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AOP临床治疗探讨•早产儿呼吸暂停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率<100次/分)及发绀(SpO2≤80%)，持续≥4s，目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断•周期性呼吸：呼吸形式

的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止≥３次/分，持续时间＞3s，一般无心率和皮肤2AOP临床治疗探讨AOP的类型•中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25%•阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止10-25%•混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性

和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1

097–11053AOP临床治疗探讨4AOP临床治疗探讨AOP的发生率与胎龄密切相关•国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高•国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重

儿发病率高达90%•胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.赵婧等,

早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945AOP临床治疗探讨胎龄越小的AOP发生率越高78755414702040608010026-2728-2930-3132-3334-35

胎龄（周）发生率（%）.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率6AOP临床治疗探讨AOP的终止时间与胎龄呈负相关ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;1

28(2):e366-e373•胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）•胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=14037AOP临床治疗探讨反复发作的AOP的不良预后毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(1

0)：617-621.孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-28AOP临床治疗探讨内容目录•呼吸中枢发育和AOP的相关性•AOP的监测和治疗•咖啡因在AOP治疗中的更多获益•咖啡因中国上市临床问题总结9AOP临床治疗探讨中枢神经是产生和调节呼吸运动

的核心丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-53010AOP临床治疗探讨神经系统发育的过程胎龄神经发育3-4周起始10-20周胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地，分化为各种功能神经元24周逐渐

出现成熟少突胶质细胞24-32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化成少胶质细胞、星形胶质细胞11AOP临床治疗探讨早产儿存在呼吸中枢调节障碍•早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对CO2升高的反应性降低，并抑

制肺牵张反射•低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器12AOP临床治疗探讨早产儿呼吸特点•呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸

•快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重•对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降•对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降•存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压赵婧

等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-29413AOP临床治疗探讨兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括：•中枢化学敏感性降低•缺氧对通气反应的抑制•抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育不成熟等毛

健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-62114AOP临床治疗探讨内容目录•呼吸中枢发育和AOP的相关性•AOP的监测和治疗•咖啡因在AOP治疗中的更多获益•咖啡因中国上市临床

问题总结15AOP临床治疗探讨AOP监测•心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓•脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心动过缓难以监测StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAna

esthesiology24(2010)323–336•过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOP

Publishing.201233:1-1716AOP临床治疗探讨传统的监测方式与过滤胸阻抗技术HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneo

nates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP•AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间•国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确

17AOP临床治疗探讨AOP的治疗CFPoets，ActaPædiatricaISSN0803–525318AOP临床治疗探讨单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显•CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效•CPAP可

以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.

Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–19019AOP临床治疗探讨药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为

：•透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸AOP↓增加膈肌收缩力降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医

学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–31020AOP临床治疗探讨AOP

严重度评分及治疗指针CFPoets，ActaPædiatricaISSN0803–525321AOP临床治疗探讨AOP根据严重程度采取分级治疗推荐CFPoets.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica

201099:172–177症状如未缓解症状持续存在，在药物的基础上联合CPAP症状持续存在，在药物的基础上联合机械通气22AOP临床治疗探讨内容目录•呼吸中枢发育和AOP的相关性•AOP的监测和治疗•咖啡因在AOP治疗中的更多获

益•咖啡因中国上市临床问题总结23AOP临床治疗探讨2006年短期研究结果发表2007年中期研究结果发表18~21个月2012年长期研究结果发表5年2010年亚组分析结果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherap

yforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyf

orApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematuri

tyTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutD

isabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-2

82里程碑研究CAP研究发现咖啡因治疗的更多获益24AOP临床治疗探讨入排条件入选标准：•出生体重在500～1250g•年龄在生后1－10天•应用指针：治疗或预防AOP、辅助撤离呼吸机排除标准：•有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或

疾病•很可能无法接受长期随访的•入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗SchmidtB.etal.NEJM.2006;354:2112-212125AOP临床治疗探讨体重<1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N＝2006BarbaraSchmidt,etal.

CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofC

affeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究试验设计•主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；•次要研究终点为BPD、P

DA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率枸橼酸咖啡因组N＝1006安慰剂N＝1000在10天内接受治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进

行干预,出生10天后进入开放试验阶段26AOP临床治疗探讨27AOP临床治疗探讨28AOP临床治疗探讨CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：•治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析•吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析•早期治疗（<3天）和延迟治疗（

≥3天）分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56

(3):382-38729AOP临床治疗探讨PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387上机组采用咖

啡因治疗全面获益ACaffeinen/NPlacebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.76[0.57,1.02]AOP预防94/21988/2040.99[0.67,1.46]上机(拔管)141/3

16189/3600.73[0.54,0.99]0.80[0.66,0.96]Testforheterogeneity:P=0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80[0.58,1.0

9]AOP预防78/20766/1891.13[0.75,1.70]上机(拔管)105/285145/3270.73[0.53,1.01]0.84[0.69,1.02]Testforheterogeneity:P=0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.

56[0.26,1.19]AOP预防10/2159/2001.04[0.41,2.60]上机(拔管)19/30539/3390.51[0.29,0.91]0.60[0.40,0.90]Testforheterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰剂30AOP临床治疗探讨22

.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因

CPAP组、上机组所有终点均获益支持咖啡因支持安慰剂31AOP临床治疗探讨预防组BPD和PDA风险降低BPDAOP治疗107/413141/3920.62[0.46,0.84]AOP预防84/22694/2110.74[0.50,1.08]上机(拔管)1

58/322212/3500.63[0.46,0.85]0.65[0.54,0.78]Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35[0.19,0.64]A

OP预防10/23323/2200.38[0.18,0.83]上机(拔管)19/33966/3780.28[0.16,0.48]0.32[0.23,0.46]Testforheterogeneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂PeterG.

Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(

3):382-38732AOP临床治疗探讨BPD的降低可能源于撤机时间的提前BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4

.9)38734.0(4.3)-0.84[-1.48,-0.19]AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61[-1.66,0.37]上机(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53[-2.29,

-0.77]-1.02[-1.45,-0.58]Testforheterogeneity:P=0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61[-1.04,-0.19]AOP预防2

2430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64[-1.28,-0.09]上机(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88[-1.41,-0.34]-0.69[-0.99,-0.40]Testforheterogeneity:

P=0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86[-1.29,-0.43]AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02[-1.63,-0.40

]上机(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03[-1.57,-0.49]-0.98[-1.28,-0.69]Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支

持咖啡因支持安慰剂22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpedi

atrics,2010,56(3):382-38733AOP临床治疗探讨34AOP临床治疗探讨3天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:Benefi

tsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-38735AOP临床治疗探讨CAP研究总结•平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，3天内早期治疗组优势更明显•两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖

啡因时间为37天•咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前•咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益•CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益•咖啡因治疗AOP安全有效36AOP临床治疗探

讨内容目录•呼吸中枢发育和AOP的相关性•AOP的监测和治疗•咖啡因在AOP治疗中的更多获益•咖啡因中国上市临床问题总结37AOP临床治疗探讨早产儿咖啡因使用适应症•早产儿呼吸暂停频繁发作（每小时发作2～3次以上者）每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者

，必需立即开始治疗孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2•帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）•早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症39AOP临床治疗探讨咖啡因协同呼吸机治疗•上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤

机，以降低BPD的发生率•使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数CAP研究21咖啡因组n=963安慰剂组n=954OR值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P<0.001BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneao

fPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.40AOP临床治疗探讨NRDS欧洲指南41AOP临床治疗探讨咖啡因推荐治疗方案•使用方法：口服或静脉给药（0.5-2h达峰浓度）负荷剂量静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡

因20mg/kg(相当于咖啡因10mg/kg)+枸橼酸10mg=枸橼酸咖啡因20mg咖啡因10mg24小时后维持剂量每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg)(相当于咖啡因2.5mg/kg)如果早产儿对推荐的负荷剂量临床应答不充分，可在24小时后给予10-20mg/kg的

第二次负荷剂量，如在维持阶段应答不充分的患者，可以考虑10mg/kg/day42AOP临床治疗探讨高剂量可能具有更好的有效性？•比较三种不同负荷量咖啡因（30mg,/kg15mg/kg,3mg/kg），发现二组高剂量组呼吸暂停明显减少（与低剂量组比较）SteerPA,FlenadyVJ,

ShearmanAetal(2003)Peri-extubationcaffeineinpretermneonates:arandomizeddoseresponsetrial.JPaediatrChildHealth39(7):511–515•比较高剂量40mg/kgca

ffeine(followedby20mg/kgevery24h)与标准剂量10mg/kg(followedby5mg/kgevery24h)，43AOP临床治疗探讨治疗AOP疗效判断•用药2-7天后AOP发作次数减少或消失CochraneDat

abaseofSystematicReviews2001.CD000140•Erenburg研究设计以AOP发作次数减少50%以上或消失为有效ErenburgA.etal.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-65244AOP临

床治疗探讨呼吸暂停AOP45AOP临床治疗探讨咖啡因治疗AOP需同时纠正继发因素可能继发或加重AOP的因素中枢神经系统疾病颅内出血、缺血缺氧性脑病、抽搐、脑膜炎感染全身/局部感染上呼吸梗阻颈部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌代谢异常血糖不稳定、血电解质异常、代谢性酸中毒药物镇静麻醉剂、硫酸镁环境温度

高温、气温过低其他疾病严重PDA、贫血、NEC、高胆红素血症、胃食管反流StevenMichaelSale,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2010;24:323-

336JingZhao，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2011;170:1097-110546AOP临床治疗探讨咖啡因持续

使用时间•推荐使用至少至纠正胎龄34周或用药后5-7天未发生呼吸暂停（CAP研究）•早期及近期研究提示：大多数早产儿在纠正胎龄37-40周呼吸暂停和心动过缓消失，对超低儿可能延长到纠正胎龄43周DarnallRA，Pe

diatrics.1997;100(5):795–801，Henderson-SmartDJ，PaediatrJ.1981;17(4):273–276RamanathanRetal，JAMA.2001;285(17):2199–2207，Bakewell-SachsS,Pedia

trics.2009;123(5）47AOP临床治疗探讨使用注意事项及副作用•咖啡因通过CYP1A2代谢，早产儿体内的细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢，主要以原型经肾脏排泄，半衰期长达1

00h，严重肾功能受损应减量；随着纠正胎龄的增加，代谢能力增强，咖啡因的半衰期逐渐缩短•治疗的有效血浓度与出现毒付作用浓度相差大，无需监测血浓度48AOP临床治疗探讨使用注意事项及副作用•早产儿中茶碱的代谢途径包括N-去甲基化反应，约10%的茶碱在肝脏内代谢

为咖啡因，不建议咖啡因与茶碱类同时使用•副作用极其少见（与氨茶碱比较）呼吸、心率加快呕吐、喂养不耐受、胃排空延迟颤抖、严重强直阵挛性惊厥代谢：高血糖、低血钾、低血钙49AOP临床治疗探讨新生儿RIFLE肾功能分级肾功能不全患儿中的应用•在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，

应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果ZaccariaRicci,etal.Neonatalrifle.PublishedbyOxfordUniversityPress,2013:2211-221450AOP临床治疗探讨无需常规血药浓度监测咖啡因氨

茶碱治疗血药浓度窗5-25mg／L5-13mg／L出现副作用血药浓度>50mg／L>13mg／L监测血药浓度不经常经常用药频率一天一次一天3-4次服药方式口服或静脉静脉陈超,早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):204-20651AOP临床治疗探讨咖啡因对系

统功能作用与茶碱比较系统作用咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激＋＋＋＋＋心脏刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋JacobV.Aranda,etal.PharmacokineticProf

ileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics1979,94(4):663-66852AOP临床治疗探讨临床证实：咖啡因较少副作用Henderson-SmartDJ,etal,C

affeineversustheophyllineforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,201353AOP临床治疗探讨总结•早产儿呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼

吸中枢密切相关•刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的支柱•在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显•枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无

需常规监测血药浓度•在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数54AOP临床治疗探讨ThankYou55AOP临床治疗探讨