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治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由于慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Al

zheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）。治疗中枢神经系统退行性疾病药2第一节抗帕金森病药帕金森病（Par

kinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴

呆症状，如不及时有效治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。治疗中枢神经系统退行性疾病药3帕金森病的病因学说多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine)减少所致，而DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。支持该学说的

事实：(1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；(2)破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）

和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。治疗中枢神经系统退行性疾病药4帕金森病的病因学说*乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统间的平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。*黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢

与尾-壳核神经元所形成突触以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。*同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用治疗中枢神经系统退行性疾病药5Top:Dopaminergicneuronsoriginatin

ginthesubstantianigranormallyinhibittheGABAergicoutputfromthestriatum,whereascholinergicneuronsexertanexcitatoryeffect

.Bottom:Thereisaselectivelossofdopaminergicneurons.治疗中枢神经系统退行性疾病药6氧化应激--自由基学说即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O2-）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2-和OH

-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。治疗中枢神经系统退行性疾病药7药物治疗与疗效

评价目前药物正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和Ach能神经系统功能的平衡状态。治疗中枢神经系统退行性疾病药8CarpidopaBenserazid

e（苄丝肼）（selegiline）DopamineDopamineagonist:pergolide（培高利特）bromocriptine(溴隐亭）Anticholinerics:trihexyphenid

yl(苯海索）NATyrosinedecarboxylaseL-Dopa治疗中枢神经系统退行性疾病药9一、拟多巴胺药左旋多巴LevodopaLevodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质

，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。治疗中枢神经系统退行性疾病药10疗效以及作用特点L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。治疗中

枢神经系统退行性疾病药11疗效以及作用特点L-dopa的作用具有以下特点：1.奏效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1–6月后才获得最大疗效。2.对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。治疗中枢神经系统退行性疾病药12L-dopa治疗PD的

作用机制L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内转变成DA、补充纹状体中DA不足，抑制胆碱能神经元的功能。DA脂溶性较差而不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有治疗PD的作用。而L-dopa容易通过血脑屏障进入

脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。治疗中枢神经系统退行性疾病药13治疗应用L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。运动障碍症状不明显者一般不用。服药后大多数患者均可获得理想

的疗效，首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。治疗中枢神

经系统退行性疾病药14治疗应用应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程，提示纹状体的DA神经末梢保留有一定贮存和释放DA的缓冲能力。然而长期服药的效果有较大的个体差异。

服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。治疗中枢神经系统退行性疾病药15体内过程本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5-2h达血浆高峰浓度，t1/2为1-3h。本药

吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。由于95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，加上首过消除效应，因而只有1％的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物

通过血脑屏障进入脑内。治疗中枢神经系统退行性疾病药16不良反应大多由于L-dopa在体内生成的DA所引起。1.胃肠道反应治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消失。另外，还偶见消化性溃

疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。治疗中枢神经系统退行性疾病药17不良反应2.心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。

此外，由于DA可兴奋受体，故可引起心律失常。若与单胺氧化酶抑制药(MAOI)、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升高。治疗中枢神经系统退行性疾病药18不良反应3.异常不随意运动约有50％的患者在治疗2～4个月内出

现异常的不随意运动，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用可出现对该药的耐受，表现为“开-关”现象（on-offphenomena），即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍

患者的日常活动。治疗中枢神经系统退行性疾病药19药物相互作用1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA失活，可加重DA外周副作用，致高血压危象

，故禁与左旋多巴合用。3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，因此不宜与之合用。治疗中枢神经系统退行性疾病药20治疗中枢神经系统退行性疾病药21卡比多巴CarbidopaCarbi

dopa是-甲基多巴肼的左旋体，是L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故和L-dopa合用时，可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的L-dopa到达黑质-纹

状体而发挥作用，从而提高L-dopa的疗效。治疗中枢神经系统退行性疾病药22卡比多巴Carbidopa两药合用的优点如下：（1）减少L-dopa最适剂量；（2）明显减轻或防止L-dopa对心脏的毒副作用；（

3）在治疗开始时能更快地达到L-dopa的有效剂量。治疗中枢神经系统退行性疾病药23卡比多巴Carbidopa临床上carbidopa是左旋多巴治疗PD的重要辅助药，它与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10。单独应用carbidopa无治疗作

用。此外，苄丝肼（benserazide）的作用与carbidopa相似。治疗中枢神经系统退行性疾病药24司来吉兰SelegilineSelegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂。可抑制中枢的MAO-B型，抑制纹

状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。增加L-dopa的有效性，减少

后者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关”现象消失。治疗中枢神经系统退行性疾病药25二、中枢抗胆碱药在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前已降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-d

opa治疗无效的患者仍然非常有效。此外，抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。治疗中枢神经系统退行性疾病药26苯海索BenzhexolBenzhexol又称安坦（artane），口服易从胃肠道吸收，通过阻断

胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。对外周抗胆碱作用为阿托品的1/3～1/10，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不明显，现已少用。治疗

中枢神经系统退行性疾病药27苯扎托品Benzatropine又称苄托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外

周副反应轻。治疗中枢神经系统退行性疾病药28三、其他金刚烷胺Amantadine与L-dopa合用有协同作用。其抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质-纹状体内所保留的完整的DA能神经末梢释放DA以及减少神经元的重摄取而起作用。不良反应较轻，暂时和可逆。长期应用可出现两下

肢网状青斑。与抗胆碱药合用或患者原有精神病时可出现幻觉、精神错乱和恶梦。偶见失眠、眩晕和昏睡。治疗中枢神经系统退行性疾病药29培高利特Pergolide培高利特（麦角睛或permax）是D2受体激动剂，也是微弱的α肾上腺素受体拮抗剂。通常与L-dopa合用。该

药可以快速吸收，半衰期是5h，因此其作用较L-dopa更为平缓。培高利特主要用于对L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。不良反应与溴隐亭相似，尤在初期。治疗中枢神经系统退行性疾病药31第二节治疗阿尔茨海默病药随着人类平

均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。治疗中枢神经系统退行性疾病药32阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。治疗中枢神经系统退行性疾病药33至今AD的

病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)治疗中枢神经系统

退行性疾病药34阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)主要治疗药物：一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子增强药四、代谢激活药治疗中枢神经系统退行性疾病药35一、AChE抑制剂他克林T

acrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。治疗中枢神经系统退行性疾病药36Tacrine既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏

障。还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍，治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。治疗中枢神经系统退行性疾病药37

作用机制研究目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现，AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑

素能神经系统而发挥临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。治疗中枢神经系统退行性疾病药38不良反应主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其他不良反应包括尿频、流涎、多

汗、眩晕和皮疹等。治疗中枢神经系统退行性疾病药39二、M受体激动药占诺美林XanomelineXanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹

状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。治疗中枢神经系统退行性疾病药40RU35926Milameline本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动

剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、

头痛以及尿频。治疗中枢神经系统退行性疾病药41三、神经细胞生长因子增强药AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。口服效

果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有效，且未发现明显不良反应。治疗中枢神经系统退行性疾病药42丙戊茶碱PropentofyllinePropentofylline是血管和神经保护药，III期临床

试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用，且有长期的神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短

。治疗中枢神经系统退行性疾病药43四、代谢激活药吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提

高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。治疗中枢神经系统退行性疾病药44