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消化性溃疡出血治疗之PPI篇消化道出血的高发病率和高死亡率治疗不容忽视年发病率为50-150/10万年病死率为6－10％而且发生再出血的死亡率仍在升高,成为了消耗医疗保健资源的沉重负担。消化性溃疡出血治疗之PPI篇2溃疡性出血是消化道出血的常见

病因糜烂癌肿其他诊断食管贲门黏膜撕裂伤食管胃底静脉曲张血管瘤西方国家，溃疡性出血占消化道出血的35－50％国内的溃疡性出血也占消化道出血的30％－61％消化性溃疡消化性溃疡出血治疗之PPI篇3急性上消化道出血的原因诊断百分比

(%)消化性溃疡35-50胃十二指肠糜烂8-15食管炎5-15静脉曲张5-10Mallory-Weiss撕裂15上消化道恶性疾病1血管畸形5罕见病因5GUT，2002；51(supplIV):iv1–iv6,PalmarKR.GuidelineGut2002消化性溃疡出血治疗之

PPI篇4消化性溃疡(PU)是一项重要医学课题1LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32;2BiniEJ&CohenJ.GastrointestEndosc2003;58:707–1;3Chiu

PW,etal.Gut2003;52:1403–7;4SonnenbergA&EverhartJE.AmJGastroenterol1997;92:614–20消化性溃疡发生率复发率死亡率成本在欧洲每100,000

人中每年有19.4–79.0例患者130天内平均死亡率为8.7%1每年为美国医疗系统带来约57亿美元的成本达31%190%的再次出血发生在7天内2,3消化性溃疡出血治疗之PPI篇5消化性溃疡的发生率呈下降趋势在每1万名住院病人中的人口组

成Elserag,Gut1998;43:327-333010203040701970–19741975–19791980–19841985–19891990–1995非白种人5060白种人02040801201801970–19741975–19791980–19841985–1

9891990–1995非白种人140160白种人10060胃溃疡十二指肠溃疡消化性溃疡出血治疗之PPI篇6消化性溃疡出血(PUB)的发生率无显著变化每10万人中按年龄调整后的发生率1993−1994200013.410.89.70268101441212.0十二指肠溃疡胃溃疡nsnsns

,notsignificantVanLeerdamME,etal.AmJGastroenterol2003;98:1494–9消化性溃疡出血治疗之PPI篇7再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一以Forrest分级判断内镜下或临床再出血的患者(%)LaineL&Pe

tersonWL.NEnglJMed1994;331:717–27ForrestI*ForrestIIaForrestIIbForrestIIcForrestIII554322105020406080100*未接受内镜治疗的患者消化性溃疡出血治疗之P

PI篇8抑酸治疗消化道出血的理论基础——胃pH对凝血机制的影响消化性溃疡出血治疗之PPI篇9理论基础：止血过程为高度pH敏感pH胃蛋白酶原活性降低胃蛋白酶活性降低抑制纤维蛋白血栓溶解止血血小板聚集率增加1，使胃蛋白酶失活2，增强血小板

聚集功能使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓消化性溃疡出血治疗之PPI篇10pH与胃蛋白酶活性pH1-4之间有两个最适pH，可溶解纤维蛋白血栓pH=4时活性明显降低pH>6时活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pH消化性溃疡出血治疗之PPI篇11pH越高，血

小板凝聚能力越强李兆申.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治.中华内科杂志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodc

oagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43消化性溃疡出血治疗之PPI篇12胃内pH对止血过程的影响止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血–pH7.0止血反应正常–pH6.8以下止血

反应异常–pH6.0以下血小板解聚CT延长4倍以上–pH5.4以下血小板不能聚集及发生凝血–pH4.0以下纤维蛋白血栓溶解消化性溃疡出血治疗之PPI篇134.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏综合症急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、反流性食管病

、胃炎上消化道出血酸吸入的预防应激性溃疡预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果住院患者静脉抑酸用药的最常见原因AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.

消化性溃疡出血治疗之PPI篇14PPI的问世是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是里程碑消化性溃疡出血治疗之PPI篇15酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁罗沙替丁1980’sPPIs奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑1990’s200

0’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)消化性溃疡出血治疗之PPI篇16对制酸剂的要

求推荐应用PPI，而H2RA不能可靠和恒定升高pH＞6.0多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量PPI可收到较好的临床效果–降低再出血率–降低输血量–降低住院天数–降低死亡率PalmarKR.GuidelineGut2002对止血的要求：抑酸快速、持久、高效消化性溃疡出血治疗之PPI篇17常用的

PPI奥美拉唑（Omeprazole）口服和针剂兰索拉唑（Lansoprazole）口服潘托拉唑（Pantoprazole）口服和针剂雷贝拉唑（Rabeprazole）口服埃索美拉唑（Esomeprazole）口服

和针剂消化性溃疡出血治疗之PPI篇18(新一代)PPIs如埃索美拉唑的特点：1，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能24小时持续抑酸，这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的S-异

构体，把药效差的L-异构体剔除后，其抑酸作用大大增强消化性溃疡出血治疗之PPI篇19埃索美拉唑人体内的代谢途径ÄbelöetalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代谢产物砜5-羟基5-O-去甲基27%27%2C193

A446%94%4%3A42C19R-PPIs2%埃索美拉唑细胞色素P450酶细胞色素P450酶埃索美拉唑Clint明显低于其他PPIsClint(慢消除)(快消除)消化性溃疡出血治疗之PPI篇202，与

其他药物相互作用少，个体差异少。新一代PPIs较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用消化性溃疡出血治疗之PPI篇22生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素Ｐ４５０

酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞3，埃索美拉唑具有更高的生物利用度消化性溃疡出血治疗之PPI篇23埃索美拉唑®针剂药时曲线下面积(AUC)显著大于奥美拉唑针剂，抑酸

更出色AstraZenecadataonfile.03691215第1天第5天**AUC(μmol•h/L)奥美拉唑iv40mg*p<0.001埃索美拉唑®iv40mg消化性溃疡出血治疗之PPI篇244，药代动力学方面更具优势解离常数（pKa）值较高，因此在壁细胞

中能更快聚积，更快和更好地发挥作用单次静脉途径给予埃索美拉唑40mg，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓度—时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（7.07~7.38μmol/L），提示

其生物利用度是一致的。消化性溃疡出血治疗之PPI篇25埃索美拉唑®针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.0.00.2

0.40.60.81.01.21.41.63–5.5小时23–25.5小时平均BAO(mmol/小时)奥美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=23*P<0.05埃索美拉唑®iv40mg静脉滴注qd给药后时间**消化性溃疡出血治疗之PPI篇26用药后第1天，埃索美拉唑®针剂快速起效，1

小时即能达到胃内pH>4012345671234给药后时间（h）中位pH第1天pH=40基线泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,

AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;20(10),1099–1104.消化性溃疡出血治疗之PPI篇27用药后第5天，埃索美

拉唑®针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值基线泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=250123456701234pH=4给药后时间（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.

2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;20(10),1099–1104.消化性溃疡出血治疗

之PPI篇28用药后第5天，埃索美拉唑®针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.泮托拉唑iv40mg静脉滴注qdn=25**P<0.0001埃索

美拉唑iv40mg静脉滴注qd第5天0-4小时0-24小时0123456平均pH****消化性溃疡出血治疗之PPI篇29用药后第1天，埃索美拉唑®针剂胃内pH>4的时间较泮托拉唑显著延长3小时泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=

25024681012141618202224胃内pH>4的时间（h）8.3H5.3H第1天，24小时P<0.001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;20(10),1099–110

4.消化性溃疡出血治疗之PPI篇30用药后第5天，埃索美拉唑®针剂胃内pH>4的时间较泮托拉唑显著延长5小时泮托拉唑iv40mg静脉注射qd埃索美拉唑iv40mg静脉注射qdn=250246810121416

18202224胃内pH>4的时间（h）13.9H9.0H第5天，24小时P<0.0001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;20(10),109

9–1104.消化性溃疡出血治疗之PPI篇31长期PPI治疗的安全性•副反应与H2RAs相似–超过11年的全球使用经验–全球79个国家超过10亿人次使用PPI的经验•无临床证据显示长期PPI治疗会引起:–胃肿瘤–萎缩性胃炎–肠化生–胃腺癌•脂

肪和矿物质的吸收未受影响•常规无须监控维生素B12水平1datasuppliedbyIMS,1998,2Walanetal,Gastroenterology1999Frestonetal,DrugSafety1999

;20:195;Laineetal,APT2000;14:651Howden,JClinGastroenterol2000;30:29消化性溃疡出血治疗之PPI篇32埃索美拉唑®针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，安全性

良好头痛胃肠恶心腹泻腹痛便秘头晕涨气眩晕不良反应发生率（%）埃索美拉唑®IV静脉注射40mg3min×1周→口服3周(n=79)埃索美拉唑®IV静脉滴注40mg30min×1周→口服3周(n=81)埃索美拉唑®40mg口服4周(n=86)50403020100GillianM.etal.,Dru

gs.2004:64(8):875-882消化性溃疡出血治疗之PPI篇33PPI需要共同面对的不足之处抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Nocturnalacidbreak-through，NAB）现象，NAB指应在PPIs标准剂量，每日2次情况下夜间胃内pH

值小于4的时间超过60min。NAB影响PPIs对胃食管反流性疾病（GERD）、消化性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效。消化性溃疡出血治疗之PPI篇34NAB的发生机制复杂：1，PPIs只抑制激活的质子泵，夜间质子泵处于更新阶段，激活的数量减少，故PPIs作用弱；2，

夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增加；消化性溃疡出血治疗之PPI篇35Thanks消化性溃疡出血治疗之PPI篇36