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食品毒理学主题医学知识现在我国每年出生大约1500万婴儿其中畸形儿就有8~10万1967年，世界卫生组织曾调查2000万新生儿每一万个新生儿中有83个畸形儿，即占0.83%，后经各国医生进一步调查核实，应为100个新生儿中有4~5个畸形儿，占4.

5%。食品毒理学主题医学知识2一、病毒感染二、化学致畸因素三、母体本身因素食品毒理学主题医学知识3风疹一、病毒感染流感水痘麻疹天花小儿麻痹腮腺炎肝炎单纯疱疹胎儿畸形食品毒理学主题医学知识4病毒可通过3种方式使胎儿受到损害可引起早期流产侵入胎儿体内感染胎儿病毒直接感染精

子或卵子通过胎盘或脐带血分娩时通过产道食品毒理学主题医学知识5三、母体本身因素孕妇患病对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响甲状腺功能低下症糖尿病高血压、慢性肾炎心脏病先天不足抵抗力弱易患病智力发育迟缓容易引起流产、早产、甚至死胎精子或卵子发生异常胎儿

智力低下或畸形“胎儿酒精中毒综合征”食品毒理学主题医学知识6外源化学物的致畸作用常见的致畸作用实验方法食品毒理学主题医学知识7生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期

和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。哺乳动物的生育繁殖过程食品毒理学主题医学知识8通常将胎儿发育分成三个时期：1.着床

前期（妊娠4周以内）2.胚胎器官形成期（妊娠4～10周）3.胎儿期（妊娠11～12周）食品毒理学主题医学知识9食品毒理学主题医学知识10胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成食品毒理学主题医学知识11胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚

组织、器官的分化，幼体的形成有丝分裂数量不断增加体积略有缩小食品毒理学主题医学知识12胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成细胞具有全能性食品毒理学主题医学知

识13胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成内细胞团→胎儿的各种组织滋养层细胞→胎膜和胎盘食品毒理学主题医学知识14着床孵化：囊胚进一步扩大，会导致透明带破裂，胚胎从中伸展出来的过程。食品毒理学主题医学知识15食品毒理学主题医学知识1

6致畸作用:环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常(即先天畸形)的作用。由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。化学致畸物:凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。食品毒理学主题医学知识17发育毒理学(developmen

taltoxicology)研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科。发育毒性(developmentaltoxicity)外源性化学物对发育生

物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用,包括胚胎毒性(embryonictoxicity)、胎儿毒性(fetaltoxicity)和行为致畸作用(behavioralteratogenesis)。具体表现为发育生物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷

或异常、形态结构异常(畸形)。食品毒理学主题医学知识18年份原因或受试因素先天异常190519211928193519371942194419401952195219591961X射线照射哺乳动物脂肪缺乏饮食人孕

期接受X线照射VitA缺乏饮食孕期给予某些激素孕妇感染风疹病毒孕妇营养缺乏广岛、长崎原子弹辐射溴化钠孕妇服用氨基喋呤孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇服用反应停出生动物发育异常出生动物发育异常小头围和智力迟钝出生猪眼缺陷和其它畸形啮齿动物性分化异常先天性白内障,耳聋,心脏病多种发育

异常唐氏综合征(小头伴智力不全)出生后行为功能异常(大鼠)胎儿严重畸形流产先天性水俣病(小头,神经缺陷)导致“灾难”性事件致畸作用研究简史食品毒理学主题医学知识19先天畸形(congenitalmalformatin)指胎儿出生后，整个身体或某一部分的外形或

内脏具有解剖学上形态结构的异常。通常不包括显微镜下细微结构的异常,生化代谢性缺陷。单纯功能异常(如精神缺陷、智力缺陷),也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷。出生缺陷(birthdefect)指任何解剖学的和功能的异常。既包括形态结构的异常(大体的和细微的)，也包括功

能、代谢、行为的异常。食品毒理学主题医学知识20先天愚型海豹肢畸形食品毒理学主题医学知识21先天畸形的危害先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短

分别是肿瘤和心血管病的8倍和5倍。先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。食品毒理学主题医学知识22已知先天畸形的原因环境因素10％遗传因素20％病因未明70％已知的动物致畸物约1500种，但已肯定的人类致畸物只有40余种食品毒理学主题医学知识23始发改变病理作用共同途径最终结局基因突

变染色体异常干扰有丝分裂核酸完整性或功能改变前体或基质缺乏能源改变膜特异性改变膜通透性改变酶抑制细胞死亡过多或减少细胞间相互作用障碍生物合成减少细胞的迁移受阻组织的机械破碎细胞或细胞产物太少而影响局部形态发生或功能成熟生长与分化中的其它不平衡异常胚

胎发育缺陷的形成机理食品毒理学主题医学知识24放射原子武器放射性碘放疗感染巨细胞病毒疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ细小病毒B-19风疹病毒梅毒弓形体水痘病毒委内瑞拉马脑炎病毒母体代谢失衡酒精中毒绒毛膜采样(60天前)地方性呆小病糖尿病叶酸缺乏高热苯丙酮

尿症和Sjogren’s综合征风湿病和先天性心脏传导阻滞Virilizing肿瘤人类致畸物肯定的人类致畸物(一)食品毒理学主题医学知识25药物和环境化学物氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素白消胺Captopril氯联(二)苯可卡因香豆素(抗凝剂)环磷酰胺己烯雌酚二苯基乙内酰脲Enalaprilet

retinate碘化物和甲状腺肿锂有机汞美赛唑和头皮缺陷羊膜腔内注射美蓝青霉胺13-顺式视黄酸四环素刹里多咪甲苯滥用3,5,5-三甲基-2,4-二氧恶烷唑丙戊酸人类致畸物肯定的人类致畸物(二)食品毒理学主题医学知

识26酰胺咪嗪香烟秋水仙素双硫仑(戒酒硫)维生素A(大剂量)铅普萘米东喹宁(自杀剂量)链霉素锌缺乏可能的人类致畸物食品毒理学主题医学知识27致畸物最常见的主要畸形表现反应停酒精己烯雌酚新双香豆素苯妥英(乙内酰脲)三甲双酮氨基喋呤和氨甲

喋呤链霉素四环素短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌鼻软骨发育不良，CNS缺陷，先天性钙化性软骨发育不良生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形精神发育迟缓发育迟缓，V型眉，低耳，唇腭裂流产，脑

积水，生长迟缓，精神发育迟缓耳聋或听力损害牙斑，齿釉质发育不良已确定的人类致畸物引起的畸形表现(一)食品毒理学主题医学知识28致畸物最常见的主要畸形表现电离辐射糖尿病碘缺乏苯丙酮尿症风疹病毒巨细胞病毒弓形体水痘流产，主要脏器畸形(18-36天接触)，脑过小和精神发育迟缓(8-

15周接触)先天性心脏病，尾发育不良综合征甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓耳聋，白内障，心脏缺陷生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害脑积水，视觉消失，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现(二)食品毒理学主题医学知识29致畸

物最常见的主要畸形表现锂(碳酸锂)吸烟抗甲状腺药物雄激素青霉胺甲基汞多氯联苯委内瑞拉马脑炎梅毒神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷甲状腺机能减退，甲状腺肿女子男性化皮肤弹性组织改变大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、精神发

育迟缓生长迟缓、皮肤退(变)色脑组织破坏，白内障，胚胎死亡牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现(三)食品毒理学主题医学知识30种属、种间差异的明显性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性剂量－反应关系的复杂性化学物致畸作用的

毒理学特点食品毒理学主题医学知识31大鼠怀孕天数畸形率(％)眼脑腭泌尿生殖心和轴骨主动脉弓大鼠胚胎各器官致畸敏感期食品毒理学主题医学知识32化学致畸物的评价：致畸指数＝母体LD50/最小致畸量要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实食品毒理学主题医学知识331类是指有

充足证据确定人接触某种化合物质与子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有明确肯定的关系。所需证据由正规和有效的流行病学研究提供致畸物的分类判断标准l类：已知对人类致畸的化学物质。2类：应

当被认为对人确致畸作用的化学物。3类：依据现有资料不能分类的化学物质。食品毒理学主题医学知识342类是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合理的动物实验及其它有关的资料。

合理的动物(哺乳类)实验至少符合下列标准：（1）采用与人相应的接触途径（2）只在妊娠和／或器官发生时期接触化学物（3）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构畸形（4）与对照组相比畸形发生率的增高有统计学意义，而畸形本身有生物学意义。食品毒理学主题医

学知识35（5）使用的动物种属应有良好的历史背景数据，而且数据是得自同一实验室的同窝品系，通常选用的是大鼠和家兔。（6）每组的动物数足够（7）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。（8）对胎仔畸形

的评定和数据的评价应采用认可的实验室和统计学方法。“其它有关资料”是指发育毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料。3类是指不符合上述1、2两类的化学物质食品毒理学主题医学知识36化学物致畸性的测试标准致畸试验(standardterato

genicitytest)实验动物：大鼠给药期限：妊娠第6－15天结果观察：母体毒性，出生前1天处死母鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性化学致畸性的测定和评价食品毒理学主题医学知识37部位畸形头颅鼻眼耳腭颌和唇肢趾脊

柱腹部尾肛门脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出单鼻孔，鼻孔扩张小眼，无眼，开眼，眼异位无耳，小耳，耳异位腭裂颌小，无颌，无口，唇裂短肢，畸形足多趾，少趾，缺趾，并趾脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脐疝短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，

无尾肛门闭锁常见畸形及部位(外观畸形)食品毒理学主题医学知识38部位畸形颅顶骨枕骨颈椎骨胸骨肋骨腰椎四肢骨盘骨尾椎骨缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋缺失，分裂，变形多骨，缺失缺失缺失，椎弓不连

续，融合常见畸形及部位(骨骼畸形)食品毒理学主题医学知识39部位畸形头口腔眼心血管气管食管肺肝肾子宫脑积水，脑室扩大短舌，分叉舌少眼，小眼，无眼右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横位气管食管瘘肺倒位，少叶肝异位，少叶马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位子宫缺失常见畸形及部位(内

脏畸形)食品毒理学主题医学知识40新药安全评价----生殖发育毒性•生育力和早期胚胎发育毒性试验----I段•胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验----II段•围产期毒性----III段食品毒理学主题医学知识41生育力和早期胚胎发育毒性试验•试验目的对雄性和雌性大鼠生育力

的影响对雄性和雌性大鼠交配行为的影响对胚胎着床的影响对早期胚胎发育的影响食品毒理学主题医学知识42生育力和早期胚胎发育毒性试验•试验动物大鼠，雄性8周龄，20只/组雌性10周龄，20只/组食品毒理学主题医学知识43生育力和早期胚胎发育毒性试验•交配方法：雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨通过阴道

涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第0天。食品毒理学主题医学知识44生育力和早期胚胎发育毒性试验•给药期限雄性：交配前给药4周，交配期持续给药2周雌性：交配前给药2周，交配期持续给药2周，交配成功动物持续给药至怀孕第7天•每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径食品毒

理学主题医学知识45生育力和早期胚胎发育毒性试验•剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平食品毒理学主题医学知识

46生育力和早期胚胎发育毒性试验•观察指标毒性临床征状和死亡体重变化摄食量雌性动物观察动情周期食品毒理学主题医学知识47生育力和早期胚胎发育毒性试验处死解剖时间•雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结

束后处死，但必须给药至处死前一天。•雌性动物在怀孕第13~15天处死解剖食品毒理学主题医学知识48生育力和早期胚胎发育毒性试验•雄性动物解剖体重睾丸和附睾重量精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形率）睾丸附睾病理学检查食品毒理学主题医学知识49生育力和早期胚胎发育

毒性试验•雌性动物解剖体重黄体数和着床数活胎、死胎和吸收胎数食品毒理学主题医学知识50生育力和早期胚胎发育毒性试验•指标交配率＝交配成功动物数/合笼动物数怀孕率＝怀孕动物数/交配成功动物数授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数食品毒理学主题医学知识51胚胎胎仔发育

毒性和致畸性试验•试验目的对胚胎胎仔的发育的影响是否具有致畸性食品毒理学主题医学知识52胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•试验动物孕鼠，至少20只/组孕兔,至少12只/组•交配方法：雄性和雌性动物1:1或1:2交配食品毒理学主题医学

知识53胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•给药期限怀孕第6～15天（大鼠）或怀孕第6～18天（兔），主要器官发生期内，每天给药一次或根据临床拟用给药方案•给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）食品毒理学主题医学知识54胚胎胎仔发育毒性和致畸性试

验•剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平食品毒理学主题医学知识55胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•

观察指标毒性临床征状和死亡体重变化摄食量食品毒理学主题医学知识56胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•终末解剖：怀孕第20天•指标：黄体数和着床数活胎数、死胎数和吸收胎数怀孕子宫重胎盘总重食品毒理学主题医学知识57胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•胎仔评价胎

仔性别胎仔体重胎仔外观检查（全部）胎仔内脏检查（1/2）胎仔骨骼检查（1/2）食品毒理学主题医学知识58胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•畸形：对生存有影响的永久性的结构改变在正常胚胎中的发生率极低•变异：不

影响生存永久或非永久性结构改变在正常胚胎中有一定的发生率食品毒理学主题医学知识59胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验食品毒理学主题医学知识60胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验食品毒理学主题医学知识61围产期毒性试验•试验目的对晚期胚胎发育的影响对分娩过程的影响对仔鼠存活率的影响对母

体哺育过程的影响对仔鼠生长发育的影响食品毒理学主题医学知识62围产期毒性试验•试验动物孕鼠，20只/组•给药方式：同临床拟用给药途径•给药期限：怀孕第15天～哺乳第21天食品毒理学主题医学知识63围产期毒性试验•剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<1

0%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平食品毒理学主题医学知识64围产期毒性试验怀孕大鼠在怀孕第15天～哺乳第21天给药，自然分娩并哺育后代至断乳。然后每个剂量组每性别随即选取20只F1代动物饲养至断乳后12周，然后

交配14天，怀孕动物在怀孕第13～15天处死解剖，记录怀孕和胚胎存活情况。食品毒理学主题医学知识65围产期毒性试验•观察指标毒性临床征状和死亡情况（亲代和F1代）孕鼠体重和F1代仔鼠体重摄食量（亲代和F1代）食品毒理学主题医学知识6

6围产期毒性试验发育指标，哺乳第4天开始观察：•耳廓分离第一次观察到双侧耳廓分离的时间。•切齿萌出第一次观察到两个上门牙萌出的时间。•开眼第一次观察到双眼上下眼睑分离的时间。食品毒理学主题医学知识68围产期毒性试验•功

能试验1.哺乳第1天－表面翻正反射10秒钟内仔鼠从仰位回到正常体位的能力。2.哺乳第17天－空中翻正反射从离地面50厘米高度的地方仰位落下，能以正常体位着地的能力。3.哺乳第21天－抓握力抓握并悬挂于悬挂式金属

杆的能力。食品毒理学主题医学知识69围产期毒性试验4.哺乳第21天－瞳孔反射瞳孔遇狭窄光线缩小。5.哺乳第21天－听觉反射对短促恒定音调的惊愕反射。6.哺乳第21天－视觉反射当抓起尾巴向金属网降落时前爪向金属网伸展的

能力。食品毒理学主题医学知识70围产期毒性试验生长发育指标出生后30～40天内，每天观察动物阴道张开（雌性）和睾丸下降（雄性）情况。食品毒理学主题医学知识71围产期毒性试验学习记忆能力1.在出生后第5周

和第6周，采用水迷宫评价动物的学习记忆能力和行为能力。2.光电穿梭回避试验食品毒理学主题医学知识72围产期毒性试验运动能力1.采用自动光电池活动记录装置评价动物的运动能力。2.旷场试验：记录自主活动能力。3.转棒试验食品毒理学主题医学知识

73围产期毒性试验F1代生殖能力出生后第12周，将同剂量组的雄性和雌性动物合笼交配（避免同胞），怀孕第13～15天处死，记录怀孕情况。食品毒理学主题医学知识74体外试验•主要用于机理研究；细胞水平、分析

水平、器官培养、全胚胎培养等等。•替代试验研究食品毒理学主题医学知识75致畸试验替代试验方法1.小鼠胚胎干细胞培养（EST）Enbryonicstemcelltest2.大鼠着床后全胚胎培养（WEC）WholeEmbryocultrue食品毒理学主题医学知识7

6小鼠胚胎干细胞试验•细胞系：多能小鼠胚胎干细胞•包括小鼠胚胎干细胞、胚胎生殖细胞和胚胎癌细胞•具有无限繁殖能力和定向分化能力•在体外可以分化形成内胚层、中胚层和外胚层的所有细胞食品毒理学主题医学知识77小鼠胚胎干细胞试验•体外建立小鼠胚胎干细胞定向分

化成能够博动的心肌细胞模型；•加入化学物质，检测对分化模型的抑制作用•结合细胞毒性数据，建立预测模型食品毒理学主题医学知识78大鼠着床后全胚胎培养试验•采用孕9.5日龄大鼠胚胎•培养基采用即刻离心大鼠血清

；•旋转间歇式充气培养48小时；•观测发育指标食品毒理学主题医学知识79大鼠着床后全胚胎培养试验食品毒理学主题医学知识80大鼠着床后全胚胎培养试验食品毒理学主题医学知识81