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CKDMBD定义分类治疗进展广义的肾性骨病(Renalbonedisease)的定义•肾脏病伴有GFR的部分或完全丢失•肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病•高尿钙肾结石合并骨病•肾病综合征时发生的骨病CKDM

BD定义分类治疗进展2狭义的肾性骨病定义⚫仅指慢性肾功能衰竭（CFR）相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。⚫2005年（K/DIGO）、2006年K／DOQI提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-M

ineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。⚫本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液透析治疗的肾性骨病。CKDMBD定义分类治疗进展3我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗，大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂；⚫即使治

疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；⚫缺乏严密的监测（尤其是PTH等）⚫血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生⚫PTX未得到普CKDMBD定义分类治疗进展4病因及其发病机制一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径食物胆固醇脱氢7-脱氢胆固醇紫外线

维生素D325-羟化酶25(OH)D31-α羟化酶1,25(OH)2D3(肝微粒体)(肾线粒体)CKDMBD定义分类治疗进展5维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用•通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化•直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶

原蛋白的合成•调节破骨细胞（↑）和成骨细胞（↓）的活性CKDMBD定义分类治疗进展6（一）CKD体内1,25(OH)2D3水平是降低的:•肾实质减少抑制了1,25(OH)2D3的合成•磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成•尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-

羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少•相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的•酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色CKDMBD定义分类治

疗进展7（二）CKD病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标•甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体数目下降，•受体后水

平的抵抗CKDMBD定义分类治疗进展8二、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）磷潴留→血P↑血钙↓PTH↑1,25(OH)2D3↓↓对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用下降↑甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体数目下降CKDMBD定义分类治疗进展9维生素D受体(VDR)密度和结合力的

降低•1,25(OH)2D3对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。•CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度，结合力因此1,25(OH)2D3对甲状旁腺抑制作用

，PTHCKDMBD定义分类治疗进展10•PTH调节机制异常,钙调定点上移➢钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细胞外液钙离子浓度➢研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体（CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液Ca2+反

应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。CKDMBD定义分类治疗进展11PTH对骨的作用•使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解—破骨作用＞成骨

作用：骨钙减少•使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成－－骨纤维化CKDMBD定义分类治疗进展12三、铝中毒l减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活l抑制1-α羟化酶活性，使1，25(OH)2D3产生减少,抑制骨矿化l使PTH活性下降CKDMB

D定义分类治疗进展13四、与透析有关的因素l透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响酸中毒的纠正l透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响骨祖细胞的活性l透析改变了肾性骨营养不良的自然病程CKDMBD定义分类治疗

进展14临床表现可有或无，与肾功能损害程度不平行l骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折l近端肌无力l皮肤瘙痒l转移性钙化CKDMBD定义分类治疗进展15分类及其诊断•骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准•骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨

组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）•单剂量口服四环素法：四环素1gQDx1天中间间隔6-9天，再口服四环素1gQDx2天1-2天后作骨活检CKDMBD定义分类治疗进展16肾性骨营养不良的组织形态学分类•轻度骨损害型•

纤维性骨炎•骨软化•混合性骨病•骨再生不良CKDMBD定义分类治疗进展17CKD－MBD临床（病理生理学）分类•高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎•低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中

毒相关的骨病•混合型（铝中毒性）骨病：骨铝染色阳性表面（BoneSurfaceAluminum,BSA)25%,BFR低于正常当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积CKDMBD定义分类治

疗进展18组织形态学肾性骨营养不良分类相关性病理生理学l高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病l低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良l混合型（铝中毒）骨病组织形态学上表现

为骨再生不良或骨软化CKDMBD定义分类治疗进展19反映骨代谢的无创性检查手段-血生化指标⚫全段甲状旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高CKDMBD定义分类治疗

进展20⚫iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化⚫研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目‚骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵

蚀性骨表面）成曲线性相关CKDMBD定义分类治疗进展21•研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；•Torres报道

，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；•在国内，iPTH大于500pg/ml同时合并ALP增高，高转运型骨病的诊断符合率大于90％；CKDMBD定义分类治疗进展22骨钙素（BGP）•骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的

非胶原蛋白•骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性CKDMBD定义分类治疗进展23碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BAP）•ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等；•BAP是反映

成骨细胞活性的特异性酶,能很好反映骨形成情况CKDMBD定义分类治疗进展24I型前胶原羧基前肽(PICP)•PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除•研究表明,PICP与骨形成指标有一定程度的相关

性.CKDMBD定义分类治疗进展25I型胶原羧基调聚肽(ICTP)⚫ICTP是I型胶原分解代谢产物⚫研究表明,ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性⚫ICTP与高转运型骨代谢关系更密切；⚫在骨组织学形态好转时ICTP明显下降；CKDMBD定义分类治疗进展26协助诊断铝中毒性骨病的生化指

标•血清铝：正常值＜120g/L可能不能正确反映组织中的铝负荷•去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷CKDMBD定义分类治疗进展27•去铁胺试验：小剂量DFO试验➢血透病人透前取血查血清铝，透析结束前

1小时予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝➢DFO可能的副作用•视力下降•色觉改变•听力下降•低血压•大脑急性病变•毛霉菌感染危险CKDMBD定义分类治疗进展28X线

检查l手指骨包片皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低l双能X线吸收术（DEXA）头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关CKDMBD定义分类治疗进展29CKDMBD定义分类治疗进展30甲状旁腺B超检查甲状旁腺

增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进CKDMBD定义分类治疗进展31治疗一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病l降低血磷l纠正低血钙l活性维生素D的应用l钙敏感受体促进剂l甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3或无水乙醇；甲状旁腺

次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植l每日透析治疗CKDMBD定义分类治疗进展32高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程高血磷对机体的不良影响⚫高血磷可刺激PTH分泌⚫高血磷可刺

激甲状旁腺细胞增生⚫高磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对⚫PTH的抑制作用。⚫高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化CKDMBD定义分类治疗进展33限制磷的摄入:蛋白类食品含磷较多，磷的摄入：600-1000mg/d；每周磷

摄入＝6000-7000mg/W。低蛋白饮食加A酮酸能将磷控制在300mg/d；当PTH大于目标范畴时应使磷＜600mg/d；使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，PTH偏高；磷的结合剂

：含钙结合剂：碳酸钙（含钙40%）、醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）不含钙的结合剂：Sevelamer碳酸镧含铝结合剂、含铁结合剂；▪不同透析方式对磷的清除：HD：800mg/4h×3/W＝2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg

/4h×3/W＝4500mg/W;HDF:2000mg/4h×3/W＝6000mg/W；每周四、五次HD；延长透析时间增加磷清除；HP：单独对血磷降低作用不明显；目标：透析前血磷水平＜1.9mmol/LCKDMBD定义分类治疗进展34盐酸Seve

lamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物⚫Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。⚫用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片CKD

MBD定义分类治疗进展35纠正低血钙l提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用l提高血钙→抑制PTH分泌l血钙＜2.1mmol/l、血磷＜1.9mmol/L时补钙合适；l透前血钙在2.3—2.6mmol/L时可在严格监测下不补钙；l透前＞2.7mmol/L停用；CKDMB

D定义分类治疗进展36应用1，25二羟维生素D3的指征•经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎•在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即iPTH200pg/mL•常用的制剂有：1，25(OH)2D3；1α二羟D3（剂量加大50％）CKDMBD定义分类治疗进

展37应用1，25二羟维生素D3•促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平•在mRNA水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成减少前PTH原的基因转录•增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖•对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用动物

实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率CKDMBD定义分类治疗进展381,25(OH)D3应用方法•口服：适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进➢开始0.25-0.5ug/d,每1-2个月根据血钙、磷及

iPTH水平进行调整•口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应CKDMBD定义分类治疗进展39•静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，特别适用于血液透析病人➢适应症同口服冲

击疗法➢用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予CKDMBD定义分类治疗进展41冲击治疗要达到的目标显著改善低钙和高磷血症；骨组织学明显改善；临床症状明显改善；副作用少；高血钙发生率低；CKDMBD定义分类治疗进展42iPTH

的目标值•经上述治疗，约70％的病人PTH下降；•研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的PTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面•多数学者认为，尿毒症病人PTH水平应为正常人的2-3倍，维持在150-200pg/mLCKDMBD定义分类治疗进展43应用1,25

(OH)2VitD3常见的副作用高钙血症l使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)l使用不含钙的磷结合剂（Renagel)l严重高血钙时应减少1，25((OH)2VitD3的用量或停用CKDMBD定义分类治疗进展44转移性钙化如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗

升高时，导致血钙磷乘积升高，当>65时，转移性钙化的危险增加CKDMBD定义分类治疗进展45•不升高血钙的维生素D类似物22-oxacalcitriol(22氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇➢体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前

PTH原mRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠PTH浓度➢可以结合到成骨细胞维生素D受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNA合成和胶原的合成➢改善维生素D缺乏鼠骨的矿化➢临床观察已证明了治疗SHP的有效性，但其对血钙的影响缺乏与1,25

(OH)2D3及1-(OH)D3的对照研究➢临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性D3明显要小CKDMBD定义分类治疗进展46钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人PTH的分泌，可能与改变了PTH与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作

用，因此可与VitD制剂合用。作用原理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，是一种苯烷基胺类化合物。可快速（30分钟）内降低PTH水平；抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：R－568；AMG073等等；C

KDMBD定义分类治疗进展47骨形态蛋白7（BMP7）⚫BMP7作为一种药物尚在研究阶段，在SHPT时，能减少骨的重吸收，增加骨的形成；在酸中毒状态下，能维持骨的正常转换速率。CKDMBD定义分类治疗进展48重组人生长激素(rhGH)⚫

重组人生长激素(rhGH)对生长和骨矿化作用明显，提高肠道钙吸收，增加骨量，促进成骨细胞增殖，调节钙磷代谢，降低PTH；⚫使用重组人生长激素(rhGH)时应同时给予钙三醇治疗；CKDMBD定义分类治疗进展49甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3或无水乙醇；•经冲击治疗仍不能

控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺增生者：腺体＞1CM；体积＞0.5cm3•用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化CKDMBD定义分类治疗进展50甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植⚫顽固性的高钙血症；⚫PTH＞1000pg/ml；治疗无效；⚫明显的转移性钙化；⚫难治性的瘙痒；

⚫缺血性软组织溃疡及坏死；CKDMBD定义分类治疗进展51CKDMBD定义分类治疗进展52每日透析治疗夜间（低流量）长时透析高通量透析治疗血液透析滤过治疗；可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善骨对PTH的反应有关CKDMBD定义分类治疗进展53二、铝中毒性骨病l停止或限制使用含

铝的制剂（如氢氧化铝）l使用反渗水透析lDFO治疗：疗程半年--1年，透析末2小时静点⚫15-20mg/kgTiw⚫40mg/kgBiw,3个月后改为20mg/kgl使用高通量、高效透析器进行HF或HDF，清除更多的与DFO螯合的铝CKDMBD定义分类治疗进展54三、低转化骨病避免高血钙、转移性钙

化l高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平l钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics)的应用CKDMBD定义分类治疗进展55骨再生不良的特点l发病者多为高龄（＞50岁）l糖尿病和腹膜透析病人比例高l从发现肾功能不全到开始透析的时间长l部分病人有应用-维生

素D3或1,25(OH)2D3的病史l血清生化指标：血钙正常或升高,PTH降低l血管钙化发生率高CKDMBD定义分类治疗进展56结语骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素

D的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素D的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及iPTH水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。CKDMBD定义分类治疗进展57