检测波长为314nm。理论塔板数按马来酸替加色罗计算应不低于5000。测定法取本品，照溶出度测定法（附录ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸钠的水溶液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液0.2m

l，加入0.2ml流动相稀释混匀，取稀释液20µl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并用溶出溶剂定量稀释制成每1ml中约含9µg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流动相稀释混匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度

为标示量的70％，应符合规定。中国药科大学药物分析教研室（3）其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）【含量测定】照分光光度法（《中国药典》2000年版二部附录IVA）测定。测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取

适量（约相当于马来酸替加色罗25mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声30min，使马来酸替加色罗溶解，冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取此溶液在314nm波长处

测定吸收度；另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，同法测定，计算，即得。【类别】同马来酸替加色罗【规格】6mg（以替加色罗碱计）【贮藏】密封保存1、概况2、生产工艺与处方依据3、标准制订的依据与理由4、药品稳定性考察情况及有

效期建议的说明5、标准中尚存在的问题及今后的改进意见6、列出主要的参考文献注：起草说明的书写格式与研究报告不同，不能以综述性讨论代替。药品质量标准起草说明原料药质量标准的起草说明应包括下列内容①概况：说明本品的临床用途：我国投产

历史，有关工艺改革及重大科研成就；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。②生产工艺：用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺流程表示；要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法，应分别列出，并尽可能注明生产厂

家。③标准制定的意见或理由：按标准内容依次说明（包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计）。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。④与国外药典及原标准

进行对比，并对本标准的水平进行评价新增制剂标准的起草说明还应包括①处方：列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。②制法：列出简要的制备方法。③标准制定的意见和理由：除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考

察材料并提出有效期建议的说明。马来酸替加色罗质量标准（草案）起草说明1．命名根据替加色罗结构,将母体定为胍,根据新药命名的指导原则，将本品中文名译为N-正戊基-[N´-(5-甲氧基吲哚-3)-亚甲基胺基]胍。2．性状取实际

样品观察，本品外观呈淡黄色结晶性粉末，故将本品订为淡黄色结晶性粉末。3．熔点因为本品在熔融后即分解呈深褐色油状液体，用毛细管法测定时，不易准确观察判断是否完全熔解，故采用热分析方法测定其熔点（《中国药典》

2000年版二部附录VIIIQ三）。4．溶解度根据《中国药典》2000年版二部凡例五（2）的要求，对本品在几种不同极性的溶剂中的溶解度进行了考察，根据试验结果，确定本品溶解度。5．鉴别（1）的是由于马来酸的还原性，可使高锰酸钾还原变色，并产生二氧化锰沉淀。（2

）是利用替加色罗分子中的胍基与硫酸铜铵发生显色反应，进行鉴别。（3）是由于本品分子结构中含苯环、胍基、羧基等基团，有典型的红外吸收光谱图。通过供试品与对照品的红外光谱图比较进行定性。6．检查（1）一般杂质检查项根据本品生产工艺过程，一般杂质检查项目共考察了干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐、氯

化物和硫酸盐，经检查，其中硫酸盐基本不存在，因此未订入。（2）有关物质本品采用反相高效液相色谱法成功的分离了马来酸替加色罗及其有关物质，专属性强。马来酸替加色罗(100µg/ml)高温熔融破坏测定图谱(流速1ml/min)1马来酸替加色罗2-19为高温破坏后杂质❖马来酸替加色罗(100μg

/ml)有关物质测定图谱(流速=1ml/min)❖1马来酸替加色罗2-8皆为有关物质马来酸替加色罗(40μg/ml)含量测定图谱(流速2ml/min)1马来酸替加色罗马来酸替加色罗(40μg/ml)含

量测定图谱(流速2ml/min)1马来酸替加色罗（5）有机溶剂残留量照气相色谱法（《中国药典》2000年版二部附录VE），自行建立方法进行测定。甲醇不得过0.3%，乙醇不得过0.5%，二甲基甲酰胺不得过0.088%。经三批样品检查,

其有机溶剂残留量远低于规定限度,故未列入正文。7．含量测定在对本原料药进行含量测定时,采用了测定碱性类常用的容量分析的方法,即非水滴定法测定含量。但是，需加入二甲亚砜增加样品的溶解度。马来酸替加色罗片剂1．本品为小剂量片，根据多次压片含量测定，含量限度定为90％～110％比较合适。2．

性状本品原料外观为淡黄色,加入大量辅料压制成片后为白色片或类白色。3．鉴别方法1与马来酸替加色罗原料药相同，片剂辅料在甲醇中不溶解，可滤去。取空白辅料作对照试验，结果溶液呈浅蓝色，微混浊，静置后，可见少量蓝色沉淀。未

见阳性反应出现，表明辅料不干扰药物的鉴别反应。方法2马来酸替加色罗原料药在314nm有最大吸收峰。在片剂中加入甲醇使药物溶解后，紫外吸收图谱与原料药一致，亦在314nm有最大吸收峰，辅料在300～400nm无紫外吸收。方法3马来酸替

加色罗的高效液相色谱法也可用于鉴别。4．含量均匀度检查马来酸替加色罗片剂量为6mg,按中国药典要求必须进行含量均匀度检查，检查方法依照药典有关规定，含量测定方法依照质量标准（草案）含量测定项下进行。辅料对

紫外测定无干扰。7．溶出度根据溶解度试验资料表明,马来酸替加色罗片为难溶性药物制剂，药物溶出度对片剂质量影响很大，采用药典第二法进行溶出度检查。由于该片剂在水,稀盐酸中溶出度低于10%,经试验选用0.3%十二烷基

硫酸钠作为溶出介质,溶出度高于70%。8．含量测定方法采用紫外分光光度法，经过对方法的评价，证明此法稳定,准确，可靠，可用于含量测定。9．规格6mg/片(以替加色罗碱计)10．贮藏马来酸替加色罗的稳定性研究按照药典规定进行，该药原料药及片剂易吸湿，制剂宜贮存在干燥的环境

。包装材料亦应能防湿第三节药品稳定性试验药品的稳定性◆药品的稳定性是指原料药及其制剂在保持物理、化学和生物学（微生物学）性质的能力。◆药品的稳定性研究是药品质量研究的主要内容之一，与药品质量研究和药品质量标准的

建立关系密切。药品的稳定性研究研究目的为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期提供科学依据研究内容考察原料药或制剂在温度、湿度或光照强度等条件改变时的变化规律稳定性研究试验方法影响因素试验加速试验长期试验影响因素试验新药在申请临床试验前，暴露在空气中，接受强光照射、高温、高湿环境的考验，考察各项

指标的变化。其目的是研究该药品的固有性质，为贮藏、处方和加工工艺提供资料。（1）强光照射试验4500±500lx照射5、10天。（2）高温试验60℃（40℃）放置5、10天。（3）高湿度试验90%±5%的相对湿度放置10天。加速试验新药在申请临床试验前，高温、高湿环境

中贮藏，考察各项指标的变化。其目的是在未取得室温留样稳定性结果之前，考察其在临床研究或试生产期间的稳定性，保证药品质量。一般40±2℃、相对湿度75%±5%下6个月进行加速试验。长期试验（室温留样试验）◆在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依

据。◆供试品三批，市售包装，在温度25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，或在温度30±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月◆12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月

取样进行检测。药品上市后的稳定性研究◆在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。◆药品在获得上市批准后，可能会因各种原

因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。1、药品质量标准的分类？2、制订药品质量标准应遵循哪些原则？3、简述药品质量标准的主要内容。4、选择含量测定方法的

基本原则是什么？5、简述药品稳定性试验的分类及目的。思考题❖请提问题