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肿瘤治疗的药理学基础和原则患者，男，54岁，系结肠癌肝转移介入术后化疗后5月，靶向治疗后1周。2010年9月体检时发现肝左叶占位，无发热、寒战，无黄染，无腹胀、乏力、食欲缺乏，无腹痛、腹泻，无胸闷、气短、无咯血、头晕及全身疼痛不适，未

予治疗。2011年3月行PET-CT回示：肝左外叶低密度影，边界不清，代谢明显增高。后在外科行手术治疗，术中探及肝左外叶4㎝*4㎝肿块、乙状结肠3㎝*3㎝肿块，遂行乙状结肠癌切除+肝转移癌切除术，Case术后病理回示：结肠溃疡性腺

癌Ⅱ级，侵及肠壁全层达其外纤维脂肪组织并肝脏内转移结节形成，肠周淋巴结（3/12）有癌转移，结肠两端切缘未见癌组织，肝脏剥离面距癌结节最近处0.1㎝。术后行基因检测提示：EGFR为突变型，K-ras为野生型。于2011年4月开始予6周期全身化疗（多西他赛60㎎，第1天，

40㎎，第5天，奥沙利铂200㎎，第1天，亚叶酸钙400㎎，第1-5天，替加氟800㎎，第1-5天）并联合8次西妥昔单抗治疗（首剂600㎎，维持剂量400㎎，每周1次），治疗结束复查PET/CT未见明显异常，于2011

年7月继续给予尼妥珠单抗（400㎎）每周1次维持治疗。问题与思考：1、结肠癌的治疗原则是什么？2、奥沙利铂属于哪一类抗肿瘤药？其作用机制是什么？3、替加氟属于哪一类的化疗药？其作用机制是什么？4、“分子靶向”抗肿瘤药物与传统细胞毒类抗肿瘤药物相比，有何特

点？主要内容肿瘤化学治疗的历史与现状抗肿瘤药物的药理学基础抗肿瘤药物应用的基本原则一、肿瘤化学治疗的历史与现状⚫肿瘤化学治疗的历史回顾⚫肿瘤化学治疗的地位与现状肿瘤化学治疗的历史回顾4个阶段循证医学代替经验治疗，分子靶向药物进入临床1940-19591950-19791979-

19992000-现在氮芥ＣＴＸ，５－ＦＵＡＤＭＣｉｓｐｌａｔｉｎＳｏｒａｆｅｎｉｂ肿瘤化学治疗的地位与现状⚫“姑息疗法”向“根治方法”过渡⚫抗肿瘤药物研发理念转变---分子靶向药物⚫“辨靶施治”---分子病理学诊断二、抗肿瘤药物的药理学基础抗肿瘤药物的

分类抗肿瘤药物的药效学特点抗肿瘤药物的药代动力学特点抗肿瘤药物的毒副作用与防治原则抗肿瘤药物的耐药性及克服耐药性的对策常见抗肿瘤药物的特点抗肿瘤药物的分类干扰核酸•阻碍DNA合成-抗代谢药物甲氨碟呤、5-氟尿嘧啶•破坏DNA结构、功能

氮芥、铂类•抑制合成-拓扑异构酶抑制剂喜树碱类、鬼臼毒素•干扰转录过程，RNA合成多柔比星、柔红霉素停滞分裂•损伤纺锤体、停滞有丝分裂长春新碱分子靶向药物•蛋白激酶抑制剂•细胞周期、凋亡调节因子•法尼

基转移酶抑制剂细胞周期特异性时相抗肿瘤药物细胞周期非特异性时相抗肿瘤药物根据作用周期或时相特异性分类细胞周期非特异性药物：烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物：抗代谢药物、长春碱类药物等细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物作用较强剂量反应曲线直线时间增殖周期各

时相某时相较弱迅速缓慢渐进线影响细胞周期药物的特点根据药物化学结构和来源分类⚫烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等⚫抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等⚫抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌

素类等⚫抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等⚫激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药⚫其他：铂类配合物和酶类根据作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物抑制二氢叶酸还原酶：

甲氨蝶呤抑制胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶抑制嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤抑制核苷酸还原酶：羟基脲抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷直接影响DNA结构与功能的药物DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、噻替派、卡莫司汀、白消安破坏DNA的铂类配合物：顺铂、卡

铂破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素、博莱霉素抑制拓扑异构酶：喜树碱类、鬼臼毒素衍生物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物DNA嵌入剂：放线菌素、多柔比星、柔红霉素干扰蛋白质合成与功能药物抑制微管蛋白活性：长春碱类、紫杉醇类干扰核蛋白体功能：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶影响激

素平衡的药物性激素类药物：雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮酯抗雌激素药物：他莫昔芬肾上腺皮质激素类：糖皮质激素类脱氧尿苷酸嘧啶前体尿苷酸胞苷酸脱氧胸苷酸脱氧胞苷酸鸟苷酸嘌呤前体肌苷酸腺苷酸脱氧鸟苷酸脱氧腺苷酸DNA合成嘌呤核苷酸互变抑制剂(巯嘌呤)DNA多聚酶抑制剂（阿糖胞苷）核苷

酸还原酶抑制剂（羟基脲）胸苷酸合成酶抑制剂（氟尿嘧啶）二氢叶酸还原酶抑制剂（甲氨蝶呤）干扰核酸生物合成的药物甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)药理作用甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5,10-甲酰四氢叶酸产生不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻，DNA合成障碍，

细胞被阻断在S期。影响核酸生物合成的药物甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)临床应用：治疗儿童急性白血病绒毛膜上皮癌骨肉瘤等鞘内注射可用于中枢神经系统肿瘤不良反应骨髓抑制最为突出口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻孕妇可致畸胎、死胎大剂量长期用药可致肝、肾损害氟尿嘧啶

(Fluorouracil,5-FU)是尿嘧啶5位的的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。作用机制：在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP)

，从而干扰DNA的合成。氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-FU)临床应用不良反应消化系统癌乳腺癌卵巢癌宫颈癌绒毛膜上皮癌膀胱癌头颈部肿瘤骨髓抑制消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药

可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾功能损害阿糖胞苷(Cytarabine,AraC)DNA多聚酶抑制剂药理作用：阿糖胞苷在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷(Ara-CDP或Ara-CTP)，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对

之最敏感，属周期特异性药物临床应用：治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应：有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响常用抗代谢药的分类、临床应用烷化剂环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)药理作用环磷酰胺在体外无活性，进入体内后经

肝细胞色素P450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖临床应用CTX抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢

癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等有一定疗效不良反应骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，特有的毒性反应是出血性膀胱炎。烷化剂白消安(Busulfan)又名马利兰(myleran)药理作用：小剂量即可明显抑制粒细胞生

成，可能与药物对粒细胞膜通透性较强有关临床应用：对慢性粒细胞白血病疗效显著，对慢性粒细胞白血病急性病变无效不良反应：消化道反应及骨髓抑制，久用可致闭经或睾丸萎缩烷化剂卡莫司汀(Carmustine,氯乙亚硝脲，卡氮芥，BCNU)为亚硝脲类烷化剂➢药理作用：除了烷

化DNA外，对蛋白质和RNA也有烷化作用。➢临床应用：具有高度脂溶性，能透过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。➢不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等破坏DNA的铂类配合物顺铂(Cisplatin,顺氯氨铂，DDP)为

二价铂同两个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物药理作用：进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。属细胞周期非特异性药物临床应用：具有抗瘤谱广、对乏氧肿

瘤细胞有效的特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效不良反应：消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性等，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。破坏DNA的铂类配合物破坏DNA的铂类配合物卡铂(Ca

rboplatin,碳铂，CBP)第二代铂类抗肿瘤药药理作用作用机制类似顺铂，但是肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道反应均较顺铂低。临床应用主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。不良反应骨髓抑制破坏DNA的铂类配合物奥沙利铂(

oxaliplatin,草酸铂，CBP)第三代铂类抗肿瘤药药理作用也是通过铂原子交联DNA抑制其复制和转录发挥抗肿瘤作用。临床应用大肠癌和卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤亦有

效。不良反应神经毒性和胃肠道反应。破坏DNA的抗生素类药物丝裂霉素(MitomycinC,自力霉素，MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用药理作用能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DN

A断裂。属周期非特异性药物临床应用瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。注射局部刺激性大破坏DNA的抗生素类药物放线

菌素D(Dactinomycin,更生霉素，DACT)为多肽类抗肿瘤抗生素药理作用能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基之间，与DNA结合阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S期的

转变放线菌素D(Dactinomycin,更生霉素，DACT)临床应用对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤有效与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性不良反应常见有消化道反应，骨髓抑制先呈血

小板减少，后出现全血细胞减少，少数患者可出现脱发、皮炎和畸胎等。多柔比星(Doxorubicin,阿霉素，adriamycin,ADM)为蒽环类抗生素。【药理作用】能嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成，也

能阻止DNA复制。属周期非特异性药物，但S期细胞对其更为敏感。【临床应用】抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。【不良

反应】最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制，此外，还有消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。拓扑异构酶抑制剂喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种细胞毒性喹啉类生物碱药理作用特异性抑制TOPO-I活性，从而干扰DNA结构和功能。属于细胞周期非特异性药物，但对S期作用

强于G1和G2期。临床应用对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。不良反应不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。喜树碱羟基衍生物

羟喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)毒性反应相对较小其他影响DNA结构与功能的药物长春碱类、紫杉醇类作用机制简图有丝分裂长春碱类抑制微管聚合及纺锤丝形成，细胞有丝分裂停止于中期紫杉醇类促进微管聚合、抑制微管解聚，纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止微

管聚合微管解聚分裂中期分裂后期长春碱(Vinblastin,长春花碱，VLB)及长春新碱(vincristin,VCR)➢为夹竹桃科长春花(VincaRoseaL.)植物所含的生物碱。长春地辛(VDS)和长春瑞宾(NVB)均为长春碱的半合成衍生物。➢【药理作用】与微管蛋白结合

，抑制微管聚合，从而是纺锤体不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强。属细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。【临床应用】VLB主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快

，常与泼尼松合用作诱导缓解药。VDS主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管瘤、黑色素瘤和白血病等。NVB主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等【不良反应】长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。VCR对外周神经毒性较大。长春碱(Vinblasti

n,长春花碱，VLB)及长春新碱(vincristin,VCR)紫杉醇(Paclitaxel，taxol)是短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。紫衫特尔(多西他赛，docetaxel)是由植物TaxusBaccata针叶中提取巴卡丁

(baccatin)并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性高。【药理作用】紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。【临床应用】对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤

也有一定疗效。【不良反应】骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性正常细胞天冬氨酸天冬氨酸门冬酰胺蛋白合成谷氨酰胺谷氨酸门冬酰胺合成酶正常细胞能从天冬氨酸经门冬酰胺合成酶合成门冬酰胺肿瘤细胞门冬酰胺天冬氨酸天冬氨酸门冬酰胺蛋白

合成谷氨酰胺谷氨酸门冬酰胺合成酶肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，必须直接利用门冬酰胺，外源L-门冬酰胺酶使门冬酰胺水解，肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制L-门冬酰胺酶抑制蛋白质合成与功能药物的分类调节体内激素平衡药物的作用机制、临床

应用雌激素依赖乳腺癌细胞雌激素受体他莫昔芬雌激素雌素酮雄激素芳香酶氨鲁米特垂体促卵泡激素卵巢细胞分化诱导剂◼维甲酸(Retinoicacid,tretinoin,维A酸)包括全反式维甲酸(ATRA)、13

-顺式维甲酸和9-顺式维甲酸等◼【药理作用】可抑制多种化学致癌和病毒诱癌作用，并诱导白血病分化成熟，抑制其增值并促进凋亡。对急性早幼粒白血病缓解率高◼【临床应用】主要用于恶性肿瘤的预防以及癌前病变和急性早幼粒细胞白血病的治疗。细胞分化诱导剂亚砷酸(Arseniousac

id,三氧化二砷)【药理作用】主要通过降解过度表达的早幼粒细胞白血病基因-维甲酸受体融合蛋白以及下调Bcl-2基因而诱导白血病细胞凋亡【临床应用】用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。分子靶向药物以分子为靶点的抗肿瘤药物选择性杀伤肿瘤细胞而对正常

细胞无影响，已成为目前最重要的研究方向（一）肿瘤疫苗肿瘤疫苗（tumorvaccine）为特异性免疫肿瘤疫苗分为细胞疫苗、病毒疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、糖类疫苗和独特疫苗等主要用于已患肿瘤的患者，以激发患者机体对肿瘤的特异性免疫反应

，以达到有效排斥作用国外批准上市的肿瘤疫苗有多种疫苗名称治疗肿瘤卉妍康（cervarix)宫颈癌sipuleucelT前列腺癌Melacine和M-Vax黑色素瘤DC-Vax脑瘤的，Onco-Vax结肠癌HSPPC-96，肾癌CimaVaxEGF，非小细胞肺癌加德西（gardasi

l)预防宫颈癌和生殖器癌前病变的（二）基因治疗药物基因治疗药物（genetherapeuticagents)是指通过一定的载体将人的正常基因或有治疗作用的DNA导入人体细胞，代替缺陷基因或封闭异常基因，从而达到治疗效果的药物。重组人p53腺病毒（recombinanthumanAdp53)

2003年我国原国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的世界上市的世界上第一个基因治疗药品该药是由5型腺病毒载体与人的p53基因重组的肿瘤基因治疗药品该基因可以在肿瘤细胞内指导合成p53蛋白，发

挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，而对正常细胞无损伤P53肿瘤抑制基因还具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，并且有效抑制VEGF基因和多药耐药基因(MDR)基因表达作用载基因纳米粒（rexin-G)◆是菲律宾食品药品局（BFAD)批准于

2007年上市的细胞周期调控基因类抗癌注射剂◆静脉输注后可以靶向治疗做种恶心肿瘤，主要用于胰腺癌、乳腺癌、肝癌和结直肠癌，疗效好，安全性好。（三）单克隆抗体单克隆抗体（monoclonalantibody)指仅对肿瘤某一单一分子靶点有免疫对抗作用的抗体

治疗各种肿瘤的单克隆抗体单抗名称英文名称分子靶点适应症利妥昔单抗rituximabCD20复发或耐药的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤托西莫单抗tositumomabCD20同上曲妥珠单抗trastuzumabH

ER2乳腺癌帕尼单抗panitumumabEGFR结直肠癌阿伦单抗alemtuzumabCD52慢性粒靶细胞白血病贝伐单抗bevacizumabVEGF结直肠癌单抗名称英文名称分子靶点适应症尼妥珠单抗nimotuzumabEGFR鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺

癌、非小细胞肺癌西妥昔单抗cetuximabEGFR同上伊匹单抗ipilimumabCD80/CD86晚期黑色素瘤布妥昔单抗bretuximabCD30恶性淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤卡非单抗carfilzomib蛋白酶体20S多发性骨髓瘤帕妥珠单抗pertuzumabHER2转移性乳腺癌奥法木单抗

ofatumumabCD20慢性淋巴细胞白血病治疗各种肿瘤的单克隆抗体（四）以细胞周期调控分子为靶点的抗肿瘤细胞增殖药作用靶点作用机制代表药物1.组蛋白去乙酰酶抑制剂通过抑制细胞内组蛋白氮端氨基酸残基的去乙酰化，提高p21等基因的表达水平，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡罗米地辛（rom

idepsin)伏立诺他（vorinostat)2.mTOR抑制剂是PI3k/AKT通路的下游效应物，该信号通路是调控细胞生长增殖的一个关键通路西罗莫司（sirolimus)依维莫司（everolimus)作用靶点作用机制代表药物3.端粒酶抑制剂抑制端粒酶活力将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖4.细胞

周期依赖性激酶抑制剂抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，防止CDKI分解，调整细胞周期正负调控机制之间的关系，减少细胞增殖硼替佐米（四）以细胞周期调控分子为靶点的抗肿瘤细胞增殖药(五）以细胞信号转导重要分子为靶点的促肿瘤细胞凋亡药利妥昔单抗CD20人/鼠嵌合型抗体B淋巴细胞非霍杰金淋巴

瘤分子靶向药物药物作用靶点临床应用伊马替尼Bcr-abl（氨酸激酶抑制剂）慢性粒细胞性白血病吉非替尼ErbB1/EGFR（酪氨酸激酶抑制剂）晚期非小细胞肺癌拉帕替尼ErbB2/Her2和ErbB1/EGFR（酪氨酸激酶抑

制剂）高表达her的晚期和转移性乳腺癌坦罗莫司PI3K-Akt-mTOR丝/苏氨酸蛋白激酶mTOR酶抑制剂肾癌，肝癌，套细胞淋巴瘤血管内皮抑素特异性抑制血管内皮细胞非小细胞肺癌新生血管抑制剂（分子靶向药物）药名作

用靶点临床应用贝伐单抗VEGF单克隆抗体肾细胞癌，肺、结肠癌，乳腺癌舒尼替尼VEGFR2阻断剂胃肠基质细胞癌阻断Raf-Mek-ERk晚期肾细胞癌索拉非尼VEGFR1、2、3阻断剂肝癌和晚期肾细胞癌抗肿瘤药物的药效学特点抗癌药物对癌细胞的杀伤

遵循一级动力学规律----单位剂量杀伤固定比例的细胞抗癌药物常见的剂量-存活率曲线类型抗肿瘤药物的药效学特点抗癌药物对细胞增殖速率的选择性与时相特异性药物对快增殖细胞作用强于慢增殖细胞细胞增殖速率差异---组织选择性、药物活性不同细胞

周期时相的细胞药物敏感性不同周期特异性杀灭作用抗肿瘤药物的药效学特点抗肿瘤药物对细胞周期进程的阻滞作用细胞周期进程的延迟或阻滞作用抗肿瘤药物对细胞杀伤的强度与效能半数抑制率（IC50）IC50越低，药物对细胞杀伤作用越强药物效能越大，对细胞杀伤作用

越强与周期特异性杀灭作用区别抗肿瘤药物的药效学特点抗癌药物治愈肿瘤的基本过程抗肿瘤药物的药代动力学吸收：多数药物口服易吸收，其余采用注射途径给药阿糖胞苷及L-门冬酰胺酶消化道易破坏，口服无效多柔比星等抗

癌抗生素消化道不稳定长春新碱吸收不良多数化疗药为ATP结合盒转运蛋白底物，与这类蛋白抑制剂联合使用，能提高化疗药生物利用度抗肿瘤药物的药代动力学分布：分布特异性较差，采用特殊给药途径或改变剂型可提高选择性分布动脉插管，直接将药物注射到肿瘤部位靶向制剂：被动靶向、主动

靶向、双、多重靶向抗肿瘤药物的药代动力学代谢、排泄：多数化疗药物代谢、消除快，半衰期数分钟至一小时左右多数经肝脏代谢，肾脏和胆道排泄药物代谢酶基因多态性与药物疗效和安全性有关抗肿瘤药物的毒副作用与防治原则立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发热、过敏近期反应：骨髓抑制、脱

发、口腔炎、腹泻、脏器损伤远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕毒性反应毒性反应近期毒性共有的毒性反应心脏毒性呼吸系统毒性肝脏毒性肾和膀胱毒性神经毒性变态反应特有的毒性反应远期毒性第二原发恶性肿瘤不育和致畸骨髓抑制消化道反应

脱发骨髓抑制◆大多数化疗药物抑制骨髓、淋巴细胞分裂◆对较幼稚造血干细胞作用强，但后期对外周成熟细胞也有影响，但可通过反馈机制恢复◆后果主要为严重感染危险性增加胃肠道反应恶心、呕吐最常见的早期毒性反应机制：刺激肠壁细胞释放5-HT，刺激催吐化学感受区和呕吐中枢，服用5-HT拮抗剂止吐

消化道粘膜损伤：炎症、水肿、腹泻等对症治疗：局麻止痛、抗局部感染、止泻等肺毒性◆博来霉素最严重的副作用◆临床表现：干咳、呼吸急促；X片表现为肺弥漫性间质性病变及肺部片状侵润◆后期演变为非特异性肺间质纤维化和肺泡纤维化心脏毒性充血性心力衰竭的心肌病、心电图改变、

心律失常、心肌缺血和心肌梗死蒽环类药物（多柔比星）最易引起心脏毒性---剂量限制性毒性肝脏毒性急性过程，药物或其代谢物引起临床表现：血清转氨酶升高、脂肪侵润、胆汁淤积停药后可恢复；肝功能较差者，谨慎或禁止化疗肾脏

毒性与膀胱炎泌尿道刺激反应和肾实质损伤预防为主，配合输液、增加尿量，降低肾脏中药物浓度毛发脱落药物对毛囊中增殖细胞毒性所致停药后可恢复致癌作用暂时，或永久性不育累积剂量大、用药持续时间过长，影响较大抑制生殖肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性◆化疗失败的首要原因

◆固有或获得性耐药◆肿瘤细胞对同一类化疗药存在交叉耐药性◆多药耐药性(MDR)◆耐药机制:药效学（药物靶点改变）药动学（细胞无法达到有效药物浓度）肿瘤干细胞：耐药、耐辐射克服耐药性的对策◆肿瘤低负荷时，尽快使用多种有效足量抗癌药◆多种手段治疗肿瘤（手术、放化疗）◆设计合理的化疗方案，多靶点打击肿瘤

细胞◆开发肿瘤细胞耐药逆转剂◆开发用于新靶点的抗肿瘤药三、抗肿瘤药物应用的基本原则◆明确肿瘤化学治疗的基本目标◆选用敏感的抗肿瘤药物，使用可耐受的足够剂量◆了解抗肿瘤药物联合应用的基本原则◆减少抗肿瘤药物的毒副作用与耐药性联合用药原则从细

胞增殖动力学考虑招募作用同步化作用从药物作用机制考虑互补阻断序贯阻断从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性从药物的抗瘤谱考虑不同肿瘤对不同药物敏感性不同明确肿瘤化学治疗的基本目标有治愈可能的肿瘤患者，采取积极治疗，尽早给予正规、有效、足

量的化疗，进行根治性化疗无法治愈患者，采用姑息疗法，以减轻症状、延长生存期为治疗目的选用敏感的抗肿瘤药物，使用可耐受的足够剂量◆临床如何筛选肿瘤患者敏感药物方法还有待研究◆分子靶向药物确定治疗方案前，检测患者肿瘤相关靶点◆化疗剂量强度与治疗效果

相关抗肿瘤药物联合应用的基本原则◆构成联合化疗方案的各药，单独使用时应该对该种肿瘤有效◆尽量选择几种作用机制不同、细胞周期时相选择性不同的药物组成联合化疗方案◆选择毒性类型不同药物联合◆该方案经过严密的临床试验证明其临床价值减少抗肿瘤药物的毒副作用与耐药性化疗成功：疗效、毒

性之间的关系毒性应限制在可耐受和可恢复的范围内化疗过程中密切观察，监测患者，男，54岁，系结肠癌肝转移介入术后化疗后5月，靶向治疗后1周。2010年9月体检时发现肝左叶占位，无发热、寒战，无黄染，无腹胀、乏力、食欲缺乏，无腹痛、腹泻，无胸闷、气短、无咯血、头

晕及全身疼痛不适，未予治疗。2011年3月行PET-CT回示：肝左外叶低密度影，边界不清，代谢明显增高。后在外科行手术治疗，术中探及肝左外叶4㎝*4㎝肿块、乙状结肠3㎝*3㎝肿块，遂行乙状结肠癌切除+肝转移癌切除术，Case术后病理回示：结肠溃疡性腺癌Ⅱ级，侵及肠壁全层达其外纤

维脂肪组织并肝脏内转移结节形成，肠周淋巴结（3/12）有癌转移，结肠两端切缘未见癌组织，肝脏剥离面距癌结节最近处0.1㎝。术后行基因检测提示：EGFR为突变型，K-ras为野生型。于2011年4月开始予6周期全身化疗（多西他赛60㎎，第1天，40㎎，第5天，奥沙利铂200㎎，

第1天，亚叶酸钙400㎎，第1-5天，替加氟800㎎，第1-5天）并联合8次西妥昔单抗治疗（首剂600㎎，维持剂量400㎎，每周1次），治疗结束复查PET/CT未见明显异常，于2011年7月继续给予尼妥珠单抗（400㎎）每周1次维持治疗。问题与思

考：1、结肠癌的治疗原则是什么？2、奥沙利铂属于哪一类抗肿瘤药？其作用机制是什么？3、替加氟属于哪一类的化疗药？其作用机制是什么？4、“分子靶向”抗肿瘤药物与传统细胞毒类抗肿瘤药物相比，有何特点？多西他赛➢适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性癌的治疗。➢属于

紫杉类化合物抗肿瘤药。➢多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因➢与顺铂联合使用时，宜先用多西

他赛后用顺铂，以免降低多西他赛的消除率替加氟在体内逐渐变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，在体内能干扰、拮抗DNA、RNA及蛋白质的合成在体外并无作用动物实验表明其毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7；化疗指数为氟尿嘧啶的2倍慢性毒性实验中未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影

响亦较轻微。亚叶酸钙⚫是与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。⚫在DNA合成过程中脱氧尿苷酸（dUMP）需在熊苷酸合成酶（TMPS）的催化下接受THF转来的甲基形成脱氧胸苷酸（dTMP）。这时，需要二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为THF⚫而氟尿嘧啶的主要作用机制是进入体内后先变为氟

尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶（TMPS）。在反应过程中TMPS与THF、dUMP三者形成一个过渡性复合物。一般反应结束后复合物分解，释放二氢叶酸、TMPS酶和dTMP。但在给予氟尿嘧啶后形成的三联复合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生产dTMP。而

氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与THF的浓度成正比，提高THF的供给可使氟尿嘧啶抑制TMPS酶的作用增强。西妥昔单抗本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长

因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。尼妥珠单抗⚫2008年，我国第一个用

于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生（尼妥珠单抗）获准上市⚫EGFR在多种实体瘤中过度表达，如头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab），是全球第

一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体⚫泰欣生能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。Than

ks！Thanks！