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第三章外周神经系统药物前言外周神经系统是由传入神经和传出神经组成。目前，临床上应用药物主要是影响传出神经系统功能，按其作用机理的不同，可以分为四类：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。拟胆碱药物和抗胆碱药物作用于——胆碱受体（M

、N受体）；拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物作用于——肾上腺素受体α和β；局麻药物作用于——组胺受体H1。组胺是一种重要的神经传递物质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现了三种组胺受体——H1、H2、H

3受体。目前临床应用的抗变态反应药主要为H1受体拮抗剂，抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。局部麻醉药能在用药部位可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，是一类重要的外周神经系统用药。第一节拟胆碱药生物体内，乙酰胆碱是在突触前神经细胞内生物合

成，是由丝氨酸脱羧酶、胆碱N-甲基转移酶、胆碱乙酰基转移酶催化下完成的，神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，从而产生效应。然后，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸失活，胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再合成乙酰胆碱。乙酰胆碱的生物合成及其作用途径见下图:HON

H2COOHHONH2HON+AcON+HAc突触前神经细胞突触后膜再摄取HON+脱羧一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的感应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱

（Muscarine）较为敏感，这部分受体称为M-胆碱受体；而位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，这些受体称为N-胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M-受体和N-胆碱受体，分别产生M样作用和N-样作用。很明显

，拟胆碱药在结构上应与乙酰胆碱非常相似。在乙酰胆碱结构上进行化学修饰合成拟胆碱药物，改造原则见拟乙酰胆碱药物的构效关系图。1、拟胆碱药物的构效关系AcON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间且N样作用大于M样作用带正电荷的氮是活性

必需的若以其他正电荷基取代活性下降N上以甲基取代为最好若以氢或大基团取代则活性降低若为三个乙基则为抗胆碱药被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代N样作用大为减弱M样作用与乙酰胆碱相当2、拟胆碱药物构效关系分析1）N上取代基为H或大基团时，由于其正

离子性较弱或被大基团屏蔽，与胆碱受体的作用差，故N上取代基以甲基为最好。2）N与O间距离，以两个碳原子间隔最好，这可能与受体中结合部位有关。3）N端有甲基取代时，可阻止胆碱酯酶的水解作用，延长作用时间。4）O端有甲基取代时，且N样作用大为降低，M样作用与乙酰胆碱相当。5）N被其他原子

取代，形成的正离子，活性下降。6）乙酰基用苯甲酰基或丙酰基取代时，活性下降。3、常见胆碱受体激动剂ON+卡巴胆碱氯贝胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定NH2OON+NH2OHNNOHOHN+OOHHHNOOCl-4、代表性拟胆碱药物氯贝胆碱（Bethanecholchlor

ide）化学名：（±）氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride临床应用：主要用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃

肠道或膀胱功能异常。代谢：在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。对

AChE进行抑制，延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗乙酰胆碱酯酶药。氢溴酸加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，由于加兰他敏易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有

些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。1、常见乙酰胆碱酯酶抑制剂ONOOHONN+OBr-N+ONOBr-N+ONOBr-HON+Br-NNH2ONNOOHClClClOOPO加兰他敏溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵溴化3-羟基苯基三甲铵他克林雷沃斯的明美曲磷脂2

、以毒扁豆碱为基础的化学改造物毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。但因作用选择性低，毒性较大，现已少用。该化合物分子中由于不带有季铵离子，脂溶性较大，易于透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用，近来用于中枢抗胆碱药中

毒的解毒剂。在毒扁豆碱的结构基础上，引入季铵阳离子，降低其中枢作用，同时增加了它与胆碱酯酶受体的结合。同时将甲氨基甲酰氧基变为不易水解的N，N-二甲氨基甲酰氧基，所得到的结构修饰化合物溴新斯的明和溴吡斯的明疗效更好。另外，在增强胆碱能传递，治疗和减

轻阿尔茨海默病（AD）的某些症状的不同治疗方法中，一直AChE是最成功的方法。因而开发了一些AD治疗药物，如他克林、多萘培齐、雷沃斯的明等。3、代表性药物举例溴新斯的明（NeostigmineBromide）化

学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵(3-[(dimethylamino)carbonyl]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide)临床应用：用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。代谢：口服后在肠内

有一部分被破坏，故口服剂量大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲胺。由于溴新斯的明本身为乙酰胆碱酯酶的底物，故作用时间短，属于可逆性抑制剂。第二节抗胆碱

药当乙酰胆碱量过大时，引起胆碱能神经过度兴奋造成病理状态，这时需用抗胆碱药进行治疗。目前临床上使用的抗胆碱药的作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互之间，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：1）M胆碱受体拮抗剂——可逆性地阻断节后胆碱能神经支配的

效应器上的M受体，呈现一直腺体分泌，散大瞳孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗消化性溃疡、散孔、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等；2）神经节阻断剂——在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲

动在神经街中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床上主要用于治疗重症高血压；3）神经肌肉阻断剂——与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作麻醉辅助药，与全身麻醉药配合使用可减少全身麻醉药的用量，在较浅的全盛麻醉状态下使肌肉松弛

，便于手术。一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂这类药物主要是从茄科植物中提取的生物碱，其作用是阻断胆碱受体与乙酰胆碱的结合。代表性的药物有硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、甲溴东莨菪碱等。结构如下：NOOHO

H2SO4.H2ONOOHBr.3H2OOHONOOROHONOOHOOHOHBrR=CH3R=C2H5R=C4H9NOOHO硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱氧托溴铵丁溴东莨菪碱氢溴酸樟柳碱后马托品Br-代表性药物举例1）硫酸阿托品（

AtropineSulfate）化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯硫酸盐一水合物（α-（Hydroxymethyl)benzeneaceticacidu(3-endo)-8

-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3ylestersulfatemonohydrate)临床应用：具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。在阿托品的N上带上甲基得到的甲溴

阿托品，主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等；N上带有异丙基的异丙托溴铵松弛支气管平滑肌作用较强，制成气雾剂，用于防治支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎。2）氢溴酸山莨菪碱（AnisodamineHydrobromide）化学名：α(S)-(羟甲基)苯

乙酸6β-羟基-1αH，5αH-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐α(S)-(Hydroxymethyl)benzeneacetic6β-hydroxy-1H,5αH-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-octan-3α-o

lesterhydrobromide比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构，可以看出它们的差异在于6，7位氧桥和6-位或莨菪酸α-位羟基的有无，而这些结构的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。氧桥的存在使亲脂性增加，中枢作用增大；而羟基的存在则使亲

水性增加，中枢作用减弱。NOOHOHOHBr二、合成M胆碱受体拮抗剂1、合成的M胆碱受体拮抗剂应具有以下的基本结构：根据天然产物生物碱的结构分析，M受体拮抗剂与胆碱受体M之间应存在以下构效关系：1）在M受体上乙酰胆碱

结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂与此相对应的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或VandeWalls力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，特别是当两者不同时活性更好。R1和R2也可稠合为三元氧蒽环。但当环太大时，由于空间位阻的缘故，

使得化合物无活性。2）R2可以膸H、OH、CH2OH或CONH2等。当其为OH或CH2OH时，由于可与受体形成氢键，增加了与受体的作用，抗胆碱能力强。3）X一般为酯键-COO-，但酯键并非是抗胆碱活性所必需的。X可以为O或去掉。当X为非酯键时，由于疏水性较大，易进入

中枢，属于中枢抗胆碱药。4）环取代到氨基N之间的距离，以n=2为最好，当n大于4时活性降低或消失。5）氨基一般为季铵盐或叔胺，能形成正离子，与受体间形成离子键作用。N上取代基一般为甲、乙、丙基等小基团为好，基团太大阻碍其与受体间的相互作用。N(CH2)n-X-C

(R1R2R3)2、临床应用合成M胆碱受体拮抗剂1）药物结构OON+OBr-OHON+OBr-OHON+OBr-ONOHNOHNOHNOOHONOOHON+Br-OOHON+Br-OOHONNHClH

NNSNOONHNNNOON哌仑西平替仑西平克利溴铵盐酸羟苄利明甲溴贝那替嗪盐酸贝那替嗪比哌立登丙环定盐酸苯海索奥芬那君格隆溴铵奥分溴铵溴丙胺太林2）药物的作用特点溴丙胺太林（别名：普鲁本辛）——较强

的外周抗胆大碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。格隆溴铵（别名：胃长宁）、奥芬溴铵（别名：安胃灵）——用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定和比哌立登——属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环

定、比哌立登、盐酸贝那替嗪（别名：胃复康）、甲溴贝那替嗪（别名：服止宁）、克利溴铵、盐酸羟苄利明——用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。哌仑西平、替仑西平——能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗

效显著。三、N胆碱受体拮抗剂N胆碱受体可分为N1和N2两种亚型，其中神经节N1亚型受体拮抗剂的作用是作为降压药；神经肌肉接头处N2亚型受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。按照神经肌肉阻断剂的作用机制可分为非去极化型和去极化型两类。其中非去极化型肌松药在使用时比较

安全，故临床上常使用该类药。去极化型肌松药中较好的为氯琥珀胆碱，它起效快，容易被酶分解失活，作用时间短仅2min，易于控制，适合于作气管插入术和缓解破伤风的肌肉痉挛。具有非去极化型和去极化型肌松药特点的药物，如

溴己氨胆碱，刚开始发挥短时间的去极化作用，维持几分钟，然后产生较长时间的非去极化作用，维持30~40min，适合于作大手术。目前，临床上应用的非去极化肌松药有：大环类——右旋氯筒箭毒碱、粉肌松、傣肌松、毒马钱碱、阿库氯铵等。开环类——苯磺阿曲库铵、多库氯铵、米

库氯铵。甾体类——泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵。构效关系分析从目前临床应用的肌松药结构分析，可得出如下构效关系：1）均属于双季铵盐结构；2）两个季铵盐N原子之间间隔10~12个原子距离；3）季铵N上有较大取代基，此外还含有四氢异喹啉结构环。4）当两个季铵盐之间

的部分为难以水解的酯或雄甾烷时，作用时间一般较长，属于长效肌松药。实例1、右旋氯筒箭毒碱（d-TubocurarineChloride）化学名：2,2‘,2’-三甲基-6,6‘-二甲氧基-7,12‘-二羟基-氯化筒箭毒鎓盐

酸盐五水合物((+)-Tubocurarinechloridehydrochloridepentahydrate)临床应用：用于腹部外科手术（短效非去极化肌肉松弛药）。2、泮库溴铵（PancuroniumBromide）化学名：1,1‘-[3α,17β-双(乙酰氧

基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双[1-甲基哌啶鎓]二溴化物(1,1’-[2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl]bis-[1-met

hylpiperidinium]dibromide)本品特点：属于长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用比右旋氯筒箭毒碱强，起效快，持续时间长，无雄激素样作用。第三节拟肾上腺素药一、肾上腺素受体的分类及其作用拟肾上腺素药和抗肾上腺素药的作用靶点为肾上腺素受体，它们均属于肾上腺素能神经

系统药物。拟肾上腺素药通过兴奋交感神经而发挥作用，故又称为拟交感神经药。根据肾上腺素受体对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素的反应性的不同，可将其分为α和β受体两类。其中α受体的反应性为：去甲肾上腺素＞肾上腺素＞异丙肾上腺素，而β受体的反应性则相反：即去甲肾上腺素＜

肾上腺素＜异丙肾上腺素。肾上腺素受体及其亚型的作用分别为：α受体：α1受体亚型——功能是收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动。α2受体亚型——抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放，减少去甲肾上腺素的更新和使

血小板聚集，也收缩平滑肌。β受体：β1受体亚型——增强心肌收缩力，扩张冠状动脉和松弛心肌。β2受体亚型——扩张血管和支气管，并使子宫肌松弛。几种肾上腺素的结构：HOHONH2OHHOHOHNOHHOHOHNOH肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素二、拟肾上

腺素药物的分类：根据拟肾上腺素药物对肾上腺素受体的选择性不同，可将其分为三类：1）直接作用药——直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生α型作用或/和β型作用。2）间接作用药——药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。3）

混合型作用药——兼具前两种药物的作用。直接作用药对不同受体选择性，具有不同的药理特征——兴奋α1受体的药物，用于升血压和抗休克；——兴奋中枢α2受体的药物，用于降血压；——兴奋β1受体的药物，用于强心和抗休克；——兴奋β2受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。三、拟肾上腺素药的结构修

饰拟肾上腺素药物可用下式表示，其中不定基团表示其可能的结构修饰部位。1）R1——H，OH，其中以OH最多，R1=H时称为多巴胺或巴酚丁胺。2）R2——H，CH33）R3——H、CH3、异丙基、叔丁基等，R3基

团的大小对药物作用的选择性影响很大，当R3=H时，主要以α受体效应为主，取代基增大，α-受体效应和β受体效应兼具，再增大时变为β受体效应。其原因在于：β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁有一个亲脂性口袋，而α受体却没有。4）X1和X2保留

儿茶酚的两个酚羟基、只保留一个酚羟基或用氨基、羟甲基、氯素等取代。当无羟基时，药物脂溶性增加，透过血脑屏障能力增大，具有较大的中枢神经活性。而且不能被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的代谢而使作用时间大大延长。但活性有所下降。HNR3R2R1X1X2四、常见拟肾上腺素药物常见拟肾上腺素药

物有：去甲肾上腺素、甲氧明、去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、克仑特罗、特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、利托君、异克舒令、间羟胺、福莫特罗等。1、肾上腺素（Adrenaline）化学名（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-

苯二酚4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol临床应用：用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用可减少其毒副作用，可减少手术部位的出血。HOHOHNOH2、盐酸麻黄碱（Ephed

rineHydrochloride）或麻黄素化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（αR)-α-[(1S)-1-(Methylamino)ethyl]benzenemethanolhydrochloride临床应用：主要用于治疗支气管哮喘、鼻

塞等。作用机制：属于混合型药物，对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。该化合物中含有两个手性碳，其中（1R、2S）异构体活性最强，（1S、2S）异构体无直接作用，只有间

接作用，但中枢副作用也较小。代谢：口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液。吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化，79%以原药形式经尿排泄。因代谢、排泄较慢，故作用较持久，半衰期为3~4小时。HNOHHCl3、

沙丁胺醇（Salbutamol）或阿布叔醇化学名：1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇α1-[[Dimethylethyl)amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol临床应用：治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺

气肿患者的支气管痉挛等。作用机制：为选择性β2受体激动剂，扩张支气管作用明显，比异丙肾上腺素强十倍以上，且作用持久，对心脏β1受体激动剂作用较弱，增强心率的作用仅为异丙肾上腺素的1/7。代谢：从胃肠道吸收。大部在肠壁和肝代谢，进入循环的原药少于20%。多数形成极性代谢物经

肾排泄。HNOHHOHO药物合成保胎药物---盐酸利托君的合成:HOOHOHHNBnOBrO+NEt3H2,Pd-COBnH2NBnOOOBnHNHOOHOHHNMeOBrO+NEt348%HBrKBH4OMeH2

NMeOOOMeHNHOOOHHNBnOBrO+OMeBnOOOMeNEt348%HBrH2,Pd-CH2,Pd-CH2NHNHOOOMeHNHOOOHHNHOOHOHHN盐酸利托君的结构确证----1、红外光谱•表红外吸收光谱测定数据及解析结果

表•波数cm-1强度振动类型及归属•3405.2sνSOH•3293.6sνNH(图中3405旁的小吸收)•3015.7sνas苯环、νasCH3、νasCH、νasCH2•2854.0mνsCH2、νsCH3、νsCH•1613.9mνC=C(苯

环)•1558.7mνC=C(苯环)•1541.0mνC=C(苯环)•1515.6vsνC=C(苯环)•1261.6sνC-O（苯酚）•1219.1sνC-O（苯酚）•1100.2mνC-O(仲醇)•1176.8

mνC-N•834.4sδ=C-H(对二取代苯环)盐酸利托君的结构确证----2、核磁共振谱表核磁共振氢谱(1HNMR)数据及解析结果表δ(ppm)氢数目裂分情况归属7.252d,J=8.8HzH-3,H-57.192d,J=8.4HzH-12,H-166.922d,J=8.4HzH-2,H-6

6.662d,J=8.4HzH-13,H-154.991d,J=3.6HzH-73.58~3.521mH-83.28~3.432mH-92.972t,J=7.6HzH-101.193d,J=6.8HzH-1

7盐酸利托君的结构确证----2、核磁共振谱表氢-氢相关(gCOSY)数据及解析结果表δ(ppm)归属相关峰δ(ppm)及归属7.25H-3,H-56.92(H-2,H-6)7.19H-12,H-166.66(H-13,H-15)6.92H-2,H-

67.25(H-3,H-5)6.66H-13,H-157.19(H-12,H-16)4.99H-73.58~3.52(H-8)3.58~3.52H-84.99(H-7),1.19(H-17)3.28~3.43H-92.97(H-10)2.97H

-103.28~3.43(H-9)1.19H-173.56(H-8)盐酸利托君的结构确证----2、核磁共振谱表碳谱(13CNMR)谱数据及解析结果表δ(ppm)DEPT归属158.23CC-1157.28CC-14132.86CC-111

32.76CHC-3,C-5130.65CC-4130.27CHC-12,C-16118.50CHC-2,C-6118.24CHC-13,C-1573.95CHC-761.29CHC-848.96CH

2C-933.34CH2C-1012.88CH3C-17662d,J=8.局麻药物作用于——组胺受体H1。25(H-3,H-5),6.第三节拟肾上腺素药29C-83.6.其中α受体的反应性为：去甲肾上腺素＞肾上腺素＞异丙肾上腺素，而

β受体的反应性则相反：即去甲肾上腺素＜肾上腺素＜异丙肾上腺素。2）氢溴酸山莨菪碱（AnisodamineHydrobromide）27481.与传统麻醉药不同的是，当pH由7.2-[[1-[1-[4-Fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-

yl]-4-piperidinyl]-methylamino]-4(1H)-pyrimidinone盐酸利托君的结构确证----2、核磁共振谱•表9-3-4-4碳氢相关谱(gHMQC)数据及解析结果表13Cδ(ppm)归属1H相关峰δ(ppm)及归属132.

76C-3,C-57.25(H-3,H-5)130.27C-12,C-167.19(H-12,H-16)118.50C-2,C-66.92(H-2,H-6)118.24C-13,C-156.66(H-13,H-15)73.95C-74.99(H-7)61.29C-83.58~3.52

(H-8)48.96C-93.28~3.43(H-9)33.34C-102.97(H-10)12.88C-171.19(H-17)盐酸利托君的结构确证----2、核磁共振谱表远程碳-氢(gHMBC)相关谱13Cδ(ppm)归属1H相关

峰δ(ppm)158.23C-17.25(H-3,H-5),6.92(H-2,H-6)157.28C-147.19(H-12,H-16),6.66(H-13,H-15)132.86C-117.19(H-12,H-16),6.66(H-13,H-

15),2.97(H-10)132.76C-3,C-56.92(H-2,H-6),4.99(H-7)130.65C-44.99(H-7),3.58~3.52(H-8)7.25(H-3,H-5),6.92(H-2,H-6)130.27C-1

2,C-166.66(H-13,H-15),2.97(H-10)118.50C-2,C-67.25(H-3,H-5)118.24C-13,C-157.19(H-12,H-16)73.95C-77.25(H-3,H-5),3.58~3.52(H

-8),1.19(H-17)61.29C-84.99(H-7),1.19(H-17)48.96C-92.97(H-10)33.34C-103.28~3.43(H-9),7.19(H-12,H-16)12.88C-174.99(H-7),3.58~3.52

(H-8)盐酸利托君的结构确证----3、质谱碎片离子：HOOHCH3H2+NOHm/z288m/z269HOCH3HNOHHOOHCH3H+NCH2m/z180m/z164CH3H+NOHm/z148HOOCH2盐酸利托君的结构确证----3、质谱m/z121m/z107m/z9

1m/z77H2COHH2C++HOOm/z65+盐酸利托君的结构确证----3、质谱m/z57CH3H+Nm/z44m/z30CH2=NH2+CH3CH=NH2+盐酸利托君的结构确证----3、质谱主要开裂途径：HOOHCH3H2+

NOHm/z288m/z269HOCH3HNOHHOOHCH3H+NCH2m/z180m/z57m/z107m/z91m/z77m/z65m/z148m/z164CH3H+NOHHOOCH2H2COHH2C+++m/

z44m/z30CH2=NH2+CH3CH=NH2+-H2O+-COCH=CH2CH3CH=NH-CH2HOOm/z121盐酸利托君的结构确证----4、紫外光谱表紫外吸收系数测定结果溶剂λmaxEεmax水274102.63322222579.5187640.1mol/L

的盐酸溶液27481.52640222522.216909201482.9156360.1mol/L的盐酸溶液292149.24833240708.222931盐酸利托君的结构确证----4、紫外光谱紫外吸收光谱中，于201nm、222nm和274nm处出

现最大吸收峰，表明分子中含有芳环；其中201nm处的吸收为苯环E1带的吸收，222nm处的吸收为苯环E2带吸收，274nm处吸收为苯环B的吸收，因苯环的1位被羟基取代，4位被烷基取代，故其吸收向长波方向迁移。另外，由于盐

酸利托君分子中含有两个酚羟基，在水或0.1M的盐酸溶液中均保持正常酚羟基结构，故在水和0.1M的盐酸溶液中的紫外吸收基本相同，而在0.1M的氢氧化钠溶液中，两个酚羟基变为氧负离子，与苯环的偶合增加，从而使各带的吸收峰均红移。第四节组胺H1受体拮抗剂组胺——4-（5）-（2-氨乙基）咪唑，是一

种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。组胺一般与肝素-蛋白质形成粒状复合物，存在于肥大细胞中，复合物中组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在。组胺受体分为三个亚型：H1、H2、H3受体，受体亚型不同分别

引起不同的生理作用。组胺作用于H1受体——引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难，此外，还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发

生。作用于H2受体——引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸过多与消化性溃疡的形成有密切关系。根据组胺药物作用于受体的不同，可将其分为组胺三脱羧酶抑制剂、阻断组胺释放的抗组胺药、组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。一、乙二胺类组胺受体H1拮抗剂1、药物基本结构药物的基本结构见下图：上式中

，Ar一般为苯环或2-吡啶基，Ar1为芳甲基（苄基型结构），R、R1常为甲基或环合成胺。2、常见药物该类药物中常见的有：曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺、克立咪唑、安他唑啉、亚那利啶。ArNAr1NRR1XNNRXNNSNNClNX=CHNX=CHNNNNHNSN克立

咪唑安他唑啉亚那利定二、氨基醚类组胺拮抗剂1、药物基本结构上式中，Ar为苯基或2-吡啶基，R为H、卤素（Br、Cl）或-OCH3，R1为H或CH3。2、常见药物常见药物有：苯海拉明、氯苯海拉明、溴苯海拉明、甲氧拉敏、多西拉敏、卡比沙明、二苯

拉林、氯马斯汀。RArR1ONRONXR1X=CHNR1=HCH3R=HBrCl-OCH3ONONCl二苯拉林氯马斯汀三、丙胺类组胺拮抗剂1、药物基本结构上式中，R、R1为甲基或环合成哌啶环；Ar、Ar1为（4-取代）苯环、4-取代苄基、2-吡啶基等。而且，丙基部分可以为烯丙基型。2、常见药物常

见药物有：马来酸氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀，其中后三个药物为烯丙基胺型结构。ArAr1NRR1ClNOHOHOOClNNNHNNHOHO马来酸氯苯那敏吡咯他敏曲普利啶阿伐斯汀3、马来酸氯苯拉明化学名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-

2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐γ-（4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate别名：扑尔敏临床应用：用于过敏性鼻炎、小儿的抗过敏药物。代谢：服用后吸收迅速而

完全，排泄缓慢，作用持久。主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出，马来酸则被羟基化为酒石酸。四、三环胺类及吩噻嗪类抗组胺药1、药物基本结构上式中，两边的芳环可以用电子等排体取代或被一个卤素取代，中间环可以用双

键可以还原、变为一个羰基。XNNSN2、常见药物NNSNNONNNNClOONSN赛庚啶酮替芬阿扎他定氯雷他定异丙嗪美喹他嗪3、盐酸赛庚啶的化学名、性状等化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐半水

合物4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidinehydrochloridesesquihydrate)临床应用：适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及

其它过敏性疾病。作用机制：作用于H1受体，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。代谢：几乎等量的从尿及大便中排出。代谢物主要是季铵葡萄糖醛酸苷，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物。五、哌嗪类抗组胺药物1、常见药物NNRR1R=H,R1=-CH2CH2OCH2CH2OHR=H,R1=-

CH3R=-Cl,R1=-CH3R=-Cl,R1=间甲基苄基R=-ClR1=对叔丁基苄基R=HR1=NHOCH2CH2CH2-去氯羟嗪赛克力嗪氯环力嗪美克力嗪布克力嗪奥沙米特2、盐酸西替利嗪化学名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐[2-[4-[4

-（Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aceticaciddihydrochloride临床应用：抗过敏药。代谢：服用后很快和很好地被吸收，绝大多数未起变化而经肾消除。NNClOOHO六、哌

啶类抗组胺药1、常见药物该类药物中，在哌啶环N原子的另一端环外一般还带有一个胺性N基团。常见药物的化学结构如下：NNFNNHNNOOHNHOHNNFNHNONONClNClONOHNOONO咪唑斯汀特非那定阿司咪唑大氮卓斯汀贝托斯汀依巴斯汀2、咪唑斯汀化学名：2-[[1-[1-[(4-氟苯

基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮2-[[1-[1-[4-Fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]-methylamino]-4

(1H)-pyrimidinone临床应用：对H1受体有高度特异性和选择性的拮抗剂，起效快、强效、和长效，同时有效抑制其它炎性介质的释放，包括抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，以及地花生四烯酸诱导的

水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用。代谢：主要途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺活性。七、小结1、在外周神经系统药物中，由于药物本身的极性较小，易于透过血脑屏障，造成中枢神经系统方面的拮抗或激动剂活性，从而引起副作用。2、在药物设计

中，采用生物电子等排体的概念，用极性较大的基团取代极性较小的基团，增加药物的亲水性，降低药物透过血脑屏障的能力，克服药物的中枢神经毒副作用。3、在生物电子等排体中，极性大小按照苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基的顺序逐渐增加。第五节局部麻醉药一、局部麻醉药的构效关系分析局麻药的构效关系

图RYZNnR1R2亲脂部分亲水部分中间部分常用的局麻药亲水部分为仲胺,叔胺,或吡咯烷,哌啶,吗啉等.尤其以叔胺最多,pKa7.5~7.9,生理条件下为离子型一般为2~3个碳原子时活性最好邻对位给电子取代基有利于两性离子的形成,活性增加.有吸电子取代基时活性下降在芳环和羰

基之间插入象亚甲基,氧等时不利于两性离子的形成,活性下降,若插入可共轭基团如乙烯二基时则活性保持,酰胺类也可形成两性离子Z部分决定药物的稳定性,影响局麻药作用时间的次序为:酯大于硫代酯大于酰胺大于羰基,作用强度次序则为硫代酯大于酯大于羰基大于酰胺苯环可用生物电子等排体取代尽管局部麻醉药的化学结

构类型较多,但分析其结构,一般可归纳出如上图所示的基本结构。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，因而不要求药物透过血脑屏障。但作为局部麻醉药物，必须要求药物具有一定的亲水亲脂平衡，如化合物极性太大，药物不能透过神经细胞

膜达到作用部位；相反，如药物的脂溶性太大，则很容易穿透过血管壁，被血液带走，使局部药物浓度很快降低，不能维持足够的作用时间。如上述结构所示，虽然许多局麻药都含有手性碳原子，但在体外活性实验中并未观察到光学异构体之间具有活性差异。局部麻醉药物是通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋度，

从而阻断神经冲动从局部向大脑传导。目前，局麻药主要应用于小手术方面，如口腔、眼科、外科等。按照局麻药的化学结构，可将药物分为酯类、酰胺类、氨基醚、氨基甲酸酯类等。二、酯类局部麻醉药酯类局麻药中以盐酸普鲁卡因为代表，主要以芳香酸和胺基

醇缩合形成酯。胺基醇除了氨基乙醇外，还可以用3-氨基丙醇代替，药物活性很少下降，氨基醇还可变为环状氨基醇。另外，在氨基醇碳链上引入小取代基如甲基等，可以使其被酶水解的速度降低，增加稳定性，从而相应地增加作用时间。代表性药物的化学结构见下：H2NONO

HClNOOOONOOHNOOOOHNOONH2OONH2OOOHOHOONH2OHNOOHNOH2NONOOONHNH2OON盐酸普鲁卡因可卡因托哌可卡因a-优卡因p-优卡因苯佐卡因奥索卡因新奥索仿海克卡因美普卡因布他卡因吡哌卡因哌啶卡因盐酸普鲁卡因化学名：4-氨基苯甲

酸2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride从可卡因经结构改造得到了具有局麻活性的托哌可卡因，说明了甲氧羰基并非为局麻药所必需的结构单元。对可卡因再次进行结构改造，得

到具有局麻活性的优卡因，这说明了莨菪烷双环结构也不是必需的。从上面两点出发，合成了许多普鲁卡因型的局麻药，见表3-10。2.溴丙胺太林（别名：普鲁本辛）——较强的外周抗胆大碱作用，及弱的神经节阻断作用。三、拟肾上腺素药的结构修饰非那卡因在眼科用于表面麻醉，5~10min内即可生效，持续作

用约1小时，渗透能力较强，不扩张瞳孔。用生物电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-，将酯类局麻药变为氨基酮类药物该类药物。代谢：服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。1）在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂与此相对应的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或VandeWall

s力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。化学名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐化学名：1,1‘-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双[1-甲基哌啶鎓]二溴化物1-(4-butoxyphenyl)-3-(1-pip

eridinyl)-1-propanonehydrochloride相反，如药物的脂溶性太大，则很容易穿透过血管壁，被血液带走，使局部药物浓度很快降低，不能维持足够的作用时间。肾上腺素受体及其亚型的作用分别为：521mH-8化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基

）甲酰氧基]苯铵2.1mol/L的盐酸溶液表氢-氢相关(gCOSY)数据及解析结果表1、肾上腺素（Adrenaline）三、酰胺类局部麻醉药将酯类局麻药的羰基与醇氧基交换，并将氧变为氮原子，得到酰胺型结构的局麻

药，即变为芳胺与羧酸缩合为酰胺。该类药物以盐酸利多卡因为代表，对其进行结构修饰后，又得到了许多具有相似结构的局麻药。NHNOHClNHHNOHNONHNONHNONNHNOHNOHNNO盐酸利多卡因丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因辛可卡因依替卡因盐

酸利多卡因（LidocaineHydrochloride)化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Dimethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid

ehydrochloridemonohydrate作用特点：麻醉作用比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应较大。主要原因在于利多卡因为酰胺结构，本身比酯稳定性大许多，而且在胺的周围有两个甲基，进一步增加了其稳定性，这可能也是它的毒

性比普鲁卡因大的原因。四、氨基酮类局部麻醉药用生物电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-，将酯类局麻药变为氨基酮类药物该类药物。以盐酸达克罗宁为该类药物代表，它具有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用持久，毒性比普鲁卡因低，但刺激性大。由于将酯或酰胺变为了酮，因而这类药物

的稳定性明显提高，作用持久。盐酸达克罗宁(DyclonineHydrochloride)化学名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐1-(4-butoxyphenyl)-3-(1-

piperidinyl)-1-propanonehydrochloride临床应用：由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射，常作为表面麻醉药，制成1%软膏、乳膏和0.5%溶液，用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇静止痒，以及喉镜、气管镜、膀胱镜等内窥镜检

查前的准备。五、其它类局部麻醉药除了前面介绍的三类局麻药外，还包括有氨基醚类、氨基甲酸酯类和脒类，此类药物一般用于表面麻醉。常见药物的结构见下：NONOONOOOHNNNHOOONHONONNHOO二甲异喹普莫卡因地哌冬卡比佐卡因非那卡因上述药物中，二甲异喹和普莫卡因均作为表面麻醉药，其中二甲

莫喹的表面麻醉作用比可卡因强约100倍，毒性仅为后者的2倍。卡比佐卡因的表面麻醉作用比可卡因强251倍，浸润麻醉作用比普鲁卡因强416倍。与传统麻醉药不同的是，当pH由7.2降低至6时，其麻醉作用越可增强5.8倍，故可用于有

炎症组织的麻醉。非那卡因在眼科用于表面麻醉，5~10min内即可生效，持续作用约1小时，渗透能力较强，不扩张瞳孔。作业1、简述拟胆碱药、拟肾上腺素药和局麻药的作用受体。2、组胺受体分为哪几个亚型，各个亚型的作用有何特点？3、拟肾上腺素药物分为哪几种

类型，各有何特点，临床应用中以哪类药物为主？4、对胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶之间的相互作用有何要求，为什么？5、可卡因类药物中莨菪烷结构和甲氧羰基部分是否为药物的必需单元，请举例说明。