【文档说明】药物合成反应第1节-卤化反应课件.ppt，共(93)页，1.224 MB，由小橙橙上传

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第一章卤化反应[目的要求]熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反应在药物合成中的应用。[教学内容]1.不饱和烃的卤加成反应2.烃类的卤取代反应（烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应）3.醇、酚

和醚的卤置换反应4.羧酸的卤置换反应5.其它官能团化合物的卤置换反应（卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等)卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子（建立碳-卤键）的反应。分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、氯化、溴化及碘化反应；2）根据引

入卤原子的方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。目的：1.制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；2.将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯霉素诺氟沙星COOHFC2H5NHNOOCH3COOHOCH2IC

OOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF3.卤素原子作为保护基等，提高反应的选择性。C2H5OHNaBrH2SO4C2H5BrCH2(COOC2H5)2C2H5ONa(C2H5)2C(COOC2H5)2

催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备：常用卤化剂：1.卤素：Cl2、Br2、I2；2.卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr、HBr+NaBrO3等；3.其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF、HF等。第一节

不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1.卤素对烯烃的加成反应活性：F2＞Cl2＞Br2＞I2氟化反应和碘化反应较特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂（1）反应机理：对向(anti)加成同向(syn)加成注

：①共价键根据原子轨道重叠部分所具有的对称性进行分类：σ键π键：原子轨道重叠部分对键轴（两原子的核间连线）具有圆柱形对称时所形成的键；：原子轨道重叠部分对键轴所在的某一平面具有反对称性时所形成的键。p原子轨道的角

度分布剖面图：z（或y）y（或z）x+-注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ键，则成键图形为：-++-如果形成的是π键，则：--++xyyzz②

共轭：在不饱和化合物中，如果与C=C相邻的碳原子上有P电子，则此P电子可与C=C形成一个包括两个原子核以上的π键，这种体系即为共轭体系。例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每个C原子都是sp

2杂化C原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：激发sp杂化22s2p2s2psp22p③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使整个分子发生极化的效应。

如：④络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成和空间所形成的化合物。OH（2）讨论：①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。ⅰ）当双键上有苯基时，且

当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：②卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素，见P6。③当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，

常常会发生重排和消除反应。如：④反应条件的影响ⅰ）溶剂当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH等）中进行时，会生成β-卤醇或酯等加成物；但若添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：无添加剂LiCl为添加剂ⅱ）催化剂

的影响双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。ⅲ）温度不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。⑤光照或自由基引发：自由基加成2.卤素对炔烃的加成：与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯

烃与SOCl2和BBr3的卤代：二、不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。修正错误1.不饱和羧酸的卤内酯反应反应机理：例如：2.不饱和羧酸酯

的卤内酯化三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应1.次卤酸及其酯为卤化剂①次卤酸与烯烃的加成：生成β-卤代醇。反应机理：注：a.符合马氏规则，卤素加成到双键取代其较少的一端；b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。②次卤酸酯对烯烃的加成反应机理与次

卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂提供，且反应可在非水溶液中进行。如：2.N－卤代酰胺为卤化剂常用卤代酰胺：N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）、N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。①反应机理：例：②Dalton反应

：α-溴代酮β-溴醇四、卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢的键能大小顺序：H-FH-ClH-BrH-I，﹥﹥﹥故卤化氢的反应活性次序为：HIHBrHClHF﹥﹥﹥1.卤化氢对烯烃的加成——亲电加成反应机理：离子对机理（同向加成）三分子协同反应机理（对向加成

）①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。②在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如：HCl+FeCl3[H+·FeCl4-]H++FeCl4-③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂引起的副反应。

如：④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在重排反应。例如：CH–CH3OAc（19%）注意两种不符合马氏规则的情况：①当烯烃双键上带有吸电基时；②当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下进行自身基加成时。例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应：CH3–CH=CH

2+Br2CH3–CH2–CH2BrHλ或（PhCOO）2例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：CH2=CH-CH2ClHBr,(PhCOO)2,NaBr-5CBrCH2CH2CH2Cl(85%)（过氧苯甲酸酐）o2.卤化氢对炔烃的加成：离子型加成

：与烯烃的情况类似五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应硼氢化反应：硼氢化物对π键加成的反应。反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。1、烯烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(TMS

)等；①烯烃的硼氢化反应3R-CH=CH2+1/2B2H6→（RCH2CH2）3B②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相应的碘代烷或溴代烷。2、炔烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；反应机理：第二节烃类的卤

取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和脂肪烃的卤取代反应反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发反应历程：自由基反应烷基氢原子的活性：叔C-H仲C-H伯C-H＞＞另：N－卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，2.不饱和烃的卤取代反应烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：3.烯

丙位和苄位碳原子上卤取代反应反应历程：反应的关键所在讨论：①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。例如：②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基容易卤代。如：α位

甲基α位亚甲基④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。应用：CH3COOHCOOHCH2BrBr2,PhCl微微回流BrBrBr，hλ160-180℃CH3CH2Br防晒药对氨苯甲酸的中间体抗心律失常药溴苄胺托西酸盐中间体ClCH3Clhλ回流CH2ClNCH3NCl2，CC

l4hλ,60-65℃CH2Cl抗疟药乙胺嘧啶中间体抗组胺药扑尔敏中间体1.反应机理二、芳烃的卤取代反应①亲电试剂的形成②σ–络合物的形成③苯型卤化物的形成2.主要影响因素①芳烃的结构a.当芳环上边有推电子基时，使

反应容易进行，且产物为邻、对位定位。如：b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产物为间位定位。如：NO2Br2,Fe120-135℃,3hNO2Br②催化剂常用的有：AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。③溶剂（多为稀醋酸、

稀盐酸等极性溶剂）3.应用①氟取代②氯取代③溴取代④碘取代第三节羰基化合物的卤取代反应一、醛和酮的α-卤取代反应1.酮的α-卤取代反应亲电取代反应历程常用卤化剂：卤素分子、N－卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物

等常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等①酸催化下的α-卤取代反应反应机理：主要影响因素：b.碱a.催化剂（可以是质子酸，也可以是路易斯酸）反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。帮助脱去α-氢原子。其中没有质子化的羰基化物可作为有机碱发挥作用，例如P21苯乙酮的溴化。c.酮的结构ⅰ.对于不对称酮

，若仅一个α-碳上有氢原子，产品较单一。如：O2NC—CH2BrOBr2,PhCl26-28℃O2NC—CH3Oⅱ.对于不对称酮，若两个α-碳上均有氢原子，卤素优先取代连有推电子基的α-碳上的氢。如：ⅲ.当羰基α-碳上连有卤素等吸电基

时，反应受阻，若羰基另一α-碳上有氢，则第二个卤原子优先进攻此α-碳上的氢。如：d.溴化氢——可加快烯醇化速度，但同时会消除α-溴。在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶，可中和反应生成的HBr。选择性卤化试剂：（1）（76）（2）5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1

,3-二噁烷、5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。②碱催化下的α-卤取代反应反应机理：-H2O-X-主要影响因素：b.酮的结构当α-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反应。a.催化剂（常用NaOH、Ca（OH

）2等无机碱）如：卤仿反应，可合成少一个C原子的羧酸。c.碘化氢常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢。如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。2.醛的α-卤取代反应可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应。如

：对于无α-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上的氢。如：3.羧酸及其衍生物的α-卤取代反应羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等催化剂作用下进行α-卤取代。但其衍生物，如酰卤、酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行α-卤取代。如：第四节醇、酚和醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应1.醇

和卤化氢或氢卤酸的反应反应机理：RC2OHRR13RC2RR13OH2+H+-H2OX-慢慢RC2RR13+RC2RR13X（S2机理）N（S1机理）NRCRR123X-OH2+RCRR123X-H2O主要影响因素：①水加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物方

向移动②醇的结构活性次序一般为：苄羟基、烯丙羟基>叔羟基(SN1)>仲羟基>伯羟基③卤化氢或氢卤酸活性顺序：HI>HBr>HCl>HF，其中：a.碘置换需用KI和95%的磷酸或多聚磷酸(PPA)，如：b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸（恒沸点为126℃，含溴化氢47.5

%)，并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水剂除去生成的水。如：(CH3)2CHCH2CH2OHHBr,H2SO4100-106℃,1.5h(CH3)2CHCH2CH2Br(80%)n-C12H25OHHBr,H2SO4(SO2通入溴水中)90-95

℃,8hn-C12H25Br(90-92%)CH3CH2CH2OHNaBr,H2SO4回流2hCH3CH2CH2Br(70-75%)催眠镇静药异戊巴比妥原料消毒防腐药苯扎溴铵的中间体抗痛风药丙磺舒的原料c.氯置换反应中，伯醇常用卢卡斯（Lucas）试剂进行置换。如：CCH3CH3CH

3OHCCH3CH3CH3浓HCl,ZnCl220℃,1minClCH3CH2CHCH3CH3CH2CHCH3浓HCl,ZnCl2OH20℃,<5minClCH3(CH2)3OH浓HCl,ZnCl2△,4hCH3(CH2)3Cl镇咳药咳宁的合成原料降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料2.醇和

卤化亚砜的反应又称亚硫酰卤氯化亚砜：分子式为SOCl2，无色液体，沸点79℃。PCl5+SO2POCl3+SOCl2SOCl2+H2OSO2+2HCl反应通式：RC2RR13RC2RR13OH+SOCl2Cl+S

O2+HCl式中R1，R2，R3可以是氢或烃基。反应机理见P29。主要影响因素：①催化剂②溶剂溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与溴化氢气体在0℃反应制得。)3.醇和卤化磷的反应三卤化磷、五卤化磷：比氢卤酸活性大，且重排少常用PBr

3和PCl3。如：五氯化磷和DMF反应亦生成氯代亚氨盐(Vilsmeier-Haack试剂)，在二氧六环或乙腈等溶剂中和光学活性醇加热反应，可得高收率、构型反转的氯代烃。4.醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物：Ph3PX2,Ph3

P+X3X-,亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2,(PhO)3P+RX-,5.醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐三溴化硼、四氯化锡二、酚的卤置换反应一般需采用PCl5进行反应。如：三、醚的卤置换反应氢卤酸路易斯酸

有机磷卤化物硅烷醚的反应第五节羧酸的卤置换反应一、羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备1.羧酸和卤化亚磷、卤化亚砜的反应：2.羧酸和草酰氯的反应：3.羧酸和三苯膦卤化物的反应：4.羧酸和其他卤化剂的反应：α,α-二氯甲醚氰尿酰氯六氟环氧丙烷卤代烯

胺二、羧酸的脱羧卤置换反应1.Hunsdriecke(洪赛迪克)反应：2.Kochi改良方法：3.Barton改良方法：第六节其他官能团的卤置换反应一.卤化物的卤素交换反应质子溶剂中，亲核试剂离去基团亲核能力：I->Br->Cl->F-；非质子溶剂中，亲核能力：I-<Br-<Cl

-<F-。常用溶剂：丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等。1.碘化物与氯（溴）代烃的交换常用碘化钾和碘化钠Cl(CH2)10ClNaIAceI(CH2)10ICH2ClCHOHCH2ClCHOHNaIAceCH2ICH2I抗菌药地喹氯铵的中间体眼科辅助药安妥碘的中间体2.氟

化物与氯（溴）代烃的交换常用氟化钾、氟化锑、氟化银等Cl-CH2COOC2H5KFCH3CONH2F-CH2COOC2H5抗肿瘤药氟脲嘧啶的中间体C6H5-CCl3SbF3C6H5-CF3抗炎药氟氟芬那酸的中间体减肥药芬氟拉明的合成原料二.磺酸酯

的卤置换反应CH2OHCH2OHHOCH2HOCH2TsCl，Py0℃，3hPBr3CCl4三.芳香重氮盐化合物的卤置换反应1.桑德迈耶尔（Sandmeyer）反应——自由历程ArN2+XHX/CuXArX+N2-（X=Cl，Br）2.碘可直

接置换重氮基如：COOHCOOHCOOHNH2NaNO2,H2SO4KIN2HSO4I3.Schiemann反应ArN2+BF4-慢Ar++N2+BF4-Ar++ArF+BF3BF4-