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血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则中华内科杂志２０１７年６月第５６卷第６期ＣｈｉｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，Ｊｕｎｅ２０１７，Ｖｏｌ．５６，Ｎｏ．参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准

、美国感染性疾病学会（IDSA）指南及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南，对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。•结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展诊断体系分层：确诊临床诊断拟诊未

确定•治疗方面按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗的策略进行分层和修订。中国侵袭性真菌感染工作组2血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则侵袭性真菌病定义侵袭性真菌病（invasivefungaldiseaseIFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎

症反应及组织损伤的感染性疾病。3血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则IFD学习内容一、流行病学二、诊断标准三、IFD的治疗四、IFD的疗效评估4血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则一、IFD流行病学（一）、流行病学特征：•接受化

疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中MDS／AML的IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间。•在接受HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7％，拟诊IFD发生率为19.0％。•念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。•血

液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。•有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6％），念珠菌占14例（27.5％），毛霉菌仍相对少见。•IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一•血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.

5％，确诊和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.7％；5血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则一、IFD流行病学（二）、IFD危险因素和评估：1、导致IFD的常见因素•（１）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发

、复发或未缓解•（２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC）＜0.5×109/L］、重度粒缺ANC＜0.1×109/L）和长时间粒缺（粒缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）等•（３）

患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等•（４）环境因素：全环境保护条件下接受化疗和／或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等。6血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则一、IFD流行病学•2、血液恶性病化疗IFD相关独立危险因素：•男性•既往真菌感染病史•未缓解疾病接受诱导或再诱导

化疗、•中心静脉置管•化疗后发生粒缺•粒缺持续超过１０ｄ•化疗后出现低蛋白血症口腔白色念珠菌感染7血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则二、诊断标准ＩＦＤ诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定４个级别（一）确诊IFD确诊IFD的诊断标准检查／标本霉菌酵母菌镜检／无菌部位标本针吸标本或

活检标本、组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示真菌菌丝或黑色酵母样菌，伴随组织损害证据正常无菌部位针吸标本或活检标本，组织病理、细胞病理或直接镜检显示酵母细胞（如隐球菌见芽生酵母；念珠菌见假菌丝或真菌菌丝）培养无菌部位标本从临床及影像学显示的病灶部位（正常无菌部位），通过无菌操

作取得标本，培养出霉菌或黑色酵母样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿液）无菌部位标本（包括２４ｈ内的引流液）培养出酵母菌，并与临床及影像学符合血液血培养（曲霉菌除外）酵母菌或酵母样菌抗原检测血清／脑脊液不适用隐球菌抗原阳性8血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则二、诊断标准（二）临

床诊断IFD：至少具有１项宿主因素１项临床标准１项微生物学标准详见下表9血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准因素具体标准宿主因素１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×109/L）并持续10d以上２.接受异基因造血干细胞

移植３.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg/Kg－１·ｄ－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外）４.90d内应用过Ｔ细胞免疫抑制剂（如环孢素Ａ、肿瘤坏死因子、某些单抗如ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）或核苷类似物５.侵袭性

真菌感染病史６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病）注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验10血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准因素具体标准临床标准下呼

吸道真菌ＣＴ检查至少存在以下３项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞气管支气管炎支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染至少符合以下１项：局部出现急性疼痛（包括

放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内中枢神经系统至少符合以下１项：影像检查提示局灶性病变；ＭＲＩ／ＣＴ检查提示脑膜强化播散性念珠菌病此前２周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少１项：肝／脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗出注：Ｇ试验为（１，３）-

β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验11血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准因素具体标准微生物学标准直接检查（细胞学、直接镜检或培养）１.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取

物中发现至少以下１项提示霉菌感染：发现真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌２.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检／细胞学检查发现隐球菌间接检查（检测抗原或细胞壁成分）曲霉菌血浆、血清、支气

管肺泡灌洗液或脑脊液检测ＧＭ试验阳性侵袭性真菌病（隐球菌病、接合菌病除外）血清Ｇ试验阳性隐球菌隐球菌荚膜多糖抗原阳性注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验12血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗

原则二、诊断标准（三）拟诊IFD：至少具有１项宿主因素１项临床标准缺乏微生物学标准（四）未确定IFD：至少具有１项宿主因素临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。13血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•分为：预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗。

（一）预防治疗1、初级预防：指具有IFD高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。•依据IFD独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为高危（IFD发生率15％）、中危（5％）和低危（1～2％）三组，中／高危患者从抗真菌预防治疗获益，而预防治疗未显著降低低危患者的IFD

发生率。•具有IFD高危因素的患者应行抗真菌预防治疗(如下):•allo-HSCT治疗患者•急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者•预计粒缺持续大于10d的患者•伴有严重粒缺•接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗•HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者

14血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•初级预防推荐抗真菌药物：•（１）粒缺化疗患者：泊沙康唑（200mgTID）•氟康唑（200-400／ｄ）•伊曲康唑（200mgBID静脉序贯口服）•伏立康唑（4mg/KgBID静脉

序贯口服）•（２）allo-HSCT治疗患者：•泊沙康唑（200mg，TID）•米卡芬净（50mg／ｄ）•氟康唑（200-400mg／ｄ口服或静脉点滴）•伊曲康唑（200mgBID静脉序贯口服）•伏立康唑（4mg/KgBID静脉序贯口服）•卡

泊芬净（50mg／ｄ）15血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗2、再次预防•指对既往确诊或临床诊断IFD的患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或HSCT治疗时，给予既往IFD治疗有效的抗真菌药物，以预防IFD再次发生。•再

次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同.•多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等.16血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗3、预防治疗的疗程•预防治疗的疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善•如

AA或接受化疗患者应覆盖粒缺期（至ANC＞0.5×109/L）•HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后３个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。17血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•（二）经验治疗和诊

断驱动治疗•1、经验治疗：以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4-7d无效作为启动治疗的主要标准。•推荐用于IFD高危患者；对于低危患者，则推荐在具有临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时进行治疗，即诊断驱动治疗。•血液病患者IFD病原体曲霉菌多见，且念珠菌

感染中非白念珠菌比例渐增多，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。18血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•（二）经验治疗和诊断驱动治疗•1、经验治疗：•目前可选择药物:

伊曲康唑（200mgQ12h，ivgtt2d，以后200mgQDivgtt）卡泊芬净（首日70mgivgtt,以后50mgQDivgtt）脂质体两性霉素Ｂ（3mg/Kg/divgtt）两性霉素Ｂ（0.5～１.

5mg/Kg/divgtt）、米卡芬净（100-150mg／ｄivgtt）伏立康唑（第１天6mg/KgQ12hivgtt以后4mg/Kg，Q12hivgtt，或200mgBID口服）。对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患

者,IFD经验治疗药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如棘白菌素类（卡泊芬净）或脂质体两性霉素Ｂ。19血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•2、诊断驱动治疗•指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热合并IFD临床影像学标志（肺部

影像学检查提示IFD相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G试验阳性），且尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。•优势在于避免单纯依据发热进行的经验性抗真菌治疗的过度应用，并且根据IFD相关敏感标志，尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。20血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原

则三、IFD的治疗•2、诊断驱动治疗•与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者（如粒缺持续时间＜7d），显著降低临床抗真菌治疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率，对总体生存率无显著影响。•诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括伊曲康唑、伏立康

唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素Ｂ及其脂质体。21血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•3、经验治疗和诊断驱动治疗的疗程•经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据ＩＦＤ证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定。•而诊断驱动治疗的疗程依据应包括ＩＦＤ相关微生

物学和／或影像学指标恢复正常。肺部真菌感染22血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•（三）目标治疗•指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。•由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。口腔念珠菌感染23血液

病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则•念珠菌感染的目标治疗•1、念珠菌血症：•光滑念珠菌推荐首选棘白菌素类药物，其次为脂质体两性霉素Ｂ。•近平滑念珠菌推荐首选氟康唑和脂质体两性霉素Ｂ。•克柔念珠菌可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素Ｂ、伏立康唑。•念珠菌血症患者应考虑拔除中心静脉

置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素Ｂ治疗。•念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复且确认血培养转阴性后2周以上。25血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•2、播散性念珠菌病：•对

临床情况稳定、非粒缺患者，使用氟康唑400mg／ｄ静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。•伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素Ｂ及其脂质体、伏立康唑等。•播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需

数月时间。•慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗或HSCT治疗。26血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•3、中枢神经系统念珠菌病：•中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素Ｂ和伏立康唑治疗。•如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类

药物预防、粒缺恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。•中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少４周。27血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•侵袭性曲霉菌病（IA）的

目标治疗•1、IA治疗药物选择：临床诊断和确诊IA患者一线治疗推荐：伏立康唑（第1天6mg/KgQ12hivgtt以后4mg/KgQ12hivgtt）脂质体两性霉素（3-5mg/Kg/d）也有较好的治疗反应。•IA目标治

疗的其他备选药物还包括：•卡泊芬净（第１天70mg／divgtt，以后50mg／ｄivgtt）•米卡芬净（100-150mg／ｄivgtt）•伊曲康唑（200mg/次Q12hivgtt2d以后200mg/divgtt）•目标治疗疗程推荐为6-1

2周，根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善情况决定。28血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•２．IA联合治疗：•常规推荐抗真菌药物单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用

两种药物进行联合治疗。•临床试验提示对于高危IA患者（如长时间粒缺的血液恶性疾病化疗或接受HSCT的患者），作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效如：棘白菌素类药物+伏立康唑或脂质体两性霉素，对临床诊断IA的患者有可

能提高生存率。29血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则30血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•目标治疗抗真菌药物调整•初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时，考虑抗真菌药物调整。•确定病原体对一线抗真菌药

物天然耐药（如土曲霉对两性霉素耐药），根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。•出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患者脏器功能不全或药物毒性无法耐受，可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。31血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗判断抗

真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。•患者临床情况稳定，一线抗真菌治疗应足剂量治疗14d后评估。•治疗后１周或中性粒细胞恢复，肺部影像学病灶体积变化不作为抗真菌疗效评价的主要标准。•临床症状加重

或进展时，应选择与一线抗真菌药作用机制不同的其他抗真菌药替代或联合用药，如棘白菌素类+三唑类或多烯类药物。32血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则三、IFD的治疗•（四）IFD辅助治疗•宿主中性粒细胞

数量、功能异常、免疫抑制状态是IFD危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。•临床适当减停免疫抑制剂、应用粒细胞集落刺激因子和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。•下列情况可考虑手术干预：•（１）急性咯血；•（２）为获得组织学诊断；

•（３）预防已累及血管的真菌病灶出血；•（４）去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。33血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则四、IFD的疗效评估IFD的疗效评估包括临床症状和体征、影像学和微生物学的定期评估。影像学评估，

如CT检查时间依据IFD临床进展及恢复速度而定。评估疗效：治疗后7-10ｄ部分治疗有效或伴ANC恢复患者CT病灶可呈一过性增大最高达4倍），故临床症状和体征明显好转的患者推荐治疗14ｄ后复查。微生物学检查，如IFD血清

学标志（GM/G试验结果）与抗真菌疗效相关，其水平持续增高提示预后不良，持续下降则提示治疗有效，但不推荐作为疗效评估尤其是抗真菌治疗停药的唯一指标，需与影像学、临床症状和体征评估相结合。抗真菌治疗疗效判断标准详见下表。34血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则侵袭性真菌病（IFD）治疗的疗效评判

标准治疗性质疗效评判标准预防治疗１．开始抗真菌治疗至停药后7d内无新发ＩＦＤ（突破性真菌感染）或原有真菌感染复发２．治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药经验治疗或诊断驱动治疗１．开始抗真菌治疗至停药后7d内无新发真菌感染２．

开始抗真菌治疗至停药后7d内患者存活３．治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药４．开始抗真菌治疗后患者在中性粒细胞缺乏期间退热５．确诊或临床诊断的ＩＦＤ（基线真菌感染）在治疗结束时达到完全或部分有效注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ

试验为半乳甘露聚糖试验35血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则侵袭性真菌病（IFD）治疗的疗效评判标准治疗性质疗效评判标准目标治疗侵袭性念珠菌病／念珠菌血症患者观察期为抗真菌治疗开始后至少４周；侵袭性霉菌病为初始抗真菌治疗后６～１２周１．有效（１）完全缓解（ＣＲ）

：患者在观察期内存活，ＩＦＤ相关症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病或曲霉菌病患者，要求原感染部位再次或反复活检阴性，脑脊液、肺泡灌洗液和血液真菌培养连续２次或以上阴性（其他标本根据感染部位定），Ｇ试验或ＧＭ试验连续２

次或以上阴性。肺曲霉病患者胸部ＣＴ异常表现消失或只存在瘢痕的影像学表现。对于隐球菌病患者，要求血中或脑脊液中、原感染部位病原菌清除（隐球菌荚膜多糖抗原检测连续２次或以上阴性）。（２）部分缓解（ＰＲ）：患者在观察期内存活，ＩＦＤ相关症状和体征、影像学异常有所改善，微

生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病或念珠菌血症患者，需再次或反复活检、培养真菌阴性；对于肝脾念珠菌病患者，需退热且影像学稳定；对于侵袭性肺曲霉病患者，需要影像学上病灶直径缩小２５％以上，若病灶直径缩小＜２５％，则需全部临床症状和体征缓解或肺活检证实无菌丝且

培养阴性。注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验36血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则侵袭性真菌病（IFD）治疗的疗效评判标准治疗性质疗效评判标准目标治疗侵袭性念珠菌病／念珠菌血症患者观察期为抗真菌治疗开始后至少４周；侵袭性霉

菌病为初始抗真菌治疗后６～１２周２．无效（１）稳定（ＳＤ）：患者在观察期内存活，ＩＦＤ相关症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。对于念珠菌病患者，可持续从血液或其他无菌标本中分离出念珠菌；而对于曲霉菌病患者，则可持续从感染部位分

离出霉菌或镜检可见菌丝；对于隐球菌病患者，脑脊液或其他感染部位标本培养持续阳性。（２）疾病进展（ＰＤ）：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化（如感染性休克、播散性真菌病），影像学出现

新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。（３）死亡（ｄｅａｔｈ）：与ＩＦＤ直接或间接相关的各种原因导致的死亡。注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验37血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则38血液病侵袭性真菌感染的诊疗和治疗原则