【文档说明】转移性结肠癌靶向治疗的未来治疗策略研究-课件.ppt，共(33)页，3.028 MB，由小橙橙上传

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InvestigatingfuturetreatmentstrategieswithtargetedtherapyinmCRCHeinz-JosefLenzUniversityofSouthernCali

forniaUSC/NorrisComprehensiveCancerCenterLosAngeles,USA作为疗效预测和预后判断的标记物•疗效预测标记物：能够预测某种特定治疗方式疗效的标记物–KRAS基因突变导致肿瘤对

EGFR抑制剂抵抗•预后判断标记物：在不考虑治疗因素的情况下能够判断患者结局的标记物–18号染色体长臂（18q）缺失•某些分子标记物具有上述两种作用–胸腺嘧啶合成酶（Thymidylatesynthase）表达1.LièvreA,etal.Can

cerRes2019;66:3992–3995;2.SargentDJ,etal.JClinOncol2019;23:2020–2027;3.Martínez–LópezE,etal.Gastroenterology2019;114:1180–1187;4.E

dlerD,etal.JClinOncol2019;20:1721–1728潜在的结肠癌疗效预测标志物MeropolNJ,etal.ASCO2019药物标记物FluoropyrimidinesTS,DPD*,TP,MSI,MTHFRex

pression/polymorphismsIrinotecanUGTpolymorphisms*,MSI,transporterpolymorphismsOxaliplatinERCC1,GSTP1,XPDexpression,transporterpolymorph

ismsEGFRantibodiesGeneamplification/polymorphism,RASmutation,BRAFmutation,ligandexpression,PTENexpression,VEGF

levelsVEGFinhibitorsVEGFpolymorphisms,ICAMpolymorphisms/levels,E-selectinlevels,HIF1,Glut-1,VEGFRgeneexpressionGeneralCirculatingtu

morcells*FDArecognized潜在的EGFR抑制剂的疗效预测标记物•EGFR1–IHCdetection2–FISHdetection3–Mutations3–Genelevels/polymorphisms1,4•KRAS1•EGFRli

gands(EGF,heregulin,epiregulin,amphiregulin)5•COX-26•VEGF61.LièvreA,etal.CancerRes2019;66:3992–3995;2.ChungKY,

etal.JClinOncol2019;23:1803–1810;3.MoroniM,etal.LancetOncol2019;6:279–286;4.ZhangW,etal.PharmacogenetGenomic

s2019;16:475–483;5.Khambata-FordS,etal.JClinOncol2019;25:3230–3237;6.VallböhmerD,etal.JClinOncol2019;23:3536–3544结直肠癌（CRC）少见EGFR基因突变•结直肠

癌（CRC）肿瘤标本中很少见EGFR基因突变–对爱必妥单药治疗转移性结直肠癌（mCRC）临床试验中110例活检标本进行的研究未发现EGFR基因突变（外显子18－21）11.Khambata-FordS,

etal.JClinOncol2019;25:3230–3237FISH法检测的EGFR基因表达•回顾性研究：FISH法检测的EGFR表达水平有可能预测爱必妥疗效1,2•但近期的一项研究并未发现EGFR表达

水平与疗效之间的具有相关性301020p=0.05EGFRFISH+EGFRFISH-TTP(months)CumulativedistributionfunctionCumulativesurvivalfunction0102030p=0.7EGFRFISH-EGFRFISH+Survi

valtime(months)爱必妥治疗mCRC（n=85）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.01.CappuzzoF,etal.AnnOncol2019;19:717–723;2.MoroniM,etal.Lancet2019

;6:279–286;3.PersoneniN,etal.JClinOncol2019;25(18S)(AbstractNo.10569)扩增基因的表现形式AlbertsonDG.TrendsGenet2019;22:447–455•双

微染色体•染色体区域扩增•在基因组内广泛分布EGFR基因转录（mRNA）水平与生存期无关a02468EGFRmRNAlevels7.3months2.2monthsMediansurvival(months)95%CI:4.4–13.5months95%CI:1.7–4.5mon

thsp=0.09a39例伊诺替康和奥沙利铂耐药的mCRC接受爱必妥单药治疗LowHigh1.VallböhmerD,etal.JClinOncol2019;23:3536–3544•EGFR基因表达水平与爱必妥

治疗后患者的生存期无明显相关性（小样本研究）1EGF受体信号传导通路：个性化治疗的合理性Survival(anti-apoptosis)GenetranscriptionCell-cycleprogressionMYCMYCCyclinD1FOSJUNPPCyclinD1Angiogene

sisInvasionandmetastasisChemotherapy/radiotherapyresistanceProliferation/maturationMAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpYLigand:AREG/EREGTarge

tforEGFR-ERBITUXEGFR-TKTargetforEGFT-TKinhibitorpYYardenY,SliwkowskiMX.NatRevMolCellBiol2019;2:127–137;Cha

kravartiA,etal.CancerRes2019;62:4307–4315;BaselgaJ.EurJCancer2019;37(Suppl.4):S16–S22;KawanakaH,etal.Li

feSci2019;69:3019–3033©2000AmericanAssociationforCancerResearchRakJ,etal.CancerRes2000;60:490–498VEGFTSP-1GAPDHTumorvolume(mm3)2500200015

0010005000Time(days)0510152025IEC-18IEC-18/4AIEC-184BRAS-3RAS-4SRC-3SRC-4VEGF:潜在的生物标记物?KRAS基因突变的理论假设•KRAS基因突变能够激活下游RAS/MA

PK信号传导通路，这种激活无需配体诱导的EGFR激活–导致爱必妥耐药–KRAS基因突变预测爱必妥疗效和判断mCRC预后的作用有待证实LièvreA,etal.JClinOncol2019;26:374–379MAPK=丝裂原激活的蛋白激酶FoddeR,etal.NatureRevCancer2

019;1:55–6740%的CRC具有KRAS基因突变KRAS基因突变是CRC发生的早期事件KRAS基因突变并非CRC的孤立事件•KRAS突变与BRAF突变相联系，后者与CpG岛甲基化表型（CIMP）1，2有关•KRAS突变与PI3K突变相关31.YuenST,et

al.CancerRes2019;62:6451–6455;2.WeisenbergerDJ,etal.NatGenet2019;38:787–793;3.LièvreA,etal.CancerRes2019;66:3992–3995KRAS基因

突变者EGFR抑制剂的疗效差－对化疗耐药mCRC进行的回顾性分析ReferenceTreatmentNo.ofpatients(wild-type:mutant)Objectiveresponse,n(%)Wild-typeMutantLièvreA,etal.1ERB

ITUX±CT89(65:24)26(40)0(0)BenvenutiS,etal.2PanitumumaborERBITUXorERBITUX+CT48(32:16)10(31)1(6)DeRoockW

,etal.3ERBITUXorERBITUX+irinotecan113(67:46)27(41)0(0)FinocchiaroG,etal.4ERBITUX±CT81(49:32)13(27)2(6)DiFioreF,etal.5ERBITUX

+CT59(37:22)12(32)0(0)Khambata-FordS,etal.6ERBITUX80(50:30)5(10)0(0)AmadoRG,etal.7Panitumumab208(124:84)21(17)0(0)1.LièvreA,etal.JC

linOncol2019;26:374–379;2.BenvenutiS,etal.CancerRes2019;67:2643–2648;3.DeRoockW,etal.AnnOncol2019;19:508–515;4

.FinocchiaroG,etal.ASCO2019(AbstractNo.4021);5.DiFioreF,etal.BrJCancer2019;96:1166–1169;6.Khambata-FordS,etal.JClinOncol2019;25:3230–3237;7.AmadoR

G,etal.JClinOncol2019;26:1626–1634靶病灶缩小百分比－可评价KRAS基因状态患者的资料BSC=Bestsupportivecare;Pmab=panitumumabAmadoRG,etal.JClinO

ncol2019;26:1626–1634MutantPmab+BSCWild-typeBSCaloneKRAS基因突变可预测爱必妥治疗患者的生存期和有效率ReferenceNo.ofpatientsKRASmutant(%)Objectiverespons

erate(%)Wild-typevsmutant(KRAS-evaluablepopulation)AllpatientsKRASmutantPFS(weeks)OS(months)LièvreA,etal.13043370–16.3vs6

.9(p=0.016)DiFioreF,etal.2593720023.9vs13.0(p=0.015)–DeRoockW,etal.3,a1134125024.0vs12.0(p=0.074)9.9vs6.

3(p=0.020)LièvreA,etal.892729031.4vs10.1(p=0.0001)14.3vs10.1(p=0.026)1.LièvreA,etal.CancerRes2019;66:3992–3995;2.DiFioreF,eta

l.BrJCancer2019;96:1166–1169;3.DeRoockW,etal.AnnOncol2019;19:508–515;4.LièvreA,etal.JClinOncol2019;26:374–379aInthecombinationtherapygroup(mutant

vswild-type):PFS=12vs34weeks(p=0.016);OS=6.3vs10.3months(p=0.003)KRAS基因突变状态对生存期的影响1.000.750.500.250.00020406080100Time(weeks)p=0.000

1Progression-freesurvival(PFS)aTime(months)p=0.026Overallsurvival(OS)a1.000.750.500.250.000102030SurvivalprobabilitySurviva

lprobabilityKRASwild-typeKRASmutantMedianPFS(95%CI),weeksMedianOS(95%CI),months31.4(19.4–36)14.3(9.4–20)10.1(8–16)10.1

(5.1–13)Wild-typemutantan=88an=88LièvreA,etal.JClinOncol2019;26:374–379KRAS突变状态和爱必妥皮肤毒性与总生存期（OS）的关系Time(months)1.000.750.500.250.00

0102030p=0.000815.6months(95%CI:10.9–22)10.7months(95%CI:8.3–16.3)5.6months(95%CI:2.8–10.6)Survivalprobability2goodprognosticfactors(wil

d-typeandgrade2/3skintoxicity)0goodprognosticfactors(KRASmutantandgrade0/1skintoxicity)1goodprognosticfactor(wild-ty

peorgrade2/3skintoxicity)LièvreA,etal.AACRAnnualMeeting2019(Abstract5671)a)epiregulin(EREG)和/或amphiregulin(AREG)表达上调可通过与EGFR形成自

分泌环路促进肿瘤生长1a)EGFR配体在CRC中的作用1.Khambata-FordS,etal.JClinOncol2019;25:3230–3237b)ERBITUXb)依赖EGFR信号传导通路的肿瘤对爱必妥治疗更加敏感1EGFR配体高表达可预测爱必妥治疗能够

获得更长的无进展生存期（PFS）HighLowEGFRligandexpression020406080100120140MedianPFS(days)103.5days115.5days57days57daysn=110,ERBITUXmonotherapy;DCR=疾病控制率（diseasec

ontrolrate）EREGAREG1.Khambata-FordS,etal.JClinOncol2019;25:3230–3237•EGFR配体高表达患者的DCR和中位PFS具有明显优势(EREGp=0.0002;AREGp=<0.

0001)1Epiregulin表达水平对KRAS突变型和野生型患者PFS和OS的影响TejparS,etal.ASCOGI2019(AbstractNo.411)KRASstatusEpiregulinexpress

ionMedianPFS(months)MedianOS(months)All<0.52331226>0.52333045.9Overall1836Wild-type<0.52331231.6>0.52333665.4Overall2444.3Mutant<0.52331222.9>0.52331

229.1Overall1224.3p<0.001p<0.001LenzH-J,etal.(unpublisheddata)COX-2多态性COX-2基因多态性与爱必妥疗效的关系PRPRPRSDSDSDPDPD0102030405060708090100G/G(n=78)G/C

(n=30)C/C(n=4)p=0.097Patients(%)NagashimaF,etal.ASCO2019(AbstractNo.4129)COX-2765GC多态性与接受爱必妥治疗mCRC患者的PFS相关NagashimaF,et

al.ASCO2019(AbstractNo.4129)MonthssincestartofERBITUXtreatmentEstimatedPFSprobability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912Log-rankp-value=0.031G/

G(n=87)G/C(n=34)C/C(n=4)COX-2T+8473C多态性与接受爱必妥治疗mCRC患者的PFS相关12EstimatedPFSprobabilityMonthssincestartofERBITU

Xtreatment1.00.90.80.70.60.003690.50.40.30.20.1C/C(n=19)T/T(n=58)T/C(n=48)Log-rankp-value=0.003抗体依赖性细胞毒作用（

ADCC）CourtesyofDrArteagaFCγ受体2a和3a的多态性与PFS相关ZhangW,etal.JClinOncol2019;25:3712–3718EstimatedPFSprobability1.00.90.80.70.60.

0MonthssincestartofERBITUXtherapy0369120.50.40.30.20.1FCγ2A:H/HprH/RandFCγ3AF/ForF/V(n=22)Log-rankp-value=0.004FCγ2A:R/RorF

Cγ3AV/V(n=13)FCγ受体3a多态性与爱必妥和bevacizumab的疗效相关（BOND2）LenzH,etal.ASCOGI2019(AbstractNo.401)Responserate(%)60504030200FCγrecepto

r3aF/F(n=9)V/F(n=12)V/V(n=12)10Fisher’sexacttestp=0.054ResponseinpatientstreatedwithERBITUX/bevacizumab对

多个分子生物学标记物的分析•检测多个指标有可能提高预测疗效的效力–PTENloss1–EGFRligands2–PI3Kmutations3–EGFRgenecopynumber41.LoupakisF,etalASCO2019(Abstra

ctNo.4003);2.TejparS,etal.ASCOGI2019(AbstractNo.411)3.JhawerM,etal.CancerRes2019;68:1953–1961;4.CappuzzoF,etal.AnnOncol2

019;19:717–723抗EGFR治疗前检测KRAS基因突变状态的四个理由1.避免不必要的不良反应2.控制不必要的费用3.确认能够从治疗中获益的野生型患者4.避免治疗对突变型患者的潜在毒性CommitteeforMedicin

alProductsforHumanUse(CHMP)gaveapositiveopinionforERBITUXMay30,2019—butonlyforpatientswithwild-typeKRAStumors11.CommitteeforMedicinalProductsforHuma

nUsepost-authorisationsummaryofpositiveopinionforERBITUX2019.Doc.Ref.EMEA/CHMP/280402/2019KRAS基因状态的应用•前瞻性研究已经验证了KRAS、epiregulin和amph

iregulin基因表达的意义1,2–EGFR抑制剂能够提高以下患者的有效率：•KRAS野生型•Epiregulin和amphiregulin高表达•KRAS野生型和突变型已经确定为预测标记物1,3•KRAS突变的肿瘤患者可能适合新药治疗1.LièvreA,etal

.CancerRes2019;66:3992–3995;2.Khambata-FordS,etal.JClinOncol2019;25:3230–3237;3.YuenST,etal.CancerRes2019;62:645

1–6455展望•爱必妥可以提高KRAS野生型患者的有效率1•重要的是，爱必妥治疗有效率的提高能够增加R0切除2•KRAS基因检测是mCRC个体化治疗的第一步•KRAS野生型和突变型患者中的深入研究能够进一步明确其

他疗效预测标记物和预后判断标记物1.LièvreA,etal.CancerRes2019;66:3992–3995;2.FolprechtG,etal.AnnOncol2019;17:450–456