【文档说明】新药立项考虑与临床前评价左从林课件.ppt，共(59)页，1.009 MB，由小橙橙上传

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整理ppt新药立项考虑与临床前评价北京昭衍新药研究中心股份有限公司左从林整理ppt目录•1药物的基本特征和评价•2立项考虑•3新药筛选阶段•4新药开发阶段•5新药的综合评价整理ppt1药物的基本特征和评价新药的概念:创

新程度:新的物质(Molecule)及相应的新制剂(Formulation)：对已经上市的药品进行技术改造：如改变给药途径，增加新适应症，改变剂型或复方产品活性成份：化学药品（Chemicals)生物制品(

Biologics)中药和植物药(TCM&Botanics)整理ppt成为药物的基本条件:安全、有效、质量可控整理ppt临床前评价的目的•证明开发的产品具备了成药性•揭示药物特点，支持拟定的临床方案–药学特点、疗效特点、安全性特点•药学•药理•毒理学整理ppt药物研

究与开发过程筛选上市产品临床前评价I期II期III期注册药物发现阶段药物开发阶段上市阶段机制研究药效筛选毒性探索小量生产中试生产质量研究药效评价代谢评价毒理学评价长期毒性致癌试验生殖毒性药学研究机制研究注册资料准备样品准备药品检验药审临床报告药品检验药审上市后再评价IV期整理ppt发现

新药的途径…整理ppt目录•1药物的基本特征和评价•2立项考虑•3新药筛选阶段•4新药开发阶段•5新药研究开发的组织管理整理ppt2立项•成药性判断•商业价值判断•其它需求判断整理ppt立项•没有满足的临床需要（UnmetNeed)–没有产品–视网

膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症–产品效果不好–抗肿瘤药–产品安全性不好–全身毒性、局部毒性–其它不足：使用的顺应性、价格整理ppt立项•创新方式–新靶点–Me-too药物–Me-better药物–剂型改造和长效化整理ppt新靶点•靶点

与疾病的关系（关键靶点）•更多的机制研究•分子结构与功能筛选•成药性研究（更多的探索）整理pptMe-too药物•同一个靶点、相似或不相似的分子•有没有不同之处？•选择性、亲和力•量效关系•安全性•同类药物的研发情况：数量和进展整理pptMe

-better•具有不可替代的特点–更好的有效性•采用最严格的比较方式–更安全•影响临床用药安全和患者生活质量–两者兼而有之整理pptMe-better？•不具有明显价值的优势•临床已经有优良的、广泛接受的产品•有效持续时间略长•活性有所增加•次要安全性指标改善•带来：新分子未知的隐患整理ppt无

目的的模仿•只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向•具有该类药物的基本特征，但没有任何特点•Me-worse整理ppt剂型改造•提高临床用药的顺应性•提高生物利用度•改变药物代谢特征•

改变原剂型的局部毒性•不能为了改造而改造整理ppt长效化药物•长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题•分布改变、免疫原性改变•合适的半衰期：适合疾病治疗、方便用药、副作用可控整理ppt立项•生产技术可行•生产出足够的产品，支持临床前和临床试验•

具备大规模生产的可能•质量能够控制整理ppt立项•临床前评价可行•有（可以建立）相关模型•关键技术方法可以建立整理ppt立项•临床试验可行•有客观评价指标•临床安全性风险可接受整理ppt立项•社会目标：有益人类健康•商业（公司）目标：盈利

•团队目标：能上临床/上市整理ppt目录•1药物的基本特征和评价•2立项考虑•3新药筛选阶段•4新药开发阶段•5新药的综合评价整理ppt药物筛选•通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有成药可能的分子–探索成药的可能性、机制和特点–初步确定适应症或对拟定适应症的支持整理ppt候选药物确

定•候选药物分子：拟做系统的开发研究通过小规模的综合试验，获得其具有成药性的证据。小试产品质量有控制整理ppt候选药物药学特性：工艺可行活性可测定稳定性可解决生物学特性与相似产品比较有特点有效性、安全性、免疫原性社会学特性：使用顺应性、经济整理ppt候选

药物•以化学药物为例的实验内容：•与靶标结合的特异性和亲和力•初步稳定性研究•生物分析方法建立•作用机制初步研究•初步有效性试验•生物利用度、代谢特性及比较性研究（PK/PD试验）•遗传毒性•单次或多次给药

的毒性探索整理ppt候选药物•以蛋白质药物为例的实验内容：•初步活性测定方法•初步稳定性研究•生物分析方法建立•体外活性及比较试验•体内活性及比较性试验•初步有效性试验•生物利用度、半衰期及比较性研究（PK/PD试验）•单次或多次给药的毒性探索•免疫原性试验和比较整理ppt候选药物•以基

因治疗药物为例的实验内容：•初步活性测定方法：载体、表达产物•初步稳定性研究•生物分析方法建立•体外活性及比较试验：载体、表达产物•体内活性及体内过程试验（PK/PD试验）生物分布、表达、持续时间疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链•初步有效性试验•单次或多次给药的毒性探索•

免疫原性试验和比较整理ppt目录•1药物的基本特征和评价•2立项考虑•3新药筛选阶段•4新药开发阶段•5新药的综合评价整理ppt药物开发•系统评价药物特性，以支持立题依据，支持拟定的临床方案–药物的安全性特点–对拟定的适应症的治疗特点–药学特点整理ppt4.1临床前评价计划制

定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划临床定位与适应症：不在广、而在有特点临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III药学计划：中试生产、质量标准、样品供应计划药理学、毒理学评价计划预实验、方法学建立和验证正式试验整理ppt4.1

临床前评价计划项目管理：公司主管领导：项目总负责人：分题（专题）负责人：技术负责人整理ppt4.1临床前评价计划公司主管领导：制定研发目标和时间进度项目总负责人：制定初步计划背景研究、项目进展、初步打算内部讨论、修改专家讨论：形成专家意见和建议公司领导批

准总体研究计划项目总负责人：安排课题负责人和进度要求分工明确、核查到位！整理ppt4.2临床前评价内容整理ppt4.2.1临床前药效学评价•有效性是新药治病救人的首要条件•药效评价必须及早开展•药效试验的样品要求较

低•结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理整理ppt4.2.1药效学研究的目的•药效学研究的目的：药效作用特点–①确定新药对预期临床适应症是否有效–②确定新药的作用强度（量效关系）–③确定合适的给药间隔（时效关系）–④确定合

适的给药途径及其它特点–药效作用与机制关系–药效与代谢的关系（PD/PK)–影响药效的因素整理ppt4.2.1药效学评价实验设计•药效研究的基本要求如下：–方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质–指标应能反映主要药效作用

的药理本质，应明确、客观、可定量–剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平–给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。–实验设计原则：重复、随机、对照整理ppt4.2.2药代动力学研究•功能–研究药物代谢特性

–药理学试验相关动物的选择–有效性与安全性的代谢基础–临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁整理ppt4.2.2药代动力学试验•揭示药物代谢特点•体外：代谢与转化•体内：吸收、分布、代谢、消除整理ppt4.2.2药代动力学

试验•选择相关动物（化学药）•代谢产物(肝药酶、非肝药酶）•代谢动力学最早需要开展的试验之一！整理ppt4.2.2药代动力学试验•有效性与安全性的代谢基础•药物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2•组织分布•血浆消除与组织内消除•基于药物暴露的安全窗整理ppt4.2

.2药代动力学试验•临床试验的安全窗分析•临床试验剂量预测整理ppt4.2.3安全性评价试验•安全药理试验（SafetyPharmacology)•急性毒性试验(Singledosetoxicity)•反复给药毒性试验(Repeateddosetoxi

city)•遗传毒性试验(Genetictoxicity)•生殖毒性试验（Reproductivetoxicity)•致癌试验（Carcinogenesis)•局部毒性试验(Topictoxicity)•免疫毒性试验(Immunetoxicity)•药物依赖性试验(DrugDependen

ce)•毒代动力学试验(Toxicokinetics)整理ppt药物安全性评价的目的需要回答的问题：•有没有毒性，多么严重？•是什么毒性？•毒性与剂量关系•安全剂量：NOAEL(Noobservedadvers

eeffectlevel)•中毒剂量：•致死剂量：•毒性靶器官（Targetorgan)•速发与延迟毒性（Immediateanddelayed)•可恢复与不可恢复（Reversibleandirreversible)•毒性反应的预测指标（Bio-marker)整理ppt长期毒性

试验与临床的相关性毒性反应Beaglge长毒I期临床试验胃肠道症状++发热-+注射部位肿胀++骨髓抑制--胸腔积液++肺水肿++心肌损伤++延迟毒性++中毒剂量200mg/m2240mg/m2整理ppt临床前评价的总原则•说清问题，不能追求60分；尽可能多做一些试验。•

个性化原则：CaseByCase•循序渐进的原则整理ppt4.2.4临床前评价对供试品要求•原料药（原液）•制剂整理ppt对供试品的基本要求•中试产品•建立了相对完善的质量标准（同临床样品）•样品质量经过检验的合格产品整理ppt供试品接收•附质检报告•检查运输是否符合要求（未解冻、

有干冰或冰块）整理ppt供试品分析•样品质量是否满足要求/符合质量标准–质量不合格–储存/运输过程所致•配制方法的对样品稳定性的影响•使用过程对样品质量（活性）的影响•配制的浓度是否符合方案的要求整理ppt申请临床试验资料准备•早做分工•早做综述•早做翻译•组织讨论撰写要求•

认真撰写、不敷衍了事•明确修改责任人整理ppt临床试验过程中药学和药理毒理研究•继续改进工艺•进一步完善质量标准•继续进行稳定考察•继续开展药理和机制研究•继续完成长期的毒性试验整理ppt目录•1药物的基本特征和评价•2立项考虑•3新药筛

选阶段•4新药开发阶段•5新药的综合评价整理ppt药物评价基本原则–技术上的个性化原则：说清问题–法规上利弊权衡原则：社会价值–质量原则：执行GLP规范–动物福利原则整理ppt风险评估整理ppt综合评价•Risk/Ben

efit：–毒性vs疗效–市场急需的：肿瘤、HIV–比市场上的药有优势：–其它优点：成本低、环境污染小、利用本地资源整理ppt综合评价综合分析（安全、有效、质量）科学地开展试验(获取各种科学数据)法规部门的科学决策安全质量可控有效整理ppt谢谢！