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急性心肌梗塞的溶栓治疗阜外医院刘海波AMI溶栓治疗课件1急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制斑块破裂＋血栓形成•ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓”•ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”AMI溶栓治疗课

件2AMI治疗历程•1960s以前—保守治疗，住院死亡率可高达30％•1960s—CCU有效治疗心律失常，住院死亡率约为15％•1980s—冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右•1990s—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左

右AMI溶栓治疗课件3溶栓治疗的理论基础•源于2个观察：1.AMI早期闭塞性血栓的发生高；Dewood(1980)：AMI24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86％；8～12h为68％；12～24h为64％2.及时进行再灌注可中止心

肌坏死的进程。大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。AMI溶栓治疗课件4凝血过程•3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶

原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa（纤维蛋白）。•因子Ⅹ的激活通过：内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用AMI溶栓治疗课件5纤溶过程激活物（溶栓剂）↓纤溶

酶原→→→→→→纤溶酶←抑制剂↓纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物AMI溶栓治疗课件6溶栓剂分类•按对纤溶酶激活方式分为：•直接：t-PA,UK,scu-PA,APSAC•间接：SK•按对纤维蛋白的选择性分为：•选择性：t

-PA,scu-PA•非选择性：SK，UK,APSACAMI溶栓治疗课件7溶栓剂分代•第一代：UK，SK•第二代：t-PA,scu-PA•第三代：t-PA突变体等AMI溶栓治疗课件8各种溶栓剂简介(第一代

)•链激酶（SK）•①由C组β溶血性链球菌产生•②半衰期10－33分钟•③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用）•④用法：150万U，60分钟静滴•⑤抗原性，过敏反应，低血压•⑥FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原AMI溶栓治疗课件9各种溶栓剂

简介(第一代)•尿激酶（UK）①肾脏产生，可从尿中提取②血管内皮细胞可产生u－PA，因而无抗原性③非特异性纤溶激活剂④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴AMI溶栓治疗课件10第一代溶栓剂•第一代溶栓剂是有效的溶栓药，但其具有激活循环中纤

溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非

特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。AMI溶栓治疗课件11各种溶栓剂简介（第二代）•茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）①理论上有选择性，临床未证实②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性③有抗原性AMI溶栓治疗课件12各种溶栓剂简介（第二代）•组织型纤溶酶原激活剂(t-PA,rt-

PA)•①人血管内皮合成•②丝氨酸类蛋白酶•③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）•④半衰期短5分钟•⑤加速给药法：100毫克67％头30分钟，33％后60分钟•⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟AMI溶栓治疗课件13各种溶栓剂简介（第二代）•

单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu－PA）•①1979年人尿中发现，UK前体•②在血浆中无活性•③不被PAI－1抑制•④选择性受剂量影响，最适剂量40－70mg，60分钟IV•⑤剂量大时选择性部分丧失•⑥激活与FIB结合

的纤溶酶原，同时于局部激活成UK•⑦r-PA被FIBD片断激活，而scu-PA被E片断激活•⑧两者有协同作用（小剂量各10mg）AMI溶栓治疗课件14第二代溶栓剂•t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。

•但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。•而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7％对0.55%)AMI溶栓治疗课件15第二代溶栓剂•第二代溶栓剂有4个重要的缺点(limitations)：1．90’

TIMI3级只有50％，(15－40％不能早期再灌注)2．获此前向血流平均约需45’3．10％左右的再堵率(5-25%)4．颅内出血并发率0.3-0.7%•溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上AMI溶栓治疗课件16研发第三代溶栓剂

•第3代溶栓剂：研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物AMI溶栓治疗课件17各种溶栓剂简介（第三代）•重组纤溶酶原激活剂（r－PA）•①半衰期15分钟•②给药法：静

推，1000万U两次，间隔30分钟•③比t-PA更快恢复血流AMI溶栓治疗课件18各种溶栓剂简介（第三代）•n－PA•野生型t-PA突变体•抗PAI－1能力比t-PA强AMI溶栓治疗课件19各种溶栓剂简介（第三代）•TNK－tPA•改变t-PA分

子3个部位而产生的新分子•半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次•纤维蛋白特异性较t-PA高AMI溶栓治疗课件20各种溶栓剂简介（第三代）•葡激酶（SAK）•1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解）•SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性

的基础）•血浆中SAK－纤溶酶原复合物被α2－抗纤溶酶抑制•对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同）•亦有抗原性•用法：20mg,30分钟静滴AMI溶栓治疗课件21各种溶栓剂的特性区别•指标：纤维蛋白的选择性抗原性副作用纤溶酶激活方式价格AMI溶栓治疗课件22各种溶栓剂的特性区别•纤维蛋白选择性

：＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)＋＋：t-PA+：r－PA、scu-PA、n-PA－：SKUKAPSACAMI溶栓治疗课件23各种溶栓剂的特性区别•抗原性：SK，葡激酶，APASC•

激活方式：直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA间接：SK，葡激酶，吸血蝠PAAMI溶栓治疗课件24各种溶栓剂的特性•PAI－1抗性：Yes:

TNK-tPANo:rt-PA?:r-PA,scu-PA,nPA,葡激酶,vb-PA•是否基因改造：是：rPA,TNK-tPA,nPA否：rt-PA(重组),葡激酶(重组),scu-PA(重组),vb-PA,SK,UKAMI溶栓治疗课件25各种溶栓剂的特性•副作用：共同点是出血。脑

出血：nPA>t-PA>TNK-tPA•再堵再堵后是否可溶栓，剂量如何？AMI溶栓治疗课件26溶栓剂给药途径•冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量•SK：2万U冲击，2～4千U/分，再通后减半维持1小

时，总量25～50万U•UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时•静脉用药•适于所有纤溶剂•非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象•纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血AMI溶栓治疗课件27溶栓治疗的适应症•①AMI持续疼痛>30分钟•②心

电图：ST段相邻两导联抬高≥0.1mv；新出现左束支阻滞•③症状出现时间：最好<6小时，次之6－12小时。≥12小时依情况定•晚期通畅的益处：①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张当然再灌注越早越好AMI溶栓治疗课件2

8溶栓治疗的适应症•左倾•今后有效的溶栓治疗指症应为：•①非常早期的AMI(<4h-6h)•②年龄<70岁或75岁者•右倾•另外，对以下病人仍未的到充分的溶栓治疗：•1．>75岁者•2．<12h者•3．束支阻滞者(诊断AMI有疑问)•4．高血压或短暂心肺复苏者•目前认为

：大多数这类患者可进行溶栓治疗。AMI溶栓治疗课件29溶栓治疗绝对禁忌症•活动性出血•怀疑夹层A瘤•最近有头部外伤或颅内肿瘤•出血性脑卒中史（原定小于半年）•<2周大手术或创伤•凝血功能障碍AMI溶栓治疗课件30溶栓治疗相对禁忌症•高血压

180/110mmHg＃•活动性消化性溃疡＃•脑血管意外史•正用抗凝治疗•延长CPR＃•DM出血性视网膜病•怀孕＃•心原性休克？•#以往为绝对禁忌症AMI溶栓治疗课件31溶栓过程中注意事项•争分夺秒，越早越好•迅速询问病史，有无禁忌症•查相关化验，凝血系统，血型•溶栓过程中密切观察

症状和体征变化•查心肌酶变化（10小时后2小时一次）AMI溶栓治疗课件32溶栓治疗的疗效•溶栓剂与安慰剂比较：1994Lancet，荟萃分析，9个大临床试验GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS

－2，ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，andlatue方法：随机纳入溶栓及安慰剂组病例数：58600(总)AMI溶栓治疗课件33溶栓治疗的疗效•病例特点：•68％有ST段抬高，4％新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正常者•62％6小时内来医院，90％患者<75岁•2

0％OMI病史，75％为男性，10％伴DM•4％初始收缩期血压<100mmHg14%窦速(>100次/分)AMI溶栓治疗课件34溶栓治疗的疗效•结果1.从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获

益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。2．越早溶栓获益越大，每延缓1小时，死亡率增加2％。>12h溶栓者几乎不获益3．年轻者获益更大：按比例死亡率降低，获益最大的为<55岁者，但绝对死亡率降低获益最大者为55－74岁患者(病人比例大)。>75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死

亡率降低与<55岁者相似。AMI溶栓治疗课件35溶栓治疗的疗效4．低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA之可能的情况下。5．有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。6

．从绝对死亡率降低的角度看4h内溶栓者每1000人可多救活约30人。6h内溶栓者每1000人可多救活约20人7．溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于0－1天，绝大多数为脑出血，在这4个人中，2例死亡，1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血•<55

岁者，脑出血的增加可以忽略不计AMI溶栓治疗课件36溶栓治疗的疗效•溶栓剂与溶栓剂之间的比较•3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效•GISSI－2研究•方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组，同时第2次随机分为肝素组(12500U皮下Bid

)或安慰剂组•所有患者接受阿司匹林治疗36％接受β－阻滞剂•结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.AMI溶栓治疗课件37溶栓治疗的疗效•ISIS－3研究：方法：46000例患者随机分为SK，APSAC或t-PA组结果：5周的死亡率分别为10.

5%、10.6%及10.3%出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7%0.6%及0.3%)AMI溶栓治疗课件38溶栓治疗的疗效•GUSTO－1研究：•唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK者的试验•41021例患

者随机分为4组：①SK组(150万U)＋皮下肝素②SK＋静脉肝素③加速t-PA疗法＋静脉肝素④SK＋t-PA+静脉肝素•加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予AMI溶栓治疗课件39溶栓治疗的疗效•结果：•1．t-

PA死亡率(30天)为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0%•2．脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3%，t-PA组1.55%•3．亚组分析：年龄<75岁及前壁心梗者受益最大•4．尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高，但该组的死亡及非

致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组AMI溶栓治疗课件40溶栓治疗的疗效•GUSTO造影亚组(2431例)研究显示：1．t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%,P=0.001)2．90’TIMI3

级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31％)AMI溶栓治疗课件41溶栓治疗的疗效•而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系：•闭塞组死亡率为8.9%•TIMI－2级血流组为7.4%•TIMI－3级

血流组为4.4%，显著低于前2组•其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI3级)的原因AMI溶栓治疗课件42溶栓治疗的疗效•第三代溶栓剂与第二代比较：总体来

说•TIMI3级分别为60％和50％•病死率相近•TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射•TNK-t-PA脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较)•相反,n-PA(lanoteplase)，纤维蛋白特异性稍差(与

t-PA比较)，脑出血发生率较加速输注t-PA者高。AMI溶栓治疗课件43溶栓再通临床标准•①ST段2小时内或其间每半小时下降50％•②胸痛2小时缓解70％以上•③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压•④酶峰提前：CK－MB<14小时

；CK<16小时AMI溶栓治疗课件44溶栓再通标准•再通冠造标准•TIMI0级：无造影剂通过•TIMI1级：有造影剂通过病变•TIMI2级：可充盈整根血管，但血流慢•TIMI3级：可充盈整根血管，血流正常。这才是治疗的目标•心肌组织灌注的概念AMI溶栓治疗课件45再灌注的益处①再灌

注后疼痛消失②急、慢性心衰发生率下降③增加运动耐量④更重要的降低急性期及远期死亡率AMI溶栓治疗课件46再灌注损伤的预防①抗自由基,动物试验有效,临床无效;②抗炎，正在研究之中。•无再流(低再流)：微血栓及缺血－

再灌注损伤•再灌注的严格定义：开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流（TIMI3级）4－6小时内：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)8－12小时或更长者：栓子变长及““机化”(Orga

nized),溶栓效果差AMI溶栓治疗课件47溶栓治疗副作用•溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)•多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多•颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%,tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前

者•易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦AMI溶栓治疗课件48溶栓治疗的辅助治疗•辅助治疗的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。•再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切

力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及PAI－1对抗溶栓•溶栓剂激活上述过程→再堵AMI溶栓治疗课件49溶栓治疗的辅助治疗•因此，溶栓过程中，抗血小板和抗凝是必要的辅助手段•①阿司

匹林已证明有效•②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症•③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)•④低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，AMI溶栓治疗课件5

0溶栓治疗的辅助治疗•GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)＋半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安

全性(GUSTO-IVAMIandASSENT-3)AMI溶栓治疗课件51溶栓治疗的局限性•尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而满意的再灌注率，即使用最好的药物，90分钟内TIMI3级血流者不超过60％，而颅内出血发生率在1％左右，严重出血并发症在5％左右AMI溶栓治疗课件52与溶栓

有关的介入治疗的概念•直接PCI(PrimnryPCI):不进行溶栓而直接PCI•补救性PCI(rescuePCI):溶栓失败者紧急行PCI，前壁梗死可能更有益，对无症状下壁AMI者可能无益。•即刻PCI：溶栓成功后立即对严重残

余狭窄行PCI，目前资料显示无益处•延迟PCI：溶栓后2－7天对具有残余狭窄病变进行的PCI，安全，可改善左室功能，对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。AMI溶栓治疗课件53与溶栓有关的介入治疗的概念•上述2、3条的不利结果可能源于90分钟再通

判断标准，若为30－60分钟判断可能有益，另外新的技术(支架)或用药(GPIIb/IIIa受体拮抗剂)并未与保守治疗对比过，•溶栓后3级血流者立即PTCA无益，但TIMI2级以下者可能有益•AMI溶栓治疗课

件54与溶栓有关的介入治疗的概念•挽救性PTCA：①8h内(症状发作后)者可能有益②若挽救性PTCA不成功，则预后差③SK溶栓后的PTCA过程中不应用常规肝素量，不然严重出血增加•另一潜在的错误可能是直接PTCA/支架后还用溶栓治疗者，(并不增加开通率，而且出血并发症增加：心肌出

血，心包填塞)AMI溶栓治疗课件55与溶栓有关的介入治疗的概念•门－球囊(door-balloon)时间比胸痛－球囊(pain-balloon)时间重要•如果门－球囊时间>2h，则介入治疗的优越性尽失•早期易化PCI的概念:在运送至导管室之前先用G

PIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)及（或）半量溶栓剂(rt-PA,rPA)预备治疗。AMI溶栓治疗课件56