【文档说明】新型固定剂量降压制剂ARBHCTZ临床应用的中国专家共识课件.ppt，共(70)页，1.534 MB，由小橙橙上传

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新型固定剂量降压制剂ARB/HCTZ临床应用的中国专家共识北京大学人民医院孙宁玲我们面临的巨大挑战：三高三低94%高血压患者血压不达标!2004年《中国居民营养与健康状况调查报告》三高三低05101520253035知晓率治

疗率控制率百分比（％）30.2％24.7％6.1％患病率高（超过1.6亿）增长趋势高危害性高治疗率低知晓率低控制率低荟萃分析61项回顾性观察研究涵盖1百万人（40-89岁）控制心血管危险降压是关键Lewingtonetal.L

ancet.2002;360:1903–1913SBP降低2mmHg降低缺血性心脏病死亡危险达7%降低卒中危险达10%利尿剂治疗高血压的作用1、利尿剂减轻体内钠负荷，减少钠在阻力动脉管壁中的含量，降低血管收缩的反应性

。2、能增强其它降压药物的降压效应，增加血管顺应性。3、能够减轻左心室肥厚4、可弱化对低盐饮食的限制几项主要使用利尿剂的高血压治疗研究1.EWPHE.Lancet.1985;1:1349-13542.STOP.Lancet.1991;338:1281

-12853.SHEP.JAMA.1991;265:3255-3264EWPHESTOPSHEP病例数84016274736随访（年）1244.5收缩压>160>180>160舒张压>90>90<90治疗利尿剂利

尿剂/β-阻滞剂利尿剂/（±β-阻滞剂）平均年龄>60>70>60脑卒中减少（%）-36-47-36心性事件减少（%）-32-40-32平均年龄SBPResponseto2-DrugCombinationsThatIncludeorDoNotIncludeaDiuret

icWithHCTZWithoutHCTZSBP<140mmHg,%P=0.002Materson,etal.JHumanHypertens.1995;9:791-795.77460204060801002007年ESC/ESH降压药物的选择•降压治疗的主要获益源自降低血压

本身。五大类降压药物：-噻嗪类利尿剂-钙拮抗剂-血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂-血管紧张素受体阻滞剂(ARB)--阻滞剂MyocardialinfarctionHeartfailureEnd-stageheartdiseasePlaquerup

tureRiskfactorsHypertensionHyperlipidemiaDiabetesAtherosclerosisEndothelialdysfunctionCoronaryarterydiseas

eDilatation/RemodelingAngiotensinIIThecardiovascularcontinuumPotentialeffectsofAT1-receptorblockadeANGIIANGIIANGIIANGIIARB

AT1AT2ANGIIVasodilation??PathologicalGrowthApoptosisVasodilationPathologicalgrowthApoptosisSodium&waterretentionNeurohumoralacti

vationReactiveoxygenspeciesPro-inflammatoryprocesses厄贝沙坦:剂量反应和耐受性安慰剂对照试验汇总结果。*谷值坐位舒张压<90mmHg或从基线下降≥10mmHg。Manin抰VeldAJ.JHypertens.1997;15(suppl7):

S27-S33.总的治疗反应率*%7060504030200(n=539)(n=277)(n=357)(n=216)厄贝沙坦(mg/天)安慰剂75150300扣除安慰剂作用的不良反应(%病例数)-30-25-20-15-

10-50(n=641)(n=297)(n=516)(n=282)Low-doesPolypillvsStandard-doseMonotherapy:EffectonSystolicBPN=108withhypertension,drugnaive;4-weekt

reatmentMahmudA.FeelyJ.Hypertension2007:49;272-5.0-5-10-15-20-25-30Comb(n=22)Capt100mg(n=22)Amlo5mg(n=20)Aten50mg(n=2

0)Bend2.5mg(n=22)P<0.01vsmonotherapiesSBP(mmHg)单药治疗控制率低，多数使用联合治疗“超过2/3的高血压病人需要两种或两种以上不同类别的药物而不是只用一个药物来有效控制血压”JNC7“血压控制在140/90

mmHg以内的病人中的60％使用了两种或两种以上的药物，只有30％的病人使用了一种药物。”ALLHAT研究“随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药”中国高血压防治指南（2005修订

版）选择药物组合有差别ARB加小剂量利尿剂持续用药比例最高，放弃治疗或转药比例最低10090807060504030201000369121518212427自治疗开始的时间（月）21%17%患者比率（%）固定复方制剂2片药物同时服用固定复方制剂较2片药物同服

依从性高复方固定复方制剂在指南中被推荐“固定复方制剂常常在更低的组方剂量下能更好的控制血压，导致的副作用也更少”“固定复方制剂会更加方便和简化治疗方案，也会比单独处方不同的药物花费少。”JNC7“近来多类新型降压药问世，新型固定复方制剂涌现

如海捷亚等。既有不同作用机制药物对降压协同作用，也使不良反应最小化。”中国高血压防治指南（2005修订版）新型固定复方制剂•氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）•缬沙坦/氢氯噻嗪（复代文）•厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）（依伦平）强效快速，控制血压

耐受性好，与安慰剂相似独特保护,独特的脑卒中保护新型固定复方制剂:氯沙坦/氢氯噻嗪ARB氯沙坦+小剂量利尿剂联合用药-降压更快速•使用海捷亚第一周即可降低SBP16mmHgAdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherap

euticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(毫米汞柱)氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)****基线治疗周VolpeetalVol.25,No.5,2003,

Page(s)1469-1489*P<0.001vs.基线坐位收缩压(mmHg)联合用药强效降压：171.9148.9144.7143.8171.2151.3146.2143.814014515015516016517017506121828.0%26.8%7

2.0%73.2%0%20%40%60%80%100%随访3随访4未控制控制提高血压控制率▪对已经用缬沙坦单药治疗失败者，海捷亚血压控制率（SiDBP≤90mmHg）高达72％！缬沙坦80mg（n=231）氯沙坦50mg／氢氯噻嗪12.5mg（n=165）ARB缬沙坦+小剂量利尿剂-8.6

-8.8-7.2-7.3-11.8-16.5-18-16-14-12-10-8-6-4-20缬沙坦80mgHCTZ12.5mg复代文（缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg）舒张压收缩压复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）降压疗效显著JRBenz,HRBlack,

AGraff,etal，JHumHypertens,Dec1998;12(12):861-6.Benz在871例轻中度高血压患者中进行的双盲安慰剂对照研究与基线相比血压的改变mmHg复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）的降压疗效优于双倍剂量氢氯噻嗪Sch

midt,etal.BloodPress2001;10:230与基线相比血压的改变mmHg-16-14-12-10-8-6-4-20HCTZ25mg收缩压舒张压复代文（缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg）-5.7-6.8-1

4.9-11.2Schmidt在217例轻中度高血压患者中进行的双盲安慰剂对照研究-17.1-15.7-17-11.7-13.1-12.8-12.3-12.5-18-16-14-12-10-8-6-4-2098周114周130周146周血压下降平均值(mmHg)收缩压舒张压SGC

hrysant,DGWombolt,etal.CurrentTherapeuticResearch.1998(59):762-772长期服用复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪），降压疗效稳定Chrysant对73例服用复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）的原发性高血压患者（33-77岁）进行的3年降压疗

效研究。无患者因药物相关副作用退出研究*Meanreductionsfrombaselineatendpoint(12weeks)inpatientswithmildtomoderateessentialhypertens

ion.MallionJMetal.BloodPress.2003;12(suppl1):36-43.Diovan®andCo-Diovan®:Dose-ResponsiveEfficacy-12.8-10.8DiastolicDiovan160m

gn=663Co-Diovan160/12.5mgn=665-14.2Co-Diovan160/25mgn=657P<0.001forallgroupsvsbaselineMeanChangeinBloodP

ressure(mmHg)*-25-20-15-10-50-21.7-15.7Systolic-19.4Diovan160mgn=663Co-Diovan160/12.5mgn=665Co-Diovan1

60/25mgn=667ARB厄贝沙坦+小剂量利尿剂厄贝沙坦/HCTZ（安博诺）和单个药物治疗的剂量反应-16-14-12-10-8-6-4-20SeDBP变化(mmHg)KocharMetal.AmJHypertens1999;12:797-805.每组患者数n=40安慰剂HCTZ12.5mg

厄贝沙坦150mg安搏维厄贝沙坦150mgHCTZ12.5mg安博诺-3.5-6.2-10.2-15.0降压的达标的%0102030405060708090100反应率(%)83.5%(DBP<85mmHg)安博诺150mg/HCTZ

12.5mg(DBP<90mmHg)94.35%LittlejohnTIIIetal.ClinExpHypertens1999;21:1273-95.厄贝沙坦/HCTZ（安博诺）治疗的长期治疗反应正常化者*有反应者†*Trou

ghSeDBP<90mmHg†正常化或较基础值下降of10mmHg020406080100808381879087患者(%)月61224N=1,006两制剂其血浆中厄贝沙坦经时浓度：人体生物利用度消除半衰期达峰时间峰浓度曲线下面积AUC0-2

4安博诺99.98.2%9.73+2.00h2.0+0.6h2.650.72μg/ml11.541.90μgh/ml依伦平9.52+1.61h2.0+0.8h2.580.58μg/ml11.632.29μgh/ml说明两制剂的药代动力学参数相近

。且两制剂的参数Cmax、AUC0-24、AUC0-∞和Tmax经统计学检验均无显著性差异(P>0.05)。（备注：AUC0-∞分别为13.021.96μgh/ml和13.122.38μgh/ml。）国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）生物等效性比较

两制剂其血浆中氢氯噻嗪经时浓度：人体生物利用度消除半衰期达峰时间峰浓度曲线下面积AUC0-24安博诺104.111.1%3.93+0.65h1.9+0.6h138.3425.10μg/ml720.03122

.83ngh/ml依伦平3.97+0.68h2.1+0.6h137.0624.80ng/ml700.06148.53ngh/ml说明两制剂的药代动力学参数相近。且两制剂的参数Cmax、AUC0-24、AUC0-∞和Tmax

经统计学检验均无显著性差异(P>0.05)。（备注:AUC0-∞分别为773.13127.05ngh/ml和750.26150.62ngh/ml）国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）生物等效性比较试验结果表明：受试制剂-南京正大天

晴制药有限公司研制的依伦平与参比制剂－赛诺菲安万特制药股份有限公司生产的安博诺具有生物等效性。国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）生物等效性比较血压下降利尿剂或CCB利钠和血管扩张RAAS激活联合治疗的机制联合治疗对利尿剂长期应用的担心是否增加了糖尿病的风险？

是否增加了低血钾现象？如何看待利尿剂长期应用的安全性？海捷亚:不影响血钾/血糖代谢1AdaptedfromRuilopeLMetalBloodPressure5:32-40,19962AdaptedfromJNCArchInternMed157:2413-2446,1997

-0.1-0.1-0.8-0.6-0.4-0.20自基线的平均改变值(mEq/L)科素亚50mg(n=59)海捷亚(n=55)血钾血糖NSNS12周时，矿物质参数自基线*的平均改变-0.1-0.2-0.8-0.6-0.4-0.20自基线的平均改变值(mmol/L)科素亚50mg(n=59)海

捷亚(n=55)LIFE研究中氢氯噻嗪的使用率AdaptedfromDahlöfBJAnnInternMed2004;364:413–414.使用氢氯噻嗪患者的比例％100806004020研究月份48602436120阿替洛尔组氯沙坦组72N=9193降压获益及药物本身的获益1、强化降

压达标才能获得可能的器官保护作用。2、在降压达标后不同的药物是有差别的。LIFE:服用药物患者%氯沙坦阿替洛尔•50mg9%10%•50-100mg含氢氯噻嗪在内的其它治疗*68%63%•中断研究23%27%•平均剂量82mg79mg

*排除ACEIs,AIIAs,betablockers.DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.LIFE:相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩压舒张压

平均动脉压mmHg阿替洛尔145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛尔80.9mmHg氯沙坦81.3mmHgDahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛尔102.4mmHg氯沙坦

102.2mmHgProportionofpatientswithfirstevent(%)02468101214160612182430364248546066AdjustedRiskReduction:13.0%,p=0.021Time(m

onths)Changefrombaseline(%)inLVHdeterminedbyelectrocardiography-18-16-14-12-10-8-6-4-20p<0.0001p<0.00014.4%10.2%

15.3%9.0%AtenololLosartanDahlöfBetal.Lancet2002;359:995–1003.LVHregressionandprimaryendpointAtenololLosartanCornellVol

tage-DurationProductSokolow-LyonVoltageCompositeofCVDeath,strokeandMILIFE研究VALUE:MajorStudyEndPointsin500

6PatientPairs(N=10,012)onDiovan®-orAmlodipine-BasedTherapiesUsingSerialMedianMatchingCompositecardiaceventsStrokeDeathMyocardialinfarctionHeartfail

ure0.60.81.01.21.4FavoursDiovanFavoursamlodipine*P<0.05.WeberMAetal.Lancet.2004;363:2047-2049.有利于氨氯地平VALUE:初步结果显示，与全球结果相

比，亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。主要终点的危险比和95%CIs总组(n=15,245)vs亚洲人群(n=441)有利于缬沙坦风险比0.250.5124+#总组主要联合终点*亚洲人群主要联合终点总组

心梗亚洲人群心梗总组充血性心衰亚洲人群充血性心衰总组中风亚洲人群脑卒中总组全因死亡亚洲人群总死亡总组心源性死亡亚洲人群心源性死亡*心源性死亡和发病率+P<0.05#P=0.054JuliusSetal.Lancet.2004;363:2022-2031.Incidenceof

New-OnsetDiabetes02468101214Diovan-BasedRegimen(n=5254)Amlodipine-BasedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001VALUE:Diova

n®-BasedTherapySignificantlyReducesRiskforNew-OnsetDiabetesStudyDesignW0Visit1Enrolmentofhypertensive

patientsuntreatedoruncontrolledbymonotherapyRHCTZ:12.5mgod-5weeksW4Visit2ExclusionifSBP<140mmHg(office)HBPM5

daysW13Visit4FinalevaluationW5Visit3RandomisationifSBP135mmHg(HBPM)irbesartan150/HCTZ12.5valsartan80/HCTZ12.58weeksHBPM

5daysHBPM5days5weeks8weeksPhase1Phase2COSIMAStudyCOSIMA：BP[final-baseline](mmHg)irbesartan/HCTZ150/12.5mg(n=198)valsartan/HCTZ80/12.5mg(n=216)H

BPM(averageofallvalues)DBPSBPOfficeBP(trough)DBPSBPP<0.001P<0.01Δ2.8(26%)-16-12-8-40Δ2.2(30%)-16-12-8-40P<0.05P<0.01Δ

3.2(28%)Δ1.4(21%)G.Bobrieetal.ArchivesMalCoeurVaiss2004(12):p96andp116-9.6-7.4-13.4-10.6-8.2-6.8-14.8-11.6SignificantlyMorePatientsNormalisedonIrbe

sartanCombinationTherapy*%PatientsP<0.0001OfficeHBPM0102030405060P<0.05NormalHBPMvalues:✓SBP<135mmHgand✓DBP<85mmHgNormalofficevalues:✓SBP<140mmHgand

✓DBP<90mmHgΔ19.6%Δ10.3%Dataonfile52.9%33.3%51.5%41.2%irbesartan/HCTZ150/12.5mg(n=198)valsartan/HCTZ80/12.5mg(n=216

)*ThePPresultsareconsistentwiththeITTresults8weekstudyCOSIMAStudyMinimum4weeks1,005UncontrolledonSingleAntihypertensiveAg

ent8weeksIrbesartan/HCTZ300/25mgWeek18Multicenter(119sitesacrosstheUS),prospective,open-label,single-armstudy

Screening8weeksIrbesartan/HCTZ150/12.5mgWeek10HCTZ12.5mg2weeksWeek24–5weeksPlaceboBaselineWeek0Intent-to-treat(ITT)popu

lation,n=736.Week18aggregatedataforirbesartan/HCTZ150/12.5mgand300/25mgincludeallpatientswhoseBPwascontr

olledfrombaseline.EntrycriteriaatscreeningwereSBP>140mmHg,>130mmHgintype2diabetes;entrycriterionateachstageofthestudywasDBP

>70-109mmHg;meanDBPatbaseline=91.3mmHg.SomepatientswereatgoalDBPatbaseline.*Goal:SBP<140mmHg,DBP<90mmHg,exceptpatientswithtype

2diabetes:SBP<130mmHg,DBP<80mmHg.BP=bloodpressure;DBP=diastolicbloodpressure;SBP=systolicbloodpressure.DBPGoalSBPGoal77%83%ITTpopulation;T2DM,ty

pe2diabetesmellitusElderly(n=184)African-American(n=157)Hispanic/Latino(n=110)T2DM(n=227)Metabolicsyndrome(n=345)Women(n=370)Men(n=366)<

130mmHg73%73%72%75%82%73%56%020406080100PatientsControlled(%)Elderly(n=184)African-American(n=157)Hispanic/La

tino(n=110)T2DM(n=227)Metabolicsyndrome(n=345)Women(n=370)Men(n=366)<80mmHg80%96%78%83%86%77%63%020406080100Pati

entsControlled(%)SBP亚组达标率DBP亚组达标率<130<80INCLUSIVEARB联合利尿剂的优势血管紧张素I血管紧张素（肝）AT1AT2血管紧张素IIARBAT1受体拮抗剂ACEARB作用示意图血管舒张抗增殖作用凋亡C

linicalSignificanceofAT1ReceptorBlockadeBPAtherosclerosisEndothelialFunctionNeuroendocrineLVHCardioprotec

tionVasculoprotectionRenoprotectionAT1receptorblockadeAIIbindingattheAT2receptorARBLVH=leftventricularhy

pertrophy.氯沙坦有效逆转向心性LVH氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢复正常，向心性LVH比例从38.9%降至6.7%向心性LVH的危险性比离心性LVH高38.9%6.7%47.4%CVF=9.8%CVF=2.7%氯沙坦抑制

胶原合成和心肌纤维化基线氯沙坦治疗12个月CVF=胶原容量比例Diezetal.Circulation2002;105:2512–2517.BaselineDuringTreatment3.953.93.853.83.753.73.65P<0.001LosartanAtenolo

lLIFE研究MonthsinLIFELeftAtriadiameter(cm)3.553.63.653.73.753.83.853.93.95401224364860LosartanAtenololP=0.86P=0.003P=0.077P=0.025P

=0.002P=0.01科素亚与阿替洛尔治疗对左房内径的影响缬沙坦vs氨氯地平:缬沙坦改善内皮功能60402001030507062%*13%%乙酰胆碱刺激后前臂血流量的改变缬沙坦氨氯地平AdaptedwithpermissionfromTzemosNetal.AmJHype

rtens.2001;14:A66-A67.0*P<0.05vs基线代文®增加内皮NO的产生和释放，改善血管内皮功能KlingbeilAU,etal.AmJHypertens2003;16:123–8–0.6–0.4–0.200

.2代文80mgHCTZ25mg安慰剂NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化*(mL/min/100mL)服用氢氯噻嗪治疗无明显变化–0.6†(n=20)0.2(n=20)(n=20)†p<0.05vs安慰剂

ValsartanImprovesInsulinSensitivityinHypertensivePatientsTopC,etal.JInternatMedRes.2002;30:15–20.Normotensive(20)Hypertensive(20)Pre

-TreatmentHypertensivePost-Treatment(valsartan80mg)FastingInsulin(uIU/mL)20161284026101418HOMA-IR0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂10

0p=0.009无事件概率(%)13.2%一级联合终点0657075808590950369121518212427100p<0.00001缬沙坦安慰剂27.5%心衰再住院率03691215182124270.400.490.570.660.740.8

30.911.00**p<0.00002无事件生存率缬沙坦n=185安慰剂n=18144%未使用ACEI组代文可使一级联合终点降低44%Val-HeFT的主要终点事件Val-HeFT:左室功能的超声心动指标

缬沙坦安慰剂LVIDd/BSA变化(cm/m2)EF变化(%)2.03.04.05.0–0.12–0.08–0.040.004Months12Months18Months24MonthsP<0.0001P<0.001P<0.0

001P=0.031P<0.001P<0.0001P<0.0001P=0.033WongMetal.JAmCollCardiol.2002;40:970−975.Val-HeFT试验IRMA2:安博维300mg显著降低患者发生糖尿病肾病

的危险性ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.0510152003612182224随访时间(月)患者比例(%)对照组安博维®150mg安博维®300mgRRR7

0%P<0.0015.2%9.7%14.9%70%IRMA2:安博维使34%患者尿白蛋白排泄率恢复正常ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.安博维403020100对照组(n=201)150mg(n=195

)300mg(n=194)243421P=0.006IDNT:安博维显著降低到达主要终点的危险性20%0025507512243648安博维®300mg组（n=570）氨氯地平10mg组（n=567）随访时间（月）对照组（n=569）VS安博维®20%p＝0.02*主要终点：血清肌酐升高达2倍

、终末期肾病或各种原因引起的死亡与氨氯地平相比，安博维®降低到达主要终点的危险性23%,p=0.006治疗时间:2.6年到达主要终点*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed(《新英格兰杂志》).2001;345:851-860.60•Soffer

etal.Hypertension1995,26(1):112-117科素亚+利尿剂（海捷亚）也不影响尿酸代谢血清尿酸,mmol/L***P<0.01-30-25-20-15-10-5051015氯沙坦25mg/HCTZ25mg*氯沙坦50mg/HCTZ25mg氯沙坦100mg/HCTZ25m

g安慰剂/HCTZ25mg氯沙坦平衡低剂量利尿剂对代谢影响新型固定复方制剂中国专家共识•无并发症1、2级高血压患者，及老年收缩期高血压、合并糖尿病或代谢综合征的高血压患者，推荐ARB/HCTZ固定复方制剂。•未服药的患者，ARB/HCTZ固定复方制剂可作

为初始治疗。•对已获得控制的高血压患者ARB/HCTZ固定复方制剂可作为维持治疗的选择药物。➢降压达标需要联合治疗，联合治疗中包含HCTZ达标率高➢ARB单药可有效降低血压，ARB/HCTZ固定复方制剂可提高血压达标率。➢循证医学证实ARB单药和ARB/HCTZ固

定复方制剂具有超越降压以外的降低心血管危险作用➢ARB/HCTZ固定复方制剂在降低血压达标及器官保护中具有重要的作用。小结谢谢