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疾病产生的分子基础2023/5/291⚫人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。⚫疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。20

23/5/292l基因结构的改变；l受细胞调节因素或其它因素影响使基因表达发生改变；l外来的致病基因；l蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制2023/5/293第一节基因结构改变与疾病一、基因突变二、基因突变的遗传学效应三、结构基

因变异导致的疾病四、调控序列变异导致基因表达水平变化2023/5/294自发性复制错误碱基脱落或部分脱落活性氧族物理因素紫外线电离辐射化学因素烷化剂碱基类似物修饰剂DNADNA突变的原因病原生物基因的整合2023/5/295一、基因突变的类型1.点突变是

单个碱基的替换2.缺失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入是一个或多个核苷酸的增加4.倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为配子突变与体细胞突变6.动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变2023/5/296

脆性X综合症强直性肌营养不良3´非翻译区CTG拷贝数过度增加；Huntington舞蹈病编码区CAG拷贝数过度增加；Friedreich共济失调症内含子CAA拷贝数过度增加。CCG拷贝数过度增加2023/5/297脆性X综合征“CC

G”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。8~50拷贝(正常人)52~200拷贝(携带者)200~1000拷贝(患者)2023/5/298（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应1.错义突变(missensemutation)2.无义突变(nonsen

semutation)3.同义突变(consensemutation)4.移码突变(frame-shiftmutation)2023/5/2991.错义突变（missensemutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。有些错义突变不影

响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。2023/5/29102.无义突变(nonsensemutation)lUUA(亮氨酸)UAAlUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA终止密码子2023/5/29113.同义突变(synonymousmutation)：密码子发生改变,所编码

的氨基酸不变。例如：CUUCUCCUG→亮氨酸2023/5/29124.移码突变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSerTGACTCCTGAGGAGAAGTCTTGACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAG

AAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuLeuLeuArgArgSer插入或缺失带来的无义突变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer20

23/5/2913（二）基因突变影响hnRNA剪接基因突变发生在hnRNA一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致hnRNA剪接错误，产生异常的mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾

病发生。2023/5/2914真核生物基因的剪接位点：由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hn

RNASplicing?是否2023/5/2915CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2PlasmaticmembraneNormalsplicingAber

rantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing2023/5/2916三、结构基因变异导致的疾病结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。2023/5/29171.血红蛋

白病(hemoglobinopathy)（一）蛋白质结构变化引起的疾病是一组由于血红蛋白(Hb)遗传缺陷引起的疾病。l异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常；l地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。2023/5/2918镰刀形细胞贫血症2023/5/29192.家族性高胆固醇

血症一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。2023/5

/29201.配体结合结构域2.EGF前体结构域3.含糖基结构域4.跨膜结构域5.胞液结构域LDL受体ABNH2•Cys1234567CCOOH2023/5/2921（二）蛋白质合成量变化引起的疾病2023/5/2922珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确

调控,表现为以下特点：l组织特异性l发育阶段特异性l协同性2023/5/2923α-地贫基因缺失类型2023/5/2924β珠蛋白基因突变抑制β珠蛋白合成,引起β-地贫l第17位赖氨酸密码子AAG(Lys)→TAG,发生无义突变,引起

β0地贫;lβ珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７个核苷酸,会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往造成β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。2023/5/2925四、调控序列变异导致基因表达水平变化顺

式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转录,使β珠蛋白合成减少,引起β+-地贫。TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。CAATTATACAPPolyA尾1303110410514

65′3′IVSⅠIVSⅡIS2023/5/2926l启动子和外显子1之间大于10kb的缺失;l另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失。两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。LDL受体启动子变异2023/5/29

27一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。ApoB100基因内含子第一个碱基会发生G→T突变,会影响ApoB100mRNA正常剪切。2023/5/2928第二节细胞间信号异常导致基因表达异常引起疾病人体各细胞间通过激素、神经递质、旁

分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。2023/5/2929AFP接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素l胚胎发育过程中,AFP增强子激活,而沉寂子处于抑制状态。l胎儿出生后,AFP

沉寂子处于活化状态,阻碍增强子的启动效应。l异常细胞增殖信号作用,c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表达异常增加,其表达产物与AFP基因顺式作用元件结合,激活AFP基因表达。2023/5/2930粉尘刺激→肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化→分泌TGF-β1→

刺激成纤维细胞→促细胞分裂和ECM蛋白基因表达→ECM增加→矽肺发生由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病2023/5/2931第三节细胞内因素导致基因表达异常引起疾病⚫异常的细胞内信号持续高血糖引起的糖尿病心肌病高血糖→DAG↑

→PKC激活→ACE活化→AngⅡ↑→心肌重塑、心肌肥大。2023/5/2932lDNA甲基化异常hCG5´转录起始区低甲基化→非滋养层细胞hCG↑→与受体结合→激活cAMP信号转导途径→恶性肿瘤发生2023/5/2933白化病Albinism第四节翻译后加工

运输障碍与疾病2023/5/2934酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病l酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成,导致Ⅰ型泛发性白化病;l酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网,

无法完成其成熟及运输过程。2023/5/2935蛋白转运异常酪氨酸酶P蛋白高尔基体黑色素体P蛋白基因突变黑色素合成障碍引起Ⅱ型泛发性白化病内质网酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病2023/5/2936蛋白质降解途径l溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质

l泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质泛素(ubiquitin,Ub)E1(特异性泛素激活酶)E2(泛素结合酶),E3(泛素连接酶)蛋白酶体(proteasome)第五节蛋白质降解异常与疾病2023/5/293

7泛素—蛋白酶体途径2023/5/2938泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。2004年诺贝尔化学奖2023/5/2939高血脂:载脂蛋白的过度降解泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起到重要的作用

，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。如：ApoAI,ApoB100,ApoE,etc.2023/5/2940阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）l抑制蛋白酶体活性l中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期记忆

力降低,持续性智能衰退、失语、判断推理能力丧失以及运动障碍等。l神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。现已发现,β-淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中起十分重要的作用。2023/5/2941第六节病原微生物基因引起的疾

病l感染引起机械或生物学损伤；l争夺营养造成营养缺乏；l素引起细胞代谢功能异常；l基因整合到宿主基因组，造成基因结构改变和表达异常。2023/5/29422023/5/2943