【文档说明】结直肠癌-辅助规范治疗进展课件.ppt，共(82)页，8.273 MB，由小橙橙上传

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CRC规范化辅助化疗及其研究进展西安交大一院肿瘤医院肖菊香内容提要第一部分概论第二部分结肠癌第三部分直肠癌第一部分概论结直肠癌的流行病学美国第四大恶性肿瘤及第二大癌症死因1–2009年：结肠癌106,100例；直肠癌40,870例；总死亡49,920例我国第五大恶性肿瘤(无论男女)2–201

9年：男性患者102,030例；女性患者69,762例3.022.336.197.6128.415.02.116.825.05.772.09.70204060801001201400-4444-5455-6

465-7475+总体男性女性年龄特异性发病率(10万分之)1NCCNGuidelinesVersion2.2019ColonCancer.MS-1.2YangL,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2019;14(1):243-250.流行病学资料大肠癌(结肠癌,

直肠癌),占恶性肿瘤的第1,2位。北美欧洲及澳洲发病率:30—50/10万亚洲地区的发病率:8—10/10万;发病部位:直肠,乙状结肠,盲肠,升结肠,降结肠及横结肠.但近年有向近端(右半结肠)发展的趋势。大肠癌的治疗现状手术切除仍是治

疗大肠癌的最有效手段；30%以上的患者确诊时已属晚期；初治诊断分期：Ⅰ期：15%Ⅱ期：20-30%Ⅲ期：30-40%Ⅳ期：20-25%约60～70%的患者需要内科治疗大肠癌的治疗现状局部复发和远处转移是失败主要原因辅助化疗Ⅲ期：生存率↑↑Ⅱ期：生存率？？晚期大肠癌支持治疗

OS4－5m化疗OS10m↑化疗＋靶向：MST20m↑多因素模式下的规范治疗放疗科大肠外科化疗科病理科内镜中心放射诊断多学科综合治疗超声科核医学科临床诊断新辅助化疗手术辅助化疗一线化疗二线化疗…定期随访大肠癌治疗原则0期:术后定期观察，不需要

辅助治疗Ⅰ期：+/-免疫扶正Ⅱ期：辅助化疗有争议高危因素者应行辅助化疗Ⅲ期：术后常规辅助化疗±放疗Ⅳ期：以全身化疗为主的综合治疗第二部分结肠癌II期结肠癌患者:一个异质群体占已诊断结肠癌患者的28%25–30%的II期在5年内复发疾病谱广1–IIA:T3,N0,M0–IIB:T4,N0,M05年

无病生存期（DFS）2–IIA:65–73%–IIB:51–60%1.AJCCCancerStagingManual20192.Gilletal.JClinOncol2019JCOVOLUME22NUMBER10MAY152019七个大型随机对照临床试验分析PooledAnalysiso

fFluorouracil-BasedAdjuvantTherapyforStageIIandIIIColonCancer:WhoBenefitsandbyHowMuch?SharleneGill,CharlesL.Loprinzi,DanielJ.Sargent,

StephanD.Thomé,StevenR.Alberts,DanielG.Haller,JacquelineBenedetti,GuidoFrancini,LoisE.Shepherd,JeanFrancoisSeitz,RobertoLabianca,WeiChen,StephenS.Ch

a,MichaelP.Heldebrant,andRichardM.Goldberg复发死亡II期17%↓15%↓III期40%↓35%↓Ⅱ期复发的高危因素高危因素•3-4级•淋巴/血管侵犯•肠梗阻•<12个淋巴结•周围神经侵犯•局部穿孔•距切缘较近、切缘性质不确定或阳性结肠癌辅助化疗的进展19

90Treatment(5-FU+LVorlevamisole)betterthannotreatment20195-FU/LVbetterthan5-FU/levamisole20196months=12

monthsof5-FU/LV2019LevamisoleunnecessarywithLV2019High-doseLV=low-doseLV2019Weekly=monthlyschedules2019Elderly=“young”2

0195-FU:Infusionalsaferthanbolus.................................................确立了6个月疗程的5-FU/LV（Mayo）为结肠癌术后辅助化疗的新标准！辅助化疗疗

程氟尿嘧啶单药：–目前的标准是6个月5-FU/LV或希罗达–目前没有大于6个月的5-FU/LV的额外获益的证据含奥砂利铂的联合化疗–在目前的证据下，6个月的辅助化疗仍然是标准–缩短疗程？值得研究！提高依从性提高生活质量减少毒性减少费用6个月仍是目前结肠癌辅助化疗

的标准疗程，应尽量避免人为地随意缩短辅助化疗的疗程！大肠癌的术后辅助化疗历程⚫辅助化疗＞观察⚫5FU/LV＞5FU/左旋咪唑⚫5FUCIV＞IVblous⚫FOLFOX＞LV5FU2⚫XELOX≈FOLFOX大肠癌辅助化疗进展单药治疗：5-Fu及其衍生物（1957）：RR20%FL（MayoCl

inic）方案LV(CF)20mg/m2ivd1-55-Fu425mg/m2ivd1-5q28dLV5-Fu2(DeGramont)方案LV200mg/m2ivd1-25-Fu400mg/m2ivblousd1-25-Fu600mg/m

2civ22hd1-2q14d国内不规范方案×LV20-200mg/㎡ivd1-55F-u300-500mg/㎡ivd1-5q21dH0H2H24H26H48FA200mg/m2FOLFOX45-FUCI600mg/m2FA200mg/m2L-OHP85mg/m25-FUCI600mg/m

2FA400mg/m2FOLFOX65-FUCI2400-3000mg/m2L-OHP100mg/m25-FUbolus400mg/m25-FUbolus400mg/m25-FUbolus400mg/m2FA400mg/m2mF

OLFOX65-FUCI2400-3000mg/m2L-OHP85mg/m25-FUbolus400mg/m2FA400mgFOLFOX75-FUCI2400mg/m2L-OHP130mg/m2奥沙利铂常用联合方案注：以上都为双周方案5-Fu应用新进展之一LV生化调节增效5

-FUFdUMPTSLVdTMPdUMPFdUMPTS生理状况LVFdUMP：脱氧氟脲苷，TS：胸苷酸合成酶、dUMP脱氧脲苷酸dTMP脱氧胸苷酸，20%40%为CCSA类药:•作用于S期→时间依赖T1/210∽2

0minIVbolus作用差•5-FUCIV24h输注,阻止DNA合成↑5-FU日剂量↑2~3倍血浓度/h↓CIV<IV不良反应轻5-FU治疗新进展之二---CIV2170例5-FuCIVvs.bolus不良反应（WHOIII-IV)不良反应分类CIVvs.bol

us(%)CIV+LVvs.bolus+LV(%)血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%手-足综合症33%11%8%1%CIVvs.bolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-FSCIV多，CIV＋LV不良反应未加重５-Fu治疗新进展之二--

-CIV５-Fu治疗新进展之三---口服氟化嘧啶新药•XEL的抗肿瘤作用机制(选择性）•TP胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1•其疗效高于5-Fu及UFT约5~18倍•对5-Fu已耐药者XEL仍可

有效5’-DFCR:脱氧氟胞苷5’-DFUR:脱氧氟尿苷胞苷脱氨酶XELPO5’-DFCR5’-DFUR5-FU羟酸酯酶小肠肝,瘤瘤TP胸苷磷酸化酶卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,XEL希罗达

)•XELPO1250mg/m2.bidd1-14q21×6个周期•XEL+LVPO未见增效,不良反应多•对5-FU敏感和耐药均具活性→TP主要副反应：应手-足综合症,腹泻,黏膜炎,骨髓抑制卡培他滨(

Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达)近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验⚫卡培他滨：X-ACT⚫草酸铂：MOSAIC⚫草酸铂：NSABPC-07⚫依立替康：C89803⚫依立替康：PETACC3⚫依立替康

：ACCORD-02希罗达治疗转移性大肠癌III期临床试验一线治疗希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)VanCutsemEetal,BritJCancer2019TwelvesC.EurJCancer2019;38(Suppl.2):S15–S20希罗达:5-FU/

LVVanCutsemEetal,BritJCancer201905101520254.64.71.00.80.60.40.20.0概率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)时间（月）疾病进展时间12.812.9希罗达(n=603)5

-FU/LV(n=604)VanCutsemEetal,BritJCancer2019051015202530354045时间（月）1.00.80.60.40.20.0概率希罗达:5-FU/LV相同的总体生存率希罗达(n=603)5-FU/L

V(n=604)卡培他滨：X-ACT结论：Xeloda≈5-FU/LV（MayoClinic方案用于结肠癌的术后辅助化疗欧洲、美国食品药品监督管理局均已批准XEL:Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗近期在结肠癌辅助化疗方面

的临床试验⚫卡培他滨：X-ACT⚫草酸铂：MOSAIC⚫草酸铂：NSABPC-07⚫依立替康：C89803⚫依立替康：PETACC3⚫依立替康：ACCORD-02近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验⚫卡培他滨：X-ACT⚫草酸铂：MOSAIC⚫草酸铂：NSABPC

-07⚫依立替康：C89803⚫依立替康：PETACC3⚫依立替康：ACCORD-02草酸铂：NSABPC-07结果显示推注的疗效不亚于灌注的MOSAICA研究结果，可以作为Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗方案。这一结果证实和延伸了MOSAIC研究

资料，因此无需22小时的灌注，更加方便。近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验⚫卡培他滨：X-ACT√⚫草酸铂：MOSAIC√⚫草酸铂：NSABPC-07√依立替康：1.GALGBC89803(Ⅲ期)IFL∶FLOS：0.88；DFS：0.842.PETACC3(Ⅱ、Ⅲ

期)FOILIRI/LV5-FU2Ⅲ期疗效P＞0.053.ACCORD-02(Ⅲ期高危)FOILIRI/LV5-FU23年DFS：FOILIRI≤LV5FU2伊立替康辅助化疗的三项临床结果C89803的IFL方案×PETACC3FOLFIRI方案×ACCORD

2FOLFIRI方案×用于辅助化疗并不增加疗效，不推荐NCCN结肠癌治疗指南：2019年更新一、小肠与阑尾腺癌的治疗二、复发的高危因素三、MMR与II期患者辅助治疗四、III期患者辅助化疗+靶向五、一线：KRAS野生型±BRAF野

生型六、IROX二线治疗术后辅助治疗Ⅱ期患者术后辅助治疗适应症：DNA错配修复系统(MMR-D)：结肠癌亚组MMR蛋白检测与MSI的PCR检测代表了相同的肿瘤生物学–MMR-D=MSI-H(d=deficient)–MMR-P=MSI-L/MSS(p=proficient)hMLH1hMSH2h

PMS2hMSH6hMLH1hMSH2hPMS2hMSH6G124T1底部环2-4底部环底部.底部错配插入、缺失错配BAT25bp106108110112114116118120122124126128130

正常200050010001500正常200050010001500IHCMMR蛋白状态PCRMSI肿瘤DNA(微卫星不稳定性)ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2019.Umetani,AnnalsofSurgicalOnc

ology2000.Rosenetal.ModernPhthology2019;19:1414-1420.MMR-D表达与预后相关性未辅助化疗患者中，dMMR预后优于pMMRSargentDJ,etal.JClinOncol2019;28:

3219-3226.5项研究，1027例患者(dMMR=MSI-H;pMMR=MSS/MSI-L)生存与无进展生存概率(%)时间(年)10080604020012345dMMR(n=79)pMMR(n=436)HR=0.5195%CI=0.2

9-0.89P=0.009时间(年)80604020012345dMMR(n=86)pMMR(n=426)HR=0.7995%CI=0.49-1.25P=0.30100生存与无进展生存概率(%)未辅助化疗患者接受辅助化疗患者II期患者MMR/MSI状

态与FU辅助化疗疗效的关系SargentDJ,etal.JClinOncol2019;28:3219-3226.生存与无进展概率(%)10080604020时间(年)012345无辅助化疗(n=55)FU辅助化疗(n

=47)HR=2.3095%CI=0.84-6.24P=0.09II期dMMR生存与无进展概率(%)10080604020时间(年)012345无辅助化疗(n=214)FU辅助化疗(n=214)HR=0.8495%CI=0.57-1.24P=0.38II

期pMMRMMR/MSI状态对于II期结肠癌辅助化疗的重要性SargentDJ,etal.JClinOncol2019;28:3219-3226.应当评估II期患者的MMR/MSI状态以确定哪些患者不应辅助化疗M

MR/MSI状态是II-III期患者的预后因素MMR-D/MSI-H患者的预后明显好于MSS/MSI-L患者MMR/MSI状态是FU辅助化疗的预测因素MMP缺失的II期患者不能从5-FU辅助化疗中获益MMR/MSI状态与II期患者辅助化疗的相关性如果只考虑氟尿嘧啶类治疗，必须

考虑患者的MMR状态II期MSI-H患者预后较好且不能从5FU辅助治疗中获益NCCN结肠癌治疗指南：2019年更新一、小肠与阑尾腺癌的治疗二、复发的高危因素三、MMR与II期患者辅助治疗四、III期患者辅助化疗+靶向五、一线：KRAS野生型±BRAF野生型六、

IROX二线治疗III期患者辅助化疗+靶向(贝伐单抗)高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗(N=3451)FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq

3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2019ASCOGIAbstract362.AVANT：FOLFOX4vs.FOLFOX4+贝伐单抗vs.XELOX+贝伐单抗贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者DFSDeGramontA,

etal.2019ASCOGIAbstract362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672时间(月)FOLFOX4(n=966)FOLFOX4+B(n=980)XELOX+B(n=962)数据截止日期：2019.6.30(最少随访3年)反

弹效应FOLFOXFOLFOX4+BXELOX+BHR(95%CI)-1.17(0.98-1.39)1.07(0.90-1.28)中期分析贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者OSDeGramontA,etal.2019ASCO

GIAbstract362.FOLFOX4(n=955)FOLFOX4+Bev(n=960)XELOX+Bev(n=952)0.00.20.40.60.81.0无事件率061218243036424854606672时间(月)ITTIII期患者反弹效应FOLFOXFOLFOX4+BXELOX+

BHR(95%CI)－1.31(1.03-0.67)1.27(0.99-1.62)贝伐单抗联合FOLFOX/XELOX辅助治疗III期结肠癌患者无获益(NSABPC-08/AVANT)研究NSABPC-08AVANTAVANT方案mFOLFOX6+

BFOLFOX4+BXELOX+B随访时间(年)333疗效指标DFSDFSDFSHR(vs.化疗)0.891.171.07P0.15NSNSWolmark,etal.ASCO2009.AllegraJCO2019.DeGramontA,e

tal.2019ASCOGIAbstract362.结肠癌辅助化疗进展联合化疗：以伊立替康为主的方案：×以奥沙利铂为主的方案：√FOLFOX4方案LVFU2FOLFOX6方案XELOX方案靶向药物治疗：×西妥昔单抗，贝伐单抗与前述方案联合术后60天内术后60天后P值n=134n=

565年OS75.2％61.3％0.0495年RFS65.7％59.0％0.5705-FU为基础的化疗方案,II/III期结肠癌U.D.Bayraktar,etal.ASCO2009,abstract4046总结

结肠癌术后辅助化疗？YES！那期患者需要辅助化疗？III期、II期高危术后多久开始化疗最佳？3-4周左右术后辅助化疗多长时间？６个月方案：FOIFOX/XELOX/XEL/sLVFU2第三部分直肠癌NCCN直肠癌治疗指

南：2019年已更新4次一、与结肠癌相同的更新二、与结肠癌不同的更新三、与手术相关的内容什么样直肠癌患者需要辅助放化疗？直肠癌T分期META分析:T分期:EUS和MRI对敏感度相似-94%EUS特异性86%;MRI特异性-69%N分期：EUS和MRI敏感性-67%特异性-7

7%CT不能作为T和N分期的可靠指标早期(T1andT2)直肠癌ERUS诊断优效uT1N0uT2N1肿瘤距环切缘<2mm肿瘤超过环切缘直肠癌与结肠癌不同的更新2.XEL/RT2B→2A3.5-FU±LV1→2A4.XELOX5.FOIFOX6.IRIOX总结➢5-Fu及其衍生物仍是大肠癌辅助治疗

的基石➢奥沙利铂＋5-Fu及其衍生物使CRC的DFS↑OS↑➢开普拓、靶向药物在CRC的辅助治疗上不予推荐➢应重视同步放化疗对直肠癌辅助治疗的意义➢（规范手术）规范方案，规范用法，注意疗程➢探索分子标志物，

防止无效治疗谢谢！患者病史及诊断现病史,男，55岁2019.7腹部胀痛，“急性不全性肠梗阻”结肠镜检“结肠肝曲高分化腺癌”2019.7.30结肠癌根治术术后分期pT3N0M0术后辅助治疗mFOLFOX×6LOXP150mgivdripd1L

V200mgivdripd1-55-Fu500mgivdripd1-5Q3W×6肝转移2019.12常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1肝转移•KRAS突变型•CEA21.66CA199776.6肝转移

2019.12常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1肝转移•KRAS突变型•CEA21.66CA199776.6治疗前影像mCRC一线治疗策略VanCutsemE,etal.ESMO/WCGIC2009ExpertOpinion.是~85%否~15%

5FU/Cape±贝伐单抗K-RAS检测无法检测野生型突变型双药化疗+贝伐单抗双药化疗+贝伐单抗双药化疗+西妥昔单抗双药化疗+贝伐单抗患者是否需要(或希望)接受积极治疗治疗过程2019.1~2019.5方案Bev+

FOLFIRI×8剂量贝伐珠单抗5mg/kg300mgd0伊立替康180mg/m2280mgd1亚叶酸钙400mg/m2600mgd15-Fu400mg/m2600mgd12400mg/m23800mgciv46h疗效评价-CEA(ng

/ml)05101520251.41.181.292.12.253.143.314.25.12CEA3.4疗效评价-8周期后副反应-皮疹不可切除的mCRC：一线化疗持续多久?持续化疗——直至肿瘤进展，改为二线方案无化疗“假

期”——全部停止所有药物维持治疗——只停止产生明显累积性毒性的药物，继续使用其余的药物FOLFIRI间断给药的PFS、OS与连续给药相当LabiancaR,etal.AnnOncol2019doi:10.1093/annonc/mdq580.1.00.80.60.40.20.0061218时间(

月)PFS连续组(n=146)间断组(n=147)1.00.80.60.40.20.0061218243036OS时间(月)连续组(n=146)间断组(n=147)661718PFSOSHR=1.03

95%CI=0.81-1.29HR=0.8895%CI=0.69-1.14中位随访41个月，A，B组的OS分别为18m和17m（HR=0.88)，两组PFS也相当，均为6m（HR=1.03)小结⚫辅助治疗奥沙利铂为基础的治疗方案（未超过一年）⚫mCRC一线治疗：B

ev+FOLFIRI（KRASMT）疗效：PR⚫维持治疗方案：Bev单用谢谢!