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第十三章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery第一节药物作用的生物学基础第二节新药开发的基本途径与方法第三节计算机辅助药物设计简介第四节新药研究与开发中的基因技术第一节药物作用的生物学基础Bi

ologicalBasisforDrugAction一、特异性药物与非特异性药物二、药物作用的生物靶点三、药物作用的体内过程四、理化性质对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物一受体作用的化学本质一、特异性药物与非特异性药物⚫根据分子水平上的作用方式⚫非特异性结构药物–（Struc

turallyNonspecificDrug）⚫特异性结构药物–（StructurallySpecificDrug）1.非特异性结构药物⚫药理作用与化学结构类型的关系较少⚫主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药⚫有

气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等⚫作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响2.特异性结构药物⚫作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列⚫活性与化学结构的关系密切⚫作用与体内特定的受体的相互作用有关3.1药物的基本结构⚫同一药理作用类型的药

物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性⚫同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构⚫药效结构（Pharmacophore）3.2ReceptorAreceptorisamoleculeorapolymericstructureinoro

nacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).3

.3药物化学学科的发展21S’Bioinformatics二、药物作用的生物靶点⚫与药物结合的受体生物大分子⚫现通称为药物作用的生物靶点⚫主要有：受体，酶离子通道，核酸1.已发现的药物靶点⚫总数近450个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用

靶点⚫受体靶点占绝大多数52226317受体酶离子通道核酸未知2.以受体为靶点的药物⚫药物与受体结合才能产生药效⚫理想的药物必须具有高度的选择性和特异性⚫选择性–药物对某种病理状态产生稳定的功效⚫特异性–药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，–药物仅与疾病治疗相

关联的受体或受体亚型产生结合。2.1受体的亚型及新受体⚫降低药物毒副作用作出了很大的贡献⚫肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型⚫多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型⚫阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型⚫组胺受体H1、H2、H3亚型⚫

5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型2.2孤儿受体（orphanreceptor）⚫编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基⚫应用

逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型–为新药开发提供了更多的有效手段3.以酶为靶点的药物⚫酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂⚫酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用3.1

酶抑制剂简介⚫在现有的治疗药物中占有很重要的地位⚫目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂NOOHOHFNHOOOHHHHOHOOHHNONHNOSO3.2研究活跃的酶抑制剂⚫降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾

素抑制剂⚫调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂⚫非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂⚫磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂⚫抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂⚫抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂⚫一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂4.以离子通道为靶点⚫带

电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分⚫离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能⚫用于疾病的治疗4.1Na+、Ca2+离子通道药物⚫I类抗心律失常药

为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等⚫作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等4.2K+离子通道药物⚫作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂–治疗I

I型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂SNHNHOOONHSClOONNOOOOOOIIN.HClHNOHNNO5.以核酸为靶点⚫由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变⚫

可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖⚫是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。四、药物作用的体内过程转运型治疗活性型药物

治疗活性型药物无治疗活性产物细胞外液治疗作用副作用给药治疗活性型药物转运型药物无治疗活性产物刺激刺激-效应关系刺激-效应关系副作用部位疗效作用部位排泄组织结合蛋白质结合吸收代谢活化代谢降解刺激1.药物的动力学时相⚫药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应

有的药效–该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关口服抗疟药人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内2.药物的药效学时相⚫依赖于药物的特定的化学结构–空间互补性–结合点的化学键合药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应＋四、理化性

质对药效的影响⚫到达作用部位的浓度是药物活性的决定因素–必须通过生物膜转运–通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定⚫对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响1.氺溶性与脂溶性⚫药物作用于中枢神经系统，需通过血脑屏障，应具

有较大的脂溶性.NClNClHNNOOOH.2HCl1.1药物口服吸收的示意图⚫过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。药物固体制剂药物溶液（水液）脂质膜药物溶液（血浆）崩解、溶解1.2脂水分配系数⚫

脂溶性和水溶性的相对大小⚫化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后▪非水相常用正辛醇1.3用正辛醇作有机相⚫曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数⚫目前广泛采用正辛醇–可与药物形成氢键，其性能近似于生物膜–化学性质稳定

–无紫外吸收，便于测定药物的浓度OH1.4与脂溶性相关的化学结构⚫非极性部分，导致药物的脂溶性增大–较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等NNNH2NSOH+Cl-OO2.解离度对药效的影响⚫有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中

只能部分离解⚫药物的离子型和分子型在体液中同时存在⚫通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用⚫故药物应有适宜的解离度2.1离子型不易通过细胞膜⚫1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，–离子的水合作用将增大其体积，并且使

它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜⚫2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过–（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）计算公式⚫弱酸或弱碱类药物在体

液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定][][lg−+=RCOORCOOHpHpKa弱酸类：][][lg23RNHRNHpHpKa++=弱碱类：2.2弱酸性药物在胃中的吸收⚫在酸性的胃液中几乎不

解离，呈分子型，易在胃中吸收–苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)⚫弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收HOOOONHOOOHN2.3弱碱性药物在肠道中的吸收⚫在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收⚫在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–奎宁pKa（HB+

)4.2–麻黄碱pKa（HB+)9.6NNOHOHHHNOH.HCl2.4离子化药物的吸收⚫完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差⚫消化道吸收差⚫不容易通过血脑屏障达到脑部.HBr.3H2ONOOHOON+OOHOOCH3.Br-五

、药物立体结构对药效的影响OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇CNHHOHOHOHHCNHHOHOHHOH阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区药物与受体的空间互补⚫由蛋白质组成的受体，有一定的三维

空间结构–官能团间的距离–手征性中心及取代基空间排列的改变–…………–强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合1.几何异构⚫产生–由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制⚫几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异OHOH1.

45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚2.光学异构⚫光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象–除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质–但其生理活性则有不同的情况2.1生物活性相同⚫在有些药物中，光学异构体的药理作用相同–（S）和（R）氯喹具有相

同的抗疟活性NHNNH.2H3PO4*2.2生物活性强弱不同⚫左旋体和右旋体的生物活性不相同–D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体强800倍–D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-体强12∽20倍–，L-（+）-乙酰基-β-甲基胆碱对痛风的作用比D-（-）-

异构体约高200倍三点与受体结合⚫药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求⚫通过三点与受体结合CNHHOHOHOHHCNHHOHOHHOH阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面

区肾上腺素与受体结合示意图⚫D-（-）肾上腺素与受体三点结合–1）氨基–2）苯环及其二个酚羟基–3）侧键上的醇羟基⚫L-异构体只能有两点结合CNHHOHOHOHHCNHHOHOHHOH阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区2.3生物活性类型不同⚫扎考必利–（R）体为5-HT3

受体的拮抗剂–（S）体为5-HT3受体的激动剂ClH2NONHON(R)-Zacopride2.4生物活性相反⚫依托唑啉–（-）-具有利尿作用–（+）-有抗利尿作用NNSHOOO(S)-(-)-Etozoline解释

⚫两个对映体在活性上的表现–作用完全相同–作用相同但强度（有无或大小）不同–作用方式不同⚫与药物的手性中心在受体结合中的部位有关⚫药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同光学活性对药代过程的影响⚫生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立

体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别–胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运–代谢酶多为光学活性的大分子⚫可导致代谢速率和药效、毒性的差异六、药物一受体作用的化学

本质⚫静电相互作用⚫化学键连接–范德华力–疏水结合–氢键COOCH2CH2NC2H5C2H5+−RVDEVVE:静电引力D:偶极相互作用力V:分子间引力H▪电荷转移物▪共价键键型相互作用能（千卡／克分子）实

例1.加强的离子键-10NHHHHCOOR2.离子键-5R4NI3.离子—偶极-（1~7）R4NNR34.偶极—偶极-（1~7）CONR35.氢键-（1~7）OHO6.电荷转移（1~）HOCC7.疏水性相互作用-1CH2CH2RCH2CH2R8.范德华相互

作用-（0.5~1）CC药物-受体相互作用的非共价键类别1.氢键⚫具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键⚫氢键的键能约为共价键的1/10–常存在数量众多的氢键–对

理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大2.范德华力⚫在分子充分接近时产生–苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力COOCH2CH2NC2H5C2H5+−RVDEVVE:静电引力D:偶极相

互作用力V:分子间引力H3.疏水结合⚫在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂–减少了水分子的有序状态，得到自由能–稳定了两个非极性部分的结合–对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力受链性极非体受链性极非体

链性极非药物链性极非药物4.可逆性与不可逆的共价结合⚫药物可与受体形成不可逆的共价键结合–多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用–发挥高效和持续的治疗作用XGlyNH2GlyD-Ala+D-AlaD-AlaD-AlaNSHOHOHN

HONHRSH转肽酶NHSHOHOHONHRSHN转肽酶烷化剂和DNA间的共价键结合主要学习内容⚫药物作用的生物靶点⚫药物作用的体内过程⚫理化性质对药效的影响⚫药物立体结构对药效的影响⚫药物一受体作用的化学本质