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HBeAg阳性患者长期抗病毒治疗的获益目录•HBeAg阳性人群更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用✓HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病✓HBeAg阳性人群中，高载量者所占比例高，疾病进展风险大，HCC发生风险高•HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBV感染最终可能进展为严重肝脏

疾病全球3.5亿例慢性乙肝感染者130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术31.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AshleyBrownetal.ExpertRe

vGastroenterolHepatol.2012Apr;6(2):187-98.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-9624.EuropeanAssociationfortheStu

dyoftheLiver.JHepatol.2012onlinepublished,http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010•HBVDNA<300copies/mL的人群，发生HCC的风险远低于HBVDNA水平≥106copies/mL的人群(P<

0.001)•理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低HCC发生率/100000患者年11529622971111080200400600800100012001400300-104<300HBVDNA水平(copies/

mL)105-106104-105≥106REVEAL研究：病毒载量越高疾病进展风险越大1.ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBeAg阳性人群中高病毒载量者所占比例高1.4%0.0%2.8%3.2%9.0%

10.3%10.3%63.0%0%10%20%30%40%50%60%70%12345678HBeAg阳性人群中病毒载量分布构成比•数据来自台湾REVEAL前瞻性研究，共入组3653例HBsAg阳性人群，其中HBeAg阳性者565例•在HBeAg阳性人群中，血清HBVDNA水平≥107

者共414例，占73.3%＜300300-103103-104104-105105-106106-107107-108≥108ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBVDNA水平(

copies/mL)患者构成比HBeAg阳性人群发生HCC风险高，更应关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用YangHL,etal.NEnglJMed.2002;347:168-174.随访患者人年总人数HCC人数HCC发生率（n/100000患者人年）HBsAg-/HBeAg-7420595322

939.1HBsAg+/HBeAg-15418199150324.3HBsAg+/HBeAg+2736370321169.4•11,893例无HCC的台湾男性，年龄:30-65岁，共随访92,359患者人年•共111例参与者发生HCC，HBeAg

阳性人群HCC累积发生率显著高于HBeAg阴性者HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-HCC累积发生率（%）P<0.0011.KeeffeE.ClinGastroenterolH

epatol.2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.3.LokASF&McMahonB.Hepatology.2009;50:1–36.4.EASLJury.J

Hepatol2008;50:227–242.短期目标长期目标•组织学改善•预防疾病进展•延长生存时间•提高生活质量HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg(+)患者HBeAg血清转化ALT正常化强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素➢指南中慢乙

肝治疗的目标有长期和短期之分➢病毒学和生化学指标的正常不能全面反映慢乙肝长期治疗的效果HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标目录•HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用•HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择➢HBeAg阳性慢性乙肝的短期治

疗目标✓HBVDNA的有效抑制是实现慢性乙肝短期治疗目标的基础✓E抗原血清学转换在慢性乙肝治疗中具有重要的临床意义➢HBeAg阳性慢性乙肝的长期期治疗目标HBVDNA的有效抑制是实现慢性乙肝治疗目标的基础40%-44%21%67%60%76%4

5.3%74%52%0%20%40%60%80%100%LAMADVETVLdTTDFLAM路线图LdT路线图LAM+ADV达到血清HBVDNA不可测的患者比例（%）非头对头比较48-52周48周48周48周

52周72周76周•数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBVDNA检测方法•部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBVDNA检测下限为20000-200000IU/

mL或5-6logcopies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBVDNA检测下限为50IU/mL或250copies/mL•路线图结果分别来自于两个中国研究的中期结果（EXPLORE和EFFORT研究）1、LokAS,McMahonBJ.He

patology.2009;50(3):1-36.2、SunJ,etal.HepatolInt(2013)7(Suppl1):Absno970.3、HouJetal.JournalofHepatology.2012;56:S71

–S22472周不同抗病毒方案达到HBVDNA不可测的患者比例博路定对不同基线病毒载量的患者降低血清HBVDNA的疗效均显著ColonnoRJ,etal.JHepatol.2006;44(suppl2)S182:Abstract49

0.E抗原血清学转换在决定HBeAg阳性慢乙肝患者的疗程中具有重要的意义中国2010治疗终点描述①HBVDNA低于检测下限；②ALT复常；③HBeAg血清学转换；再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、

且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。明确规定总疗程至少到达2年1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.EuropeanAssoci

ationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.获得HBeAg血清学转换可延缓疾病进展（肝硬化的发生）LiawYF.HepatolInt.2009Sep;3(3

):425-33.不同治疗方案实现HBeAg血清学转换患者比例•数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群均不同1、LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.2

、SunJ,etal.HepatolInt(2013)7(Suppl1):Absno970.3、SunJ,etal.Hepatology.2013HBeAg血清学转换率（%）051015202516%-21%12%21%22%21%LAMADVETVLdTTDF非头对头比较17.7%11.6%

23.7%0%5%10%15%20%25%LAM+ADVLAM路线图LdT路线图EXPLORE研究72周EFFORT研究104周各NAs药物单药、联合或路线图治疗方案短期治疗（1年）HBeAg血清学转换率相近且均不理想HBeAg血清学转换率（%）NUCs治疗发生HBeAg血清学转换部

分是可逆的血清学复发定义为：发生HBeAg血清学转换后HBeAg再次出现，并经重复检测确认1ReijndersJG,etal.Gastroenterology.2010;139:491-498.LeeHW,etal.Hepatology.2010;51:415-421.•数据来自荷兰单中心研究

，132例HBeAg阳性的CHB，接受NUCs治疗（LAM、ADV、ETV、ADV-LAM、TDF-LAM），中位治疗时间26个月•42例HBeAg血清学转换的患者，中位随访59个月，17例（41%）患者HBeAg血清学复发

，累积复发率为17%（1年）、31%（2年）、44%（4年）血清学复发患者比例（%）血清学累积复发率1未发生血清学复发患者数随访患者数17%1年4年31%2年•年龄>40岁的患者HBeAg5年累积复发率显著高于年龄≤40岁的患者（36.9%vs24.6%,P=0.03

9）215疗程对复发的影响延长巩固治疗时间可减少复发1.LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗<12个月HBeAg消失后巩固治疗≥12个月随访时间（年）

暴露于风险患者数≥12个月<12个月6111761117348123491433212LeeHW等,2010(N=178)，HBeAg阳性初治患者2012EASL指南关于治疗终点的描述•慢乙肝患者的治疗终

点：–理想的治疗终点：HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换(A1)–满意的治疗终点：基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和

生化学应答，且HBeAg持续阴性(A1)–次满意的治疗终点：未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒学抑制(A1)真正的治疗终点应是停药后获得持久的应答，前提则首先是长期维持病毒学应答，当前的实

际情况多为“次满意”EASL.JHepatol.2012;57:167-185.目录•HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用•HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择➢HBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标➢HBeAg阳性慢性乙肝的长期治疗

目标✓慢乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBVDNA✓长期治疗耐药发生的情况✓长期治疗组织学改善及疾病进展✓长期治疗过程中各抗病毒药物安全性的监测和管理RobertS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.020

406080达到血清HBVDNA不可测的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%86%慢性乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBVDNA初始联合长期数据优化治疗长期数据不同抗病毒方案长期治疗

，治疗期间达到持久的HBVDNA不可测的患者比例在中国人群的真实临床环境下，ETV治疗HBeAg阳性患者5年，100%患者HBVDNA阴转0%67.0%85.0%89.4%94.4%95.5%97.6%100%0.010.020.0

30.040.050.060.070.080.090.0100.0基线3个月6个月1年2年3年4年5年HBeAg(+)患者病毒学应答中国真实临床环境下队列研究HBeAg(+)n=113LuoJ,etal.IntJMedSci.2013;10(4):427-33.各个NAs长期治疗耐药发生率比

较LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-1512.LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:2576–25783.LiawYF,et

al.Gastroenterology2009;136:486–495.4.Snow-LampartA,etal.AASLD2009Poster480.Hepatology2009;50(4):532A5.Bre

tt-SmithH,etal.44thEASL,2009,Abstr20.6.SungJJetal.JHepatol2008May;48(5):728357YuenM-F,LaiC-L..FutureVi

rology2008;3:317-323.LAM+ADV615%9%LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%

23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-)

;N/A无法获得。9%LAM路线图7在HBeAg阳性高病毒载量患者中901亚组研究亚洲人群数据ETV5年耐药率为0%1.SungJJ,etal.JHepatol.2008;48:728-735.2.PanCQ,et

al.ClinGastroenterolHepatol.2012;10:1047-1050.0%0%0%0%0%0%5%10%15%20%ETV‡1年2年3年4年5年‡累积耐药发生率•ETV：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及204例HBeAg阳性初治患者，基线HBVD

NA10.08log10copies/mL累计耐药发生率各治疗方案长期抗病毒治疗所获得的肝纤维化改善慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%

）Dienstag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（6

3%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2

013;10(4):199-200➢目前尚无初始联合/路线图治疗逆转肝纤维化/肝硬化及改善疾病进展的数据博路定长期治疗可获得组织学改善0102030405060基线第48周长期脱落10～147～94～60～3010203

0405060基线第48周长期脱落6543210病人数目病人数目Knodell炎性坏死评分Ishak纤维化评分1.ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.•数据来自ETV-901研究，共57例ETV3期研究及延长治疗的患者

接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6年）•研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转96%的患者组织学改善*88%的患者的纤维化评分改善≥1分*：组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2

分且无Knodell纤维化评分恶化香港研究ETV长期治疗—显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险•香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月•肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著

肝脏相关死亡（P<0.001）及全因死亡风险（P<0.001）WongGL,etal.Hepatology.2013;1537-1547.肝脏相关死亡全因死亡肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率肝硬化患者全因死亡累积发生率CHB长期管理安全性的监测和管理药物肾毒性肌酸

激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-8%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高1无ETV无无无TDF有，治疗60个月平均GF

R降低11%2无有，核苷酸治疗(包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好1.RJ.Fontana.HEPATOLOGY2009;49:S185-S195.2.FVanBommel,etal.60thAASLDMeeting

,October30–November3,2009,Boston,USA.Oral2213.Sebivopackageinsert;4.MViganò,etal.AASLD2010.Poster414指南对初治药物的建议1.AASLDChronicHepatitisB:Update2009.H

epatology2009;50:1-362.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofchronichep

atitisB.JHepatol.2009;50:227-422009AASLD•抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和TDF。•LAM、ADV和LdT不推荐为最佳初始用药。2010中国指南•如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作

用强和耐药发生率低的药物。2012APASL•ETV/TDF被列为优选。2012EASLETV/TDF是强效抗HBV且耐药屏障最高的药物.，因此被列为单药治疗的一线药物(A1)。EASL2012:单药拉米夫定

是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率。尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦单药治疗。非常感谢