【文档说明】抗恶性肿瘤药课件全面版.pptx，共(39)页，1001.522 KB，由小橙橙上传

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1抗恶性肿瘤药课件第1页/共43页2恶性肿瘤（MalignantTumor）◼概念：又称癌症（Cancer），包括癌、肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤，为细胞恶性变引起局部组织的异常增生。第一节概述第2页/共43页3肿瘤的

临床表现◼局部表现◼肿块◼疼痛◼出血◼压迫和梗阻◼溃疡◼转移症状全身症状–贫血–低热–消瘦–乏力–恶液质第3页/共43页4恶性肿瘤的传统治疗方法•手术•放疗•化疗（药物治疗）•中医治疗第4页/共43页5化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、

恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第5页/共43页6化学药物治疗方式：◼根治性化疗◼概念:是指单纯或主要

通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。◼临床应用：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌等◼辅助化疗◼概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。◼临床应用：骨肉瘤、乳

腺癌、结直肠癌等。第6页/共43页7◼新辅助化疗◼概念：是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。◼临床应用：软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、骨肉瘤、局部晚期乳腺癌、食管癌等。◼姑息性化疗◼概念：是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓

解症状和延长生存期所进行的化疗。第7页/共43页8化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性第8页/共43页9一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系1.细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔

。◼G1（DNA合成前）期◼S（DNA合成）期◼G2（DNA合成后）期◼M（有丝分裂）期细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间第9页/共43页10SynthesisofcomponentsforMitosisSynthes

isofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycleSG2MG1G0第1

0页/共43页11◼正性调节：刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素依赖性激酶◼癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱：▪生长因子功能异常▪周期素/cdk功能异常▪癌基因引起DNA合成异常▪肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低第11页/共43

页12TheCellCycleG0Checkpoint1Checkpoint2一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段，如长春碱、紫杉醇正性调节力生长因子周期素/cdksD,E,A,B负性调节力Rb基因作用p53基因作

用大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段，如烷化剂、抗代谢药，许多细胞毒抗生素DEAB第12页/共43页13肿瘤细胞生殖特性1.细胞凋亡（apoptosis）在癌症的病理生理过程中起重要作用，许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的S期，引起DNA损伤而发动细胞凋亡。2.细胞增殖失控与端粒酶

3.细胞分化4.侵袭和转移5.肿瘤抑制基因的失活6原癌基因的激活第13页/共43页14◼增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药敏，分4期。◼非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。◼生长比率（GF）：增殖cell群在肿瘤全细胞中的

比率：◼GF较大，接近1，增长迅速，药敏感，疗效好。较小，，增长慢，药不敏感，疗效差。第14页/共43页15二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性一、分类1.根据药物化学结构和来源分类①烷化剂②抗代谢药③天然产物及其衍生物④影响激素功能的抗肿瘤药物⑤其他抗肿瘤药物第

15页/共43页162.根据抗肿瘤作用的生化机制分类①干扰核酸生物合成的药物②影响DNA结构与功能的药物③干扰转录过程和阻止RNA合成的药物④干扰蛋白质合成与功能的药物⑤影响激素平衡的药物第16页/共43页增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。嵌入DNA碱基对，干扰

转录过程，阻止RNA合成；三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物G2（DNA合成后）期Checkpoint2DNAsynthesisDNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝急粒、急单（急非淋）；•中医治疗Synthesisofcomponentsf

orDNAsynthesis概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷•喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；

▪癌基因引起DNA合成异常此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.17嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管抑制微管的功能：长春碱

类、紫杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抑制微管的功能：长春碱类、紫

杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁抗叶酸药

：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤阻断拓朴异构酶功能：喜树碱类、依托泊苷、柔红霉素等甾体激素类：雌激素等蛋白酪氨酸激酶抑制剂第17页/共43页183.药物按对细胞周期作用不同，分二类◼周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell◼周期特异性药：仅杀

灭某一期增殖cell第18页/共43页19周期非特异性药物◼直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物◼烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。◼此类药物对恶性肿

瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.◼剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。第19页/共43页20周期特异性药物◼仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物◼作用于S期的抗代谢

药物◼作用于M期细胞的药物◼此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。◼剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。第20页/共43页21二、抗癌

药的耐药性◼癌细胞膜转运能力↓，药进入↓◼药物活化障碍◼药物靶酶含量↑◼药物靶酶/受体部位改变◼代谢途径改变◼多重耐药性措施：联合用药，采用最大剂量和缩短用药间隔，以保证杀灭99％以上癌细胞。第21页/共43页22三、抗肿瘤药主要不良反应◼骨髓抑制◼影响伤口愈合◼脱发◼胃肠反应

：因有威胁（inbuiltdeterrent)◼抑制免疫功能：诱发感染◼诱变性、致畸性、致癌性第22页/共43页23器官特异的毒性：•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂•神经

毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶第23页/共43页24第二节常用抗恶性肿瘤药物一、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应→交叉联结或脱嘌呤→DN

A链断裂或复制时碱第24页/共43页25•分类及代表药（1）氮芥类氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺→磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤

、神经母细胞瘤；免疫抑制。不良反应（丙烯醛→化学性膀胱炎）。（2）甲烷磺酸酯类白消安(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经

、睾丸萎缩。（3）亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。第25页/共43页262.破坏DNA的抗生素类•博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和

M期；在A-T配对处与DNA结合→DNA链断裂→复制受阻；治疗（鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌）；不良反应（肺间质纤维化）。•丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA

双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。第26页/共43页273.破坏DNA的铂类配合物•顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联

结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（I或II）抑制药•喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2→M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。第27页/共43页28喜树（珙桐科乔木）第28页/

共43页29西藏鬼臼（小檗科）第29页/共43页30二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。不良反

应：骨髓抑制、胃肠道上皮毒性。2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持

治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。P55

1第30页/共43页31第31页/共43页32三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。•放线菌素D(dactinomycin)：G1期；G1→S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。

•柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。第32页/共43页33四、干扰蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成→有丝分裂停

止(M期)•长春碱(vinblatine)和长春新碱(vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。•紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反

应。第33页/共43页34BestWishesforYourSuccessinFinalExamination长春花第34页/共43页•喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平

衡抑制免疫功能：诱发感染G1（DNA合成前）期•三尖杉酯碱(harringtonine)和高-(homo-)：抑DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的

根源。睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。35被剥皮的红豆杉在流泪南方周末•观察版2001-10-18第35页/共43页362.干扰核蛋白体功能的药物•三尖杉酯碱(harringtonine)和高-(hom

o-)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。3.影响氨基酸供应的药物•门冬酰胺酶(asparaginase)：急淋；过敏反应、第36页/共43页37五、调节体内激素平衡的药物补充或拮抗→调节平衡•糖皮质激素：

急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌•选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tif)，乳腺癌第37页/共43页38第三节应用与联合应用抗恶性肿瘤药的基本原则1.从细胞增殖动力学考虑（1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用：

序贯使用周期特异性药物。2.从生化机制考虑MTX+6-MP3.从毒性考虑减少毒性重叠；降低毒性4.从抗瘤谱考虑5.给药方法：大剂量间歇给药、综合治疗第38页/共43页