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深部真菌感染诊断与治疗现状及进展困惑与感慨！⚫高危人群？⚫诊断标准？早期诊断？非培养技术的价值？⚫何时干预?⚫选择何药？评价疗效？联合治疗？疗程？⚫如何正确对待实验室结果？⚫什么决定预后？⚫…….Who?What?Why?深部真菌感染诊断与治疗现状及进展2概况治疗真菌及真菌病现状诊

断(宿主、临床表现、微生物、病理)药物分类及特点指南推荐分级治疗预后深部真菌感染诊断与治疗现状及进展3真菌及真菌病深部真菌感染诊断与治疗现状及进展4真菌分类按菌落形态霉菌（多细胞）：有菌丝及孢子酵母（单细胞）：—酵母菌：无菌丝

，产生芽生孢子—酵母样菌：有真假菌丝，无子囊双相真菌：菌落形态转化（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌）按致病性真性致病性：组织胞浆菌，球/副球孢子菌、皮炎芽生菌，孢子丝菌条件致病菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌深部真菌感染诊断与治疗现状及进展5临床常见的真菌病——⚫浅表

真菌病：⚫花斑癣⚫掌黑癣⚫毛结节菌病⚫皮肤真菌病：⚫皮肤癣菌病手足、体股、头、甲⚫皮肤念珠菌病⚫皮下真菌病：⚫孢子丝菌病⚫着色芽生菌病⚫暗色丝孢霉病⚫足菌肿⚫系统性真菌病：⚫念珠菌病、曲霉病、隐球菌病接合菌病⚫双

相真菌感染浅部真菌病深部真菌病深部真菌感染诊断与治疗现状及进展6⚫发病率高（占院感5-10%）⚫死亡率高（IC50%；IA70～90%）⚫病情恶化快：念珠菌血症诊断后48h死亡率40%⚫临床、实验室诊断率低85%的IC无法获得

及时诊断及治疗。50%的IC血培养呈阴性，尸检诊断。“两高、两低、一快”真菌感染现状深部真菌感染诊断与治疗现状及进展7先决条件——正确诊断Canwedobetter?深部真菌感染诊断与治疗现状及进展8诊断Inf

ectiousDiseasePhysicianClinicianMicrobiologistPharmaceuticalIndustryPathologist过去….深部真菌感染诊断与治疗现状及进展9EORTC-IFICG&NIAID-MSG深部真菌感染诊断与治疗现状及进展10IFI诊断的三个

级别临床诊断确诊拟诊IFI的四个组成部分宿主因素临床特征微生物检查组织病理学深部真菌感染诊断与治疗现状及进展11宿主因素⑴中性粒细胞减少,<0.5×109/L且持续>10d;⑵体温>38℃或<36℃,并伴有以下情况之一:①

之前60d内持续粒细胞减少(>10d);②之前30d内曾接受/正在接受免疫抑制剂治疗;③IFI病史;④HIV;⑤GVHD的症状、体征;⑥激素3周以上;深部真菌感染诊断与治疗现状及进展12⚫存在问题——⚫如何判定我们所面临的人群？主要的危险因素其它危险因素

多种抗生素治疗经皮下隧道置管免疫抑制留置导尿管大手术后（腹腔手术）腹泻大面积灼伤（>50%）肠外营养严重创伤血液透析疾病严重度指数高ICU住院７天以上≥２处分离到念珠菌属恶性肿瘤深部真菌感染诊断与治疗

现状及进展13如何确定高危患者？深部真菌感染诊断与治疗现状及进展14临床表现临床表现（主要标准≧1）下呼吸道感染光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔鼻窦感染放射学依据中枢神经系统感染放射学依据慢性播散性念珠菌病肝或脾牛眼样损伤播散性真

菌感染不明原因皮肤损伤（丘疹、结节）脉络膜视网膜炎眼内炎深部真菌感染诊断与治疗现状及进展15呼吸道感染鼻窦感染鼻分泌物、鼻塞；鼻溃疡、焦痂或鼻靵；睡周水肿；上颌骨压痛硬颚黑色坏死性损伤或穿孔CNS感染脑脊液:无病原体

及恶性细胞生化或细胞数异常局灶性症状和体征:癫痫、偏瘫、神经根瘫痪精神变化;脑膜刺激征;1.肺部感染的症状和体征;2.影像学新的肺部浸润影;3.持续发热96h,抗菌治疗无效临床表现（次要标准≧2）深部真菌感染诊断与治疗现状及进展16HalosignD0-5Air-cres

centsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10肺部真菌感染CT表现念珠菌肺炎：弥散性微结节样损害,无晕环征肺曲霉病：晕环征→新月形空泡征(halosign)→(airrescentsign)Neutropenia深部真菌感染诊断

与治疗现状及进展17PathologyofNoduleand“Halo”SignCoagulationNecrosisAcuteHemorrhage深部真菌感染诊断与治疗现状及进展18深部真菌感染诊断与治疗现状及进展19然而，在我们面临的人群——特征性影像学并不常见取决于基础病、感染类型、疾病阶

段还能做什么？深部真菌感染诊断与治疗现状及进展20实验室——微生物学及组织病理学组织病理：诊断金标准直接法：涂片及培养传统的方法新进展——间接法深部真菌感染诊断与治疗现状及进展21新进展——非培养技术真菌组成物质:GMtestG试验:（1→3）β-D葡聚

糖甘露糖烯醇化酶血清抗体检测：受免疫功能影响——诊断价值较低用于疾病动态监测,但不能用于早期诊断中华内科杂志2006,45(8)∶697核酸检测：PCR深部真菌感染诊断与治疗现状及进展22TimeAxisofM

ethodsforDetectionofPACTpositive123456789101112131415chestX-rayGMKamiMetal,ClinInfectDis2001;33:1504-12深部

真菌感染诊断与治疗现状及进展23PlateliaAspergillus“Galactomannan（GM）test”检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血），20kDa,不是单独的分子，是一个家族GM比X

线早8d，比HRCT早6d，比培养早9d敏感、特异的实验室诊断方法（敏感性30%-100%，特异性>85%）⚫Maertensetal(2001)——Sens(89%);Spec(98%)⚫Herbre

chtetal(2002);Marretal(2004)——sens(43-70%);spec(70-93%)⚫Cut-offEU:Pos(1.0-1.5Index)on2consecutivesamplesUS:Pos(0.5)onrepeattesting(samesample)不同研究、人

群、取样部位、cut-off值，导致结果不同深部真菌感染诊断与治疗现状及进展24假阴性宿主:治疗——在经验性抗真菌治疗前检测机体免疫（GM的循环动力学、抗GM抗体）真菌:霉菌种类？释放的动力学？（营养情况）假阳性——交叉反应药物：特治星、安灭菌、氨苄西林、青霉素真菌：青霉菌、

交链包属、拟青霉菌交叉反应宿主：新生儿肠道内的菌群（双岐杆菌属）分子表面基团：双歧杆菌脂多糖、隐球菌深部真菌感染诊断与治疗现状及进展25建议：阴性不能排除IA；阳性应再次测定；高危者1周监测2次临床应用：SandwichELISA(Platelia)2002年EORTC/MSG推荐作为I

A诊断标准之一2003年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断存在问题：儿童中的应用价值不同标本、疾病的Cut-offCID2006,42(15):1428-30DiagnosisofIAusingaGM:ametaanalysis深部真菌感染诊断与治疗现状及进展26G试验——（1→

3）β-D葡聚糖⚫真菌细胞壁广泛存在，尤其酵母样真菌⚫能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，称为G试验。⚫应用：曲霉、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌；缺点：1）不能定性2）假阴性：免疫缺陷者、隐球菌、毛霉菌3）假阳性：血透、血制品、含葡聚糖的纱布优点：区分浅部感染

（口咽部念珠菌病）、定植深部真菌感染诊断与治疗现状及进展27应用现状⚫美国FDA以及一些欧洲国家得到批准（Cut-off>60pg/ml）–AmebocyteLimuluslysate–Chromogenic(Glucatell,Fu

ngiTecG)⚫问题：⚫多数研究限于IC,其他真菌（IA）研究资料少⚫假阳性：血透；血制品治疗（免疫球蛋白）⚫抗生素对结果的影响？？深部真菌感染诊断与治疗现状及进展28PCR⚫通过扩增特异基因片断，出现早，诊断快。⚫敏感性10

0%，特异性>85%存在问题⚫易污染⚫检测哪个片断？18SrRNA最常用⚫全血vs血浆？⚫标准化实验方法？对PCR的评价一种可能的、全面的方法血清学筛查（早期诊断）实时监测有诊断潜能，有待研究。深部真菌感染诊断与治疗现状及进展29三种方法检测

真菌的结果GMCANPCR曲霉菌属＋－＋镰刀霉－－＋接合菌纲－－＋念珠菌属－＋＋隐球菌＋－＋青霉菌＋－＋拟青霉菌＋－＋深部真菌感染诊断与治疗现状及进展30传统方法依然很重要，特别是涂片+培养⚫血清学检测——很有希望联合几种方法、连续监测

⚫摸索不同人群的应用价值现阶段…深部真菌感染诊断与治疗现状及进展31真菌直接涂片的诊断价值培养40％，涂片64％，涂片＋培养67％2-4hr无菌体液镜检阳性常可确立诊断；有菌部位大量菌丝意义更大；阴性结果不能排除⚫区分念珠菌、隐球菌、毛

霉、曲霉；有特殊形态的双相真菌：芽生菌、球/副球孢子菌组织胞浆菌Simpleanduseful阳性率高快速诊断价值鉴别感染类型深部真菌感染诊断与治疗现状及进展32真菌直接涂片的诊断价值⚫肺毛霉菌病：–培养阳性率低：怕“冷”；组织匀浆会将其破坏–有时，直接涂片是唯一诊断手

段⚫卡氏肺孢子菌：无法体外培养Thelancet,2003,3:230-240深部真菌感染诊断与治疗现状及进展33念珠菌假菌丝和芽孢隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌念珠菌为发芽的酵母和假菌丝脑隐球菌病脑组织内形成小囊腔，腔内充满隐球菌及分泌的凝胶样物质深部真菌感染诊断与治疗现状及进展34深部真

菌感染诊断与治疗现状及进展35曲菌——菌丝粗细均匀，有隔，呈锐角分枝毛霉菌——菌丝粗大，无隔，分支少而不规则深部真菌感染诊断与治疗现状及进展36临床常见问题⚫正确理解标本中检出真菌的意义深部真菌感染诊断与治疗现状及进展37有意义：真性致病菌（如：组织胞浆菌、球孢子菌或隐球菌）无菌部

位检出机会致病菌；难点：非无菌部位的机会致病菌深部真菌感染诊断与治疗现状及进展38气道分泌物中分离出念珠菌的意义⚫人类口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰中可以分离出念珠菌属⚫念珠菌肺炎少见–发病率大约0.23－4.5％⚫25例ICU患者的尸

体解剖研究：–10例（40％）念珠菌培养阳性，–只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎AJRCCM1997,156:583-590深部真菌感染诊断与治疗现状及进展39研究：限制气道分泌物酵母菌报告的影响⚫美国Ilinois大学微生物室–2001年11月前，所有“酵母菌”都报告给临床医生

–2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌结果：住院时间、花费、不必要的治疗显著下降（p<0.05）住院病死率没增加，反而下降（18.7%→14.3%，p=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2003,41(12)：5645-5649深部

真菌感染诊断与治疗现状及进展40气道分泌物中分离出曲霉菌的意义⚫免疫功能正常：定植–76例非粒缺:培养阳性–48例定植，19例曲菌球，CNPA7例，2例曲霉菌支气管炎，无1例IPA⚫粒细胞缺乏/白血病：PPV80－90％⚫中低危患者：PPV10－30％抗生素、营养不良、HIV、实体器官移

植、长期激素PerfectJR.CID2001,33:1824-1833深部真菌感染诊断与治疗现状及进展41研究：定量培养对念珠菌肺炎的诊断价值28例非粒缺者–纤支镜PSB103cfu/ml为阳性–24例(85.7%）阳性，无一例是真正的念珠菌肺

炎RelloJ.Chest1998,114:146-149非无菌部位检出念珠菌/霉菌及定量培养还有意义吗？深部真菌感染诊断与治疗现状及进展42真菌定植指数（CI）⚫监测5个标本（胃液、气道、尿、口咽及直肠

拭子)⚫CI≥0.4口咽/直肠拭子≥1CFU/ml；胃液/尿≥102；痰≥104⚫CCI≥0.5口咽/直肠拭子≥102；胃液/尿/痰≥105PittetD，eral.AnnSurg.1994220:751-758PiarrouxR,etal.CCM.2004;32:2443-2449真

菌评分（CandidaScore）TPN、手术、多部位定植各1分；严重感染2分（折点2.5）CristóbalLeón,etCCM2006;34(2):730-737深部真菌感染诊断与治疗现状及进展43关于定植与感染问题⚫所有高危因素中定殖最重

要,预示深部感染⚫可能性大小取决于宿主因素（如：免疫抑制）临床表现分离部位、多部位、生长密度CCI、菌株同一部位≥2次同一真菌，发生真菌血症的危险约30%-50%，随定殖部位或生长密度增加而增加深部真菌

感染诊断与治疗现状及进展44脓、痰或尿标本的解释应谨慎；但是——任一株培养物都不应轻易视为污染菌，也不应认为定殖没有意义。强调：宿主因素+胸部CT、镜检、抗原检测非无菌部位检出机会致病菌的解释深部真菌感染诊断与治疗现状及进展45涂片：孢子（+）菌丝(-)：感染（不

产菌丝）；定植据临床、患者情况、高危因素酌情治疗菌丝(+)：活动繁殖期，结合临床考虑治疗定量培养：真菌生长密度（白念105cfu致病性）深部真菌感染诊断与治疗现状及进展46真菌药敏的临床价值——选择药物时有争议的问题深部真菌感染诊断与治疗现状及进展47深部真菌感染诊断与治疗

现状及进展48深部真菌感染诊断与治疗现状及进展49深部真菌感染诊断与治疗现状及进展50治疗真菌及真菌病流行病学分级诊断(宿主、临床表现、微生物、病理)药物分类及特点指南推荐分级治疗真菌及真菌病深部真菌感

染诊断与治疗现状及进展51⚫抗真菌药物及治疗选择深部真菌感染诊断与治疗现状及进展52抗真菌药物的化学分类分类代表药物中文名外文名多烯类两性霉素BAmB唑类（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代伊曲康唑氟康唑I

RCFlu第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VRCPosaconazoleRavuconazole嘧啶类氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净FK436Cancidas(Cas)MicafunginAmidulafungin深部真

菌感染诊断与治疗现状及进展53细胞膜功能多烯类:AmBAmBlipid制霉菌素Liposomalnystatin麦角固醇合成唑类:FluIRCVRCRavuconazolePosaconazole细胞壁合成Echinocandins:CasMicafunginAnidul

afungin核酸合成5-FC抗真菌药物的作用部位深部真菌感染诊断与治疗现状及进展54评价药物⚫抗菌谱⚫组织分布情况⚫不良反应⚫已证实的临床有效性研究深部真菌感染诊断与治疗现状及进展55AmB是金标准，但是…抗真菌治疗要注意耐受能力⚫AmB不良反应：肾脏常见而严重，累计量>4g，不可逆损害

⚫下列人群初始治疗首选肾毒性较小的备选药肾损危险增加的；预期肾衰会使基础疾病的处理复杂化；包括：肾移植、HSCT、血液系统恶性肿瘤接受化疗、ICU患者……（BII）深部真菌感染诊断与治疗现状及进展56同时…对AmB敏感性降低的菌株⚫土曲：Vori⚫足放线菌属：Vori+特比萘

芬（CIII）⚫镰刀菌属：Vori（CIII）、L-AmB（CIII）⚫接合菌：L-AmB（CIII）⚫尖端赛多孢子菌、波氏假霉样菌：Vori(CIII）深部真菌感染诊断与治疗现状及进展57对肾功能的损害降低，输液相关的副反应并未减少疗

效不优于AmB;L-AmB用于：已有肾功能异常;合用其它肾毒性药时深部真菌感染诊断与治疗现状及进展58氟康唑⚫抗菌谱：白念、热带、近平滑敏感；光滑敏感性低（部分为SDD）；克柔无作用；曲霉属耐药。⚫适应症：念珠菌,新型隐球菌,球孢子菌,芽生菌,组织胞浆菌⚫特点：吸收完全，蛋白

结合率低12%，组织分布广。透过血脑屏障⚫毒性：轻。⚫剂量：负荷量400-800mg，维持200-400mg深部真菌感染诊断与治疗现状及进展59伊曲康唑⚫对常见曲霉、新型隐球菌有效⚫对耐Flu的念珠菌体内、外差异大，不肯定⚫脑脊液、尿路浓度很低⚫生物利

用度:口服制剂不推荐用于深部感染针剂14天后安全性无法确定⚫副作用：充血性心衰，肝脏，神经病变深部真菌感染诊断与治疗现状及进展60抗菌谱广：酵母菌、霉菌–念珠菌，尤其克柔和光滑–曲霉菌属(对AmB天然耐药的土曲霉)–足

放线菌属、镰刀菌属(包括对AmB耐药的)药代动力学口服吸收完全，生物利用度高（96％），序贯治疗；组织广泛分布，浓度很高；CSF浓度高伏立康唑治疗曲霉菌——一线应用最佳前景新一代金标准ASBMT2004适应症：☆IA☆对Flu耐药的IC(包括克柔)☆足放线菌、镰刀菌感染☆免疫缺陷者威胁生命

感染深部真菌感染诊断与治疗现状及进展61Caspofungin只有静脉制剂，无口服生物活性；运输和保存有条件限制；抗菌谱有局限性：对隐球菌、足放线和镰刀菌属无效，丝状真菌无效；尿及CSF活性很低；对近平滑虽有效,但数据少,

在临床使用时应注意中国批准的适应症：难治性的IA，没有针对念珠菌的适应症阿尼芬净（Anidulafungin）和micafungin深部真菌感染诊断与治疗现状及进展62如何选择初始适当的药物？⚫起始适当抗生素治疗——改善严重感染患者预后的最重要措施⚫Initi

allyAppropriateAntibioticTherapy深部真菌感染诊断与治疗现状及进展63CandidaalbicansCandidatropicalisCandidaparapsilosisCandidakruseiCandidaglabrataCr

yptococcusneoformansHistoplasmacapsulatumBlastomycesdermatitidisCoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensisPneumocystiscariniiAspergilluss

ppMucorsppRhizopussppFusariumspp抗菌谱很重要——有效性FungusAMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF深部真菌感染诊断与治疗现状及进展64伊曲康唑CYP3A4伏立康唑CYP2C9CYP2C19CYP3A4氟康唑CYP3A4肾排泄安全

性——唑类药物与肝药酶的关系药物相互作用最少药物相互作用最多深部真菌感染诊断与治疗现状及进展65安全性——肾毒性⚫VRC:CCr<50mL/min可发生SBECD蓄积,慎用iv，除非利>弊,但可口服血透可清

除，清除率121ml/min,SBECD55ml/minIRC:CCr<30mL/min，禁用！同为环糊精，但具体结构有差异深部真菌感染诊断与治疗现状及进展66念珠菌的治疗－TheSanfordGuide2006念珠菌FluIRCVRCAmBCas已知菌种处方白

念SSSSS*Flu,Cas,AmB热念SSSSSFlu,Cas,AmB近平滑SS-DDSSS(toI?)Flu,Cas,AmB光滑S-DDRStoIStoISCas,AmB,VRC克柔RRSStoISCas,AmB,VRC季也蒙SSSRSFlu,VRC,Cas葡萄牙

SSSRSFlu,VRC,Cas对于未用过唑类的病人,氟康唑是良好的选择(AⅠ)，假如有严重暴露可用AmB或Cas深部真菌感染诊断与治疗现状及进展68曲霉病治疗指南——TheSanfordGuide2006感染治疗方案侵袭性肺及肺外曲霉病➢一线方案：Vori或L-AmB/Am

B/Vori+Cas➢替代选用：Cas➢序贯治疗以上方案如治疗反应良好，2－3周后均转为Vori口服Vori：6mg/kgIVq12h第一日，继以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)深部真菌感染

诊断与治疗现状及进展69指南⚫美国感染病学会⚫CID2004,38(2):161-89“Guidelinesforcandidiasis”⚫CID2000,30(4):696-709“GuidelinesforAspergillus”⚫英国医学真菌学学会

LancetInfectDis,2003,3(4):230-240⚫澳大利亚感染病、血液病、肿瘤学专家InternMedJ,2004,34(4):192-200深部真菌感染诊断与治疗现状及进展70学习基础上的利用指南评价深部真菌感染诊断与治疗现

状及进展71治疗⚫不同药物的特征⚫选药的原则⚫指南推荐⚫体外药敏⚫治疗策略确诊后治疗深部真菌感染诊断与治疗现状及进展72临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略深部真菌感染诊断与治疗现状及进展73一般预防——非药物措施：消除定植（空气过滤）、创口护理、早拔导管无菌操作、手部清

洁、定期监查？High-riskbutnoevidence预防治疗靶向预防HIV:CD4<200/μl或口咽部念珠菌病,预防PCPCD4<50/μl，Flu/IRC(po),预防隐球菌病HSCT:SMZ-TMP2片/d实

体器官移植:术后Flu100mg/d或RC200mg/d(po)疗程视病情而定。深部真菌感染诊断与治疗现状及进展74问题——我们面对的人群不同⚫针对危重患者，真能从预防治疗中获益吗？⚫CCM2005;33:1928–19

35Ameta-analysis⚫结论：⚫降低真菌感染率，但对降低真菌血症不确切；⚫不改善预后；存在耐药、花费问题⚫⚫对没有微生物证据的预防治疗，无额外益处不支持ICU有危险因素的均预防性治疗深部真菌感染诊断与治疗现状及进展75Pros–高死亡率–诊断困难–隐匿的感染–

研究显示出优势降低全身真菌感染发病率、死亡率(EORTC)Cons▪治疗过度▪药物毒性▪价格昂贵▪诊断不确实只有小部分针对感染大部分治疗的并非感染ClinicalutilityofTARGETEDearlyan

tifungaltherapy治疗策略深部真菌感染诊断与治疗现状及进展76拟诊治疗:即经验性治疗宿主因素+临床表现非粒缺发热者抗真菌经验治疗的有效性尚未确立临床诊断治疗（先发治疗）Pre-emptiveTherapy宿主因素+临床表现+微生物学证据（胸片或CT+

真菌培养/涂片/抗原检测）确诊治疗:即靶向治疗深部真菌感染诊断与治疗现状及进展77共同问题——药物选择抗菌谱、药理特点、真菌种类、病情和耐受性深部真菌感染诊断与治疗现状及进展78也许做了许多，但预后并未改善！预后取决于什么？⚫免疫功能恢复

（宿主的基础情况）⚫防>治⚫早诊断、早治疗深部真菌感染诊断与治疗现状及进展79深部真菌感染诊断与治疗现状及进展80总结治疗真菌及真菌病流行病学分级诊断(宿主、临床表现、微生物、病理)药物分类及特点指南

推荐分级治疗预后深部真菌感染诊断与治疗现状及进展81