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学习改变命运,知识创造未来2023年3月19日星期日上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来提纲n概述n研究方法n设计原则上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•看到的：•大部分药理作用•A型不良反应,部分B型ADR•个体药代动力学指标•单纯适应症

的药效•看不到的：•人群使用•人群疗效•生命质量•合并症,并发症•药物经济学•新适应症•新ADR,尤其C型•合并用药•长期使用的效果及ADR.•上市前临床试验•上市后风险评估•上市后监测和药物流行病学研究上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来组织机构的诞生标志学科的形成n19

68年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。n由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。n国际药物流行病学学会（TheInternat

ionalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。n我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学pharmacoepidemiologynPha

rmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。nEpidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学

pharmacoepidemiologyn“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；n“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last19

88）；n“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行

病学的研究内容n药物安全性评价n对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风险管理提供依据；n通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；n药品上市后监测方法

规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。n药物有效性评价n药物利用研究n药物经济学评价上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得

的信息——量化已知ADR发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现

罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。3.总体贡献(1)确保用药安全(2)履行伦理和法律的义务上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变

命运,知识创造未来•分析性研究•研究方法•原始研究•二次研究•观察性研究•描述性研究•横断面研究•病例报告，病例系列•生态学研究•监测•病例对照研究•队列研究•实验研究•随机对照试验•非随机对照试验•Meta-分析•系统综述•非系统综述•评论•指南•决策分析•经济学分析•用于

产生假设•用于检验假设•常用研究方法上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。•医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。•证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的

各个环节是否实施良好有关。不同研究方法在寻找医学证据体系中的价值辨析•中华内科杂志2010年12月第49卷第12期•11上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来发现安全性信号上市后药品安全性研究詹思延教授

学习改变命运,知识创造未来病例报告n药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。n病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。n一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报

告，导致偏性结论。•BMJ2006;332:335-9.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来病例系列研究（CaseSeries）n是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。n这些病例通常

来自同一所医院或接受相同治疗的患者。n药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。n但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的

力度较弱。•Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.上市后药

品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来处方序列分析（prescriptionsequenceanalysis）n假设：某种药物A怀疑会引起不良事件,而不良事件本身需接受药物B治疗。n从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。n在

所有用药物A的患者中,再识别出使用药物A过程中所有用了药物B的患者并对其计数。n如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时，使用药物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。n扩展方法：处方序列对称分析（prescriptionseq

uencesymmetryanalysis）上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来Nocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetry

analysisnBACKGROUND:nTheuseofdiuretics,statins,andinhaledlong-actingβ2-agonists(LABAs)islinkedtomusclecrampsbutlargelybyanecdotale

vidence.Thisstudysoughtpopulation-leveldatatobetterevaluatetheseassociations.nMETHODS:nLinkedhealthcaredatabases

containingprescribinginformation(Dec1,2000,toNov30,2008)about4.2millionresidentsofBritishColumbia,Ca

nada,wereevaluatedusingsequencesymmetryanalysistodetermineinadults50yearsorolderwhethernewquinineprescriptio

ns(initiationsofcramptreatment)increaseintheyearfollowingdiuretic,statin,orLABAstarts.nThestatisticofinterestwasthesequenceratio:thenumberofq

uininestartsintheyearfollowingindexdrugintroductioncomparedwiththenumberofquininestartsintheprecedingyear(adjustedforageandtimetrendsi

npopulationprescribing).•GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来Nocturnallegcrampsa

ndprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisnRESULTS:nAdjustedsequenceratios(95%CIs)forthe3drugclassesw

eren1.47(1.33-1.63)fordiuretics,n2.12(1.61-2.78)forpotassiumsparing,n1.48(1.29-1.68)forthiazidelike,n1.20(1.00-

1.44)forloop.n1.16(1.04-1.29)forstatins,n2.42(2.02-2.89)forLABAs.n2.17(1.56-3.02)forLABAsalonen2.55(2.06-3.12)forL

ABAs-corticosteroids.nCONCLUSIONS:CramptreatmentwassubstantiallymorelikelyintheyearfollowingintroductionofLAB

As,potassium-sparingdiuretics,orthiazidelikediuretics,and60.3%ofquinineusers(individualsexperiencingcramp)receivedatleast

1ofthesemedicationsduringa13-yearperiod.•GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变

命运,知识创造未来•生态学研究上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来数据库挖掘的技术与方法n比值失衡测量法(MeasuresofDisproportionality)n预测模型法(PredictiveModeling)n聚类分析法(Cluster

ingorDatabaseSegmentation)•信号的挖掘•Signaldetectionofrosuvastatincomparedtootherstatins:data-miningstudyusingnationalhea

lthinsuranceclaimsdatabase.（ChoiNK,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Mar;19(3):238-46.）上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑

药物AB所有其他药物CD•报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷兰•比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英国•信息成分（inf

ormationcomponent,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO•相对比值比(RelativeRate,RR)--FDA•信号的挖掘上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来眼葡萄膜炎与利福布丁•比例报

告比(PRR)=•(41/55)/(754/592712)=586•Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000•报告比值比(ROR)=•(41*591958)/(754*14)=2299•Chi-Square(1df)=2218

7,P＝0.0000•数据来源：UKYellowCarddatabase•PRR或ROR>10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物754591958592712•信号的挖掘上市后

药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来安全性信号的检验上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来病例对照研究（Case-ControlStudies）•对照•回顾性(历史性)•收集暴露资料•暴露(a)•未暴露(d)•病例•确定病例和

对照•暴露(b)•未暴露(c)•OddsRatio(OR)=a*d•b*c•优点:•费用低•时间短•疾病诊断明确•缺点:•时序？•暴露真实性？•偏倚较多•解释:•OR>1~危险因素?•OR<1~保护因素?•24上市后药品安全性研

究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来PPA和出血性中风的相关性•(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)上

市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来队列研究（cohortstudy)•研究队列•基线调查•前瞻随访•暴露•未暴露•未发病•发病•未发病•发病•结局测量•优点:☺可以直接获得率，直接估计相对危险度☺因果时序合理，检验病因假说的能力

较强☺了解疾病的自然史☺获得一种暴露与多种疾病结局的关系☺所收集的资料相对完整可靠，不存在回忆偏倚•相对危险度RR=•暴露组发病率•未暴露组发病率•缺点:不适于发病率很低的疾病的病因研究失访难以避免。研究费时、费力、花费高随着时间推移，未知的

变量引入人群可能导致结局受影响研究的设计要求高，实施难度大•27上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•时间顺序•过去•现在•将来•历史性队列•双向性队列•前瞻性队列•回顾性收集已有的历史资料•继续

前瞻性收集资料•前瞻性收集资料•队列研究类型上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来前瞻性队列上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与

合理性用药的前瞻性观察n研究对象n研究现场：选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信n息服务网入网医院。n病例来源：调查2000年10月至2001年5月间上述医院中n使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人。n剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡

或提前出院n的病人。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来研究的内容不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价研究方法：本研究采用多中心、前瞻性的调查，并与定性调查相结合

的方法资料收集与评价研究的质量控制上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•BMJ2007;334;242•通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的219088名处方venlafaxi

ne,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。•结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险

降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来队列研究近几十年发展的特点1.注重注册登记2.暴露因素的概念扩展：呈现了两级化的特点3.充分利用常规登记进行随访，内容增多，随访期长、连续多次4.控制、调整混杂偏

倚的分析方法不断涌现，如倾向评分、工具变量等5.生物标本库的建立和交叉式研究设计6.伦理问题上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来生物标本库的建立与交叉式研究设计n20世纪90年代后，人们认识到储存血、尿、组织

、DNA等生物标本的价值，生物标本库的发展十分迅猛，许多国家都开始有意识地建立生物标本库，近年我国亦开始起步。n生物标本库的建立促进了交叉式研究设计的应用和发展n意义：可以避免病诊断后对暴露的生物测量；可以减少生物测量的数目，增加研究的可行性；有新的分析技术

时，可以用储存的标本进行测量，缩短研究时间。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来抗结核药物的不良反应研究实例•常见•不良反应•肝损害•过敏反应•听神经损害•视神经损害•血液系统损害•肾损害•关节痛•中枢末梢神经损害•胃肠反应•

36•研究背景上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•WhichfactorsarerelatedtotheADRsinducedbyanti-TBinChina?Geneticand/orenvironmental?上市后

药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•Pharmacopei•38SupportedbynChinaProgramfortheGlobalFundtoFightTB(NO:TB07-031)nNationalNaturalScien

ceFoundationofChina(NO:30771847)•ADACS上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•39•Pharmacopei•39研究目的n了解国家规划抗结核病药品致肝损害的发生率及对病人安全性的危害；n评价ATLI对中国结核病控制的影

响；n系统评价保肝药物在中国结核病人中预防性使用的效果；n探讨ATLI发生的相关因素（遗传因素/环境因素）；n对抗结核药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估；n建立结核病人DNA样本库；n探讨NAT2、CYP2E1和GST基因与ATLI的

关联。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•队列研究•40•40研究现场:4个省52个县•40•40•图3研究现场分布上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•41研究对象n入选人员

:自本研究开始之日起半年内，依照中国结核病防治规划，纳入入选地结核病管理控制的所有初复治涂阳结核病病人。n排除标准:◼患有精神疾病，不能配合完成基线资料调查及随访者◼患有晚期癌症及其它预后短于6个月，以至于无法完成随访观察者◼因某种原因不能签署知情同意书者n入选后:由所

在地疾病控制中心工作人员对其详细介绍研究的目的、意义、过程、可能的利益及风险，邀请其参加研究。对同意参加研究的入选者，请其在阅读参加者须知和知情同意书后，签署知情同意书上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•42研究方案－－队列研究n基线调查n病人募集和登记、

填写知情同意书n问卷调查：一般情况、发病情况、用药方案n实验室检测：服药前的肝功、肾功、血尿常规、乙肝表面抗原nDNA标本的收集:FTA卡n发放随访日历上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•43•Pharmacopei•43FTA卡片上

市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•队列研究•44研究方案－－队列研究•随访—随访期从服药开始到服药后半年，其中强化期增加1个月的病人观察期延长至7个月，复治病人观察8－9个月—病人如出现不良事件，应及时向负责医生报告，适

时进行实验室检测—主管医生进行主动监测，发现不良事件安排病人及时进行实验室检测—与当地ADR监测中心合作确认不良反应，进行后续调查—服药后1－2个月检测肝功、肾功、血常规，发生不良反应者加测一次—提交随访日历上市后药品安全性研究詹思延教授学习改

变命运,知识创造未来•2012-10-13•队列研究•45研究方案－－队列研究•结局调查—结局指观察期最初治疗方案相关药品出现的不良反应/事件，对出现者要进一步了解如何处理不良反应/事件、转归情况、对治疗方案的影响，是否停药、换药等、填写报表上市后药品安全性研究詹思延

教授学习改变命运,知识创造未来•2012-10-13•队列研究•46ATLI的诊断与评估nATLI诊断标准由SFDACDR专家共同研讨制定；n所有评估均由两名经验丰富的专家平行进行；n肝损害严重程度按照WHO毒性分类标准进行分级。上

市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•NoneADRs/ADEs•ADRs/ADEs•Recruitment,baselineinvestigation•DNAsamplescollection•Followupfor6-9months•Integrativeanalys

is•Outcomeinvestigation•Nestedcase-controlStudyforATLI•Others•Controls•Economicsurvey•FlowchartofADACS•1:4matching上市后药品安全性研究詹思延教授学习

改变命运,知识创造未来•48ADACS研究结果•28名拒治退出研究•45名因结核/其他原因死亡•97名丢失•3820名初治病人•668名复治病人•4488名纳入研究•6460名待选对象•6305名符合纳入标准者•1817名拒绝参加者

•155名符合排除标准者•252名发生肝损害•377名发生其他不良反应•3859名未发生不良反应者•本研究人群：4318名*•3859名未发生不良反应者•*：此处包括发生了不良反应而后拒治，丢失或死亡者•应答率•71.18%•随访率•96.21%•48上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知

识创造未来•SFDA诊断标准•间隔2周以上、连续2次检测ALT/AST/TB＞1倍正常上限，或单次检测ALT/AST/TB＞2倍正常上限•ATLI发生率5.8%•ATS诊断标准•ALT/AST>3倍正常值上限，或TB>2倍正常

值上限•ATLI发生率2.55%•150万的投入上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来基因多态性-嵌入式病例对照研究（1:4匹配）变量ATLI病例组(N＝68)对照组(N＝272)P值性别（男/女）50/18200/72－治疗史（初治/复治）58/10232/40－年

龄（岁）*45.9±16.2(18.0-77.0)45.6±16.3(14.0-79.0)0.902体重（<50/≥）48/20196/760.810服药方式（每日/隔日）65/3251/210.341预防性保肝（服/

不服）38/30138/1340.447•ATLI组与对照组的一般情况•*：以均数±标准差（全距）表示;上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•Pharmacopei•51上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来病例—交叉设计(

Case-crossoverdesign)n1991年由MaclureM提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来Antibioticsandoralcontr

aceptivefailure-acase-crossoverstudy•(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命

运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来病例－时间－对照设计（case-time-controldesign）n由于药物的暴露与疾病的严重程度和药物的效果都有关，因此它经常是混杂因子。而疾病的严重程度在药

物流行病学研究中往往难以获得。n传统的病例对照研究缺少对疾病严重程度的测量，这就可能产生偏倚，从而在推导药物效应时会造成结果的不真实。n1995年Suissa提出了病例－时间－对照设计，可解决随病情的改变,暴露随时间改变问题。上市后药品

安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来整合证据上市后药品安全性研究詹思延教授⚫针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上

进行⚫综合大量类似研究，是循证决策的良好依据⚫综述过程依照一定的标准化方法上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来⚫Alltrials:RR,1.02;95%CI,0.98-1.06.⚫In47low-biastr

ialswith180938participants,(RR,1.05;95%CI,1.02-1.08).⚫betacarotene(RR,1.07;95%CI,1.02-1.11),⚫vitaminA(RR,1.16;95%CI,1.10-1.24),⚫vitaminE(R

R,1.04;95%CI,1.01-1.07).⚫VitaminCandseleniumhadnosignificanteffectonmortality.JAMA.2007;297:842-857上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来◼2007年7月30日美国FDA组织专家投

票表决，认为效益>风险。◼2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命

运,知识创造未来•NEJM,2007;356上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•Lancet2009，373（9678）：1849上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来meta分析为什么会遭到质疑？CanthepoolingofDiffere

nttrialstotestDifferentquestionsaboutDifferentpatientpopulationsusingDifferentprotocolcriteriaandyieldingDiffere

ntresultsbeuseful?R.D.Gelber,HarvardMedicalSchool上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来Meta分析的统计学本质：权重平均上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来Meta分析到底是什么？

nMeta分析是对既往针对同一问题的研究结果的回顾，实际上是一种观察性研究设计；n不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，当原始研究质量不高时，合并的结果会遭受“垃圾进、垃圾出”的质疑；n而且在文献查找、选择、资料提取和统计分析过程中，如

果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.1999,319:160-161）发表偏倚事先注

册上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来科学设计和严格实施meta分析◼Aquestion◼Protocol◼Checkneed,stateobjectivesoutlineeligibilitycriteriaprotocol◼Searchforstudies◼Asses

sforinclusionCompiledataset(quality,dataextract)◼Analysesresults◼Heterogeneitytest,meta-analysis,sensitiv

ity,subgroupanalysis?◼Structuredreportofreview•StageIPlanningthereview•StageIIConductingareview•StageIIIReportinganddi

ssemination•1.Preparationofproposalforreview•2.Developmentofreviewprotocol•3.Identificationofresearch•4.Selectionofstudies•5.Stud

yqualityassessment•6.Dataextraction•7.Datasynthesis•8.Reportandrecommendations•9.Gettingevidenceinpractice•http://www.york.ac.uk/inst/crd/dialogsea

rch.htm上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来CumulativeMeta-analysisnRiskofcardiovasculareventsandrofecoxib:cumulativemeta-an

alysis•(JüniPetal.TheLancet,2004;364(9450):2021-9)上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来nnetworkmeta-analysisnmixedtreatmentcomparisonnmult

ipletreatmentsmeta-analysis•A•B•C•塞来昔布•萘普生•依他昔布•安慰剂•鲁米昔布•布洛芬•双氯芬酸•罗非昔布•2•3•1•3•2•3•6•2•6•3•3•4•1•7种非甾体抗炎药的Networkmeta分析上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造

未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来循证医学的证据金字塔•干预效果评价的临床证据分级上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来评价AE/安全性的证据分级(供参考)Level研究类型：安全性orADR1a1b1c同质

队列研究或病例对照研究的系统评价以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄）全或无病案系列，大样本多中心RCT2a2b2c小样本RCT临床对照试验或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究3a3b生态学研

究病例系列或病例报告4基于个人经验未经严格论证的专家意见5动物实验或体外实验•Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学设计原则n明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；n根据研究目的选

择正确的研究方法；n在研究设计过程中要始终坚持四项原则n代表性n可靠性n可比性n显著性上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/

1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000•欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学特殊问题明确定义药物

暴露n对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定;n应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;n出示药品包装，查阅病历及原始处方;n必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命

运,知识创造未来药物流行病学特殊问题明确定义异常结局n疾病发生的时间要明确定义n研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；n还要考虑疾病的严重程度。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学特殊问题注意控制混

杂因素n药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未

来•79•SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451•109%RiskIncrease•(RR=2.09,1.58-2.76)•StatinNon-Initiators•StatinInitiators

•31%RiskReduction•(RR=0.69,0.52-0.93)•StatinNon-Initiators•StatinInitiatorsUseofPropensityScoreTechniquetoAccountforExposure-RelatedCovaria

tes:AnExampleandLesson上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•80UseofPropensityScoreTechniquetoAccountforExposure-RelatedCovariate

s:AnExampleandLesson•SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来•81UseofPropensity

ScoreTechniquetoAccountforExposure-RelatedCovariates:AnExampleandLesson•SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学特殊

问题正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运,知识创造未来药物流行病学特殊问题谨慎地解说研究结果药物流行病学研

究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。上市后药品安全性研究詹思延教授