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临床试验设计DesignofClinicTrial我国SARS疫苗研究临床试验揭秘疫苗研制（一）研究目的：❖评价疫苗的安全性❖评价疫苗免疫原性（二）研究对象：❖实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；❖共筛选受试者36人，为21～40岁的健康成人（三）研究方法：❖随机双盲试验

设计❖12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。（四）研究结果之一：36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应——腹泻（对照组12人

中有2人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有1例曾在接种后12小时一过性地出现了37.4℃的低热，但很快恢复正常。（四）研究结果之二：❖试验组中有2例在接种后的第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超过50％

的受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到了100％，试验结果令人满意。（五）研究结论：我国首创的SARS疫苗一期临床实验安全可靠！临床研究(clinicstudy)◼观察性研究如：评价低剂量aspirin和vi

taminE对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处◼干预性研究10NIH分类◼预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）◼筛选试验◼诊断试验◼治疗试验◼生活质量试验11临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评估随机

对照试验、自身前后对照、交叉研究诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照预后和自然病程评估队列研究疾病在人群中的定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析131.1实验(介入)的概念◼实验流行病学是指将来自

同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，◼研究者对实验组施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，◼从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组

的可比性或均衡性设立对照，同分析性调查141.临床试验clinicaltrial◼在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而

临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。◼常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。临床试验研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组有效162.1临床实验（ClinicTrial）◼按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验

组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。◼目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床随机对照试验◼randomizedcon

troltest◼RCT◼应用最广泛182.2临床实验的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼暴露→疾病◼干预→结局◼通常一次实验只解决一个问题。不同的研究目的◼新药（

设备）◼不同的剂量◼已有药物针对新的疾病类型◼与“金标准”“标准疗法”比较◼两种药物或者设备的相互比较19202.2临床实验的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼干预措施：药物、疗法、手段◼性质、强度和

实施方法212.2临床实验的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼统一、明确的入选条件和排除标准◼干预试验必须证实确属对人体无害◼研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好◼特殊人群（老弱幼孕）应排除222.2临床实验

的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼选择研究对象的主要原则◼代表性◼诊断标准◼其他要点◼设立对照组232.2临床实验的设计1.明

确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼研究因素的有效率和研究疾病的发生率◼以往研究结果◼预试验◼I型错误(a)的概率◼II型错误(b)的概率◼单双侧检验◼分组数量=0.01所需样本量大于=0.05=0.

10所需样本量大于=0.20单侧检验所需样本量比双侧检验少分组数量越多所需样本量越大临床试验设计◼非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等()()()()2212221

11112PPPPPPZPPZN−−+−+−=临床试验设计◼连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料()2222dZZN+=σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差262.2临床实验的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对

象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标◼观察期限：◼药物预防试验◼慢性病试验◼结局变量：发病率、死亡率、伤残率等◼相关性◼特异性◼客观性◼真实性和可靠性272.2临床实验的设计1.明

确实验研究目的2.确定研究因素3.选择研究对象4.估计样本含量5.确定实验结局和观察6.主要评价指标❖计数指标❖评价治疗措施❖有效率❖治愈率❖病死率❖生存率❖复发率…❖评价预防措施❖抗体阳性率❖保护率❖效果指数❖发病率❖感染率…计量指标❖治疗措施血压胆固醇…❖预防措施

抗体几何平均滴度…效应指标28有效率（effectiverate）%100=治疗的总例数治疗有效例数有效率效果指数(indexofeffectiveness,IE)率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()(=保护率（protectiver

ate，PR）%100)()()(−=率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数29资料的整理30中间结局变量◼慢性非传染性疾病评价指标常用◼人群知识

、态度、行为的改变◼行为危险因素的变化◼生存质量的变化◼干预投入、产出效果评价31◼美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群

的大力配合。◼在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。◼由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，

因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。2.3临床试验分期◼Pre-clinicalstudies◼Invitro(testtube)◼Invivo(animal)◼获得初步的功效，毒性和药物动力学

信息322.3临床试验分期◼Phase0微剂量，10-15志愿者◼PhaseI20-50耐受与代谢◼PhaseIIRCT，20-300疗效与安全性◼IIA评价需要的剂量◼IIB评价某种剂量的功效◼PhaseIIIRCT，多中心试验300-300

0◼PhaseIV上市后监测试验：药物警戒33343.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼随机化的概念包括两个方面的内容：◼随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；◼随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照

组。353.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。363.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼分组原则◼

严格的随机化分组◼两组的均衡性要好◼两组发现病例的方法、标准和措施应一致◼研究者对两组的重视程度应一致◼随机分组方法◼简单随机分组◼分层随机分组◼整群随机分组373.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼目的是为了比较。◼因果性实验中的对照法则◼不能预知的结局◼安慰剂效应(pl

aceboeffect)◼潜在的未知因素的影响◼向均数回归383.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼对照类型：◼有效对照/标准疗法对照◼安慰剂对照◼自身对照*◼交叉对照393.临床实验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法◼减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息

偏倚)◼单盲◼双盲◼三盲随机原则例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：编号12345678910随机数字6154078392所属组对照原则（1）

空白对照（2）实验对照（3）交叉对照安慰剂对照42研究设计者治疗收集分析人员研究者研究对象43单盲(singleblind)44双盲(doubleblind)45三盲(tripleblind)46盲法

(blinding)47开放试验(opentrial)不可能实现盲法☻外科手术☻锻炼☻饮食☻教育☻……4、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应㈠处理因素(studyfactor，treatme

nt)例：药剂、手术方法、毒物◼抓住主要处理因素◼区分处理与非处理因素◼处理因素必须标准化㈡受试对象(studysubjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养……病例的选择：纳入标准、剔除标准㈢实验效应(experimentaleffect)处理因素作用于受试对象的结果

，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。525.伦理道德问题◼研究必须具有科学依据——科学性原则◼公平选择研究对象——公正与公益原则◼获得社区的知情同意——知情同意原则◼对照组的选择和“善后”处理◼较长试验期限导致“延误”问

题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。❖有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害

。❖公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果临床试验在中国——机遇◼大量的病例◼低廉的

费用◼市场化趋势◼个体化用药◼政府的监管53大量的病例◼13亿人口中◼2.5亿人口享有医疗保险◼2.5亿人口享有部分医疗保险◼8亿人口不享有医疗保险◼大部分人是“treatmentnaïve”54大量的病例◼肿瘤流行55发病率（/10万）数量肺癌67.5

877500胃癌M:39.2F:19.1378000肝癌M:35F:9.7290550结肠癌M:22F:12221000乳腺癌F:13.3172000宫颈癌F:12.3159900低廉的费用◼每个病人的费用不到美国的1/3◼

迅速的招募时间和投入生产节约大量的费用56市场化趋势◼中国目前是世界第7大药品市场◼到2010年会是第5大市场◼到2020年会是第3大市场◼药品市场规模在可预测的未来，以每年15%的速度递增57思考题：◼临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？◼如何理解临床试

验的原则？◼临床实验设计的要素？59