水产药理学课件第1章药理学总论学时药动学参数

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以下为本文档部分文字说明:

三、药物动力学的基本概念研究药物在体内吸收、分布、排泄和代谢过程中,药物浓度随时间变化规律的学科,称为药物动力学(pharmacokinetics,PK),简称药动学。过去:称为药物代谢动力学,简称药代动力学。1药动学是

药理学与数学相结合的边缘学科。用数学模型描述或预测药物在体内的数量(浓度)、部位和时间3者之间的关系。为临床用药提供依据。2(一)血药浓度与药时曲线◼1.血药浓度的概念◼血药浓度一般指血浆中药物的浓度。◼为什么要研究血药浓度?采集容易作用部位的浓度与血药浓度以及药理效应呈正相关。

血药浓度随时间的变化能反应药物在体内吸收、分布、排泄和代谢过程中总的变化规律。3图药时曲线意义示意图6◼潜伏期◼持续期◼残效期◼峰浓度◼达峰时7(二)速率过程药物通过各种给药途径进入体内后,体内的药量或血药浓度随时间发生着变化,即药物的转运、代谢和作用发生或持续时间都是受速率过

程控制的。8◼速率过程与药物浓度有关。◼根据药物转运速率与药量或浓度之间的关系,将药物在体内转运的速率过程分为:◼一级速率过程;◼零级速率过程;◼米-曼氏速率过程。91.一级速率过程(firstorderprocesses)一级速率过

程系指药(毒)物在体内的转运或消除速率与药量或血药浓度的一次方成正比,即单位时间内按恒定的比例转运或消除。通常药(毒)物在常用剂量下,其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多具有或近似一级动力学过程。10一级动力学

过程具有以下特点:◼①半衰期与剂量无关;◼②一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比;③一次给药情况下,尿排泄量与剂量成正比。KCdtdc−=112.零级速率过程(zeroorderprocesses)零级速率过程系指药(毒)物在体内的转运或消除速率与药量或血药浓度

的零次方成正比。零级速率过程系指药物的转运速率在任何时间都是恒定的。◼dC/dt=-k012临床上恒速滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速率均为零级速率过程,亦称零级动力学过程。13◼消除过程具零级动力学的药物,其生物半衰期随着剂量的增加而

增加;药物在体内的消除速率取决于剂量的大小.143.受酶活力限制的速率过程(capacitylimitedprocess)◼当药(毒)物浓度较高出现酶活力饱和时的速率过程称之为受酶活力限制的速率过程,或称Michaelis-Menten型速率过程,亦称米氏动力学过程。CKCVdtdcm

m+=·15◼实际上,当药物浓度较高时,其速率过程为零级速率过程,而在浓度较低时为一级速率过程。◼某些药物进行生物转化时,肾小管排泄和胆汁分泌均涉及到酶和载体的影响。◼通常当药物在高浓度时是一个零级速率过

程。其原因主要有以下两个方面:其一是药物的代谢酶被饱和;其二是与主动转运有关的药物通过膜的载体被饱和。16◼受酶活力限制的速率过程具以下特点:①体内浓度下降不是指数关系;②半衰期随剂量的增加而延长;③血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收的量不成正比关系;④药物的排泄受剂量

和剂型的影响;⑤可能存在着其他药物对受酶活力限制的速率过程的竞争性抑制。17(三)房室模型为了定量地分析药物在体内的动态变化规律,必须采用适当的模型和公式来描述这个过程。◼房室模型就是将机体看成一个系统,系统内部根据药物的体内过程和分布速率差

异,将机体分为若干“房室”或称“隔室”。18◼把具有相同或相似的速率过程的部分视作一个房室,从而可分为一室模型、二室模型和多室模型。◼这是便于数学分析的抽象概念,与机体的解剖位置和生理功能没有直接联系,但与组织

器官的血流量、生物膜通透性、药物与组织的亲和力有一定关系。19◼因为大多数药物进入机体后又以原形或代谢产物的形式从体内排出,所以模型是开放的,又称开放模型。◼一室模型和二室模型在数学处理上较为简单,应用较广,多室模型的数学处理相当繁琐,因而应用受到一定限制。201

.一室模型(onecompartmentmodel)◼毒物进入体内以后,均匀地分布到全身各组织器官和体液中,迅速达到动态平衡,即在瞬间形成“均一单元”。然后通过结构转化或排泄消除。此时,可以把整个机体看成毒物转运动态平衡的一个“房室”,这

种模型称为一室模型。(框图)212.二室模型(twocompartmentmodel)◼药物进入体内后,能很快进入机体的某些部位,但对另一些部位,需要一段时间才能完成,因而将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个房室,药物以较快速率分布的称为中央室,以较慢

速率分布的称为周边室。(框图)22PlasmaLevel一房室和二房室模型Time233.多室模型(multicompartmentmodel)◼若在上述外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布特别慢,还可以从周边室划分

出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室”,分布慢的称为“深外室”,由此形成多室模型。24(四)药物动力学参数药动学参数:能代表和决定药动学模型特征性的一些常数。251.消除半衰期(t1/2)又称生物半衰期(biologicalhalf-life),是指某一药物在体内的量或血浆浓度

通过各种途径消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除速度的指标。2612481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303t1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml

)27◼在一级速率过程中,半衰期与剂量无关,也与给药途径无关;无吸收因素一室模型:C=C0e—Kel·t,进行推导:对于一室模型t1/2=0.693/Kel对于二室模型t1/2=0.693/β28在零级速率过程中,半衰期与剂量有关:dC/d

t=-k0对上式进行积分,得:C=C0—Kel·t对上式进行推导,得:t1/2=C0/2Kel29一级速率过程t1/2的特点:◼毒物剂量增加一倍,其作用时间延长一个半衰期;◼毒物经过4个半衰期后,可以消除掉总量的90%以上,◼经过7个半衰期后,可以消除掉总量的99%以上。30◼根据半衰期的长短,可

将药物分为:①超快速消除类,t1/2≤1h,如青霉素G、乙酰水杨酸;②快速消除类,t1/2为1-4h,如庆大霉素、利多卡因、红霉素等;③中速消除类,t1/2为4-8h,如四环素类;④慢速消除类,t1/2为8-24h,如丙硫咪唑;⑤超慢速消除类,t1/2≧24h,如阿维菌素类药物。312.消

除速率常数◼消除速率常数是时间的倒数。表示机体或器官对药物的清除能力。t1/2=0.693/KelKel=0.693/t1/2如果Kel=0.1min—1,即表示,1min内消除总药量的10%;如果Kel=0.01min—1,即表示,1min内

消除总药量的1%。32其他速率常数:◼Ka:吸收速率常数◼K12,K21:转运速率常数消除速率常数的加和性:◼Kel=Ke(肾)+Kb(转化)+Kbi(胆汁)+Klu(肺)+‥‥‥333.药时曲线下面积(AUC)◼AUC理论上是时间从t0~t∞的药时曲线

下面积,反映到达全身循环的药物总量。其计算公式:◼AUC=X0/KV(静脉注射)◼AUC=FX/KV(非血管给药)◼式中,X0、X为给药量,V为表观分布容积,K为一室模型的清除速率,在二室模型则改用β。在实际工作中AUC多用梯形法求算。

344.表观分布容积(Vd)表观分布容积是指药物在体内分布达到平衡时,体内总药量按血药浓度分布所需的总容积。◼故V是体内药量与血浆药物浓度的比例常数。它可以设想为体内的药物以等于血浆中的浓度存在时,所需要体液的容积。Vd=X0/C35◼表观分布容积不具

有直接的生理意义,在多数情况下不涉及真正的容积。其数值的大小能够表示出该药物的分布特性。◼一般情况下,分布容积大,说明药物在体内分布广泛,大部分可分布于全身组织细胞外液和细胞内液;分布容积小,说明大部分药物分布到血液和细胞外液中。36◼

一种药物分布容积的大小取决于:①药物的脂溶性;②药物在各组织之间的分配系数;③药物与组织的亲和能力。药物与血浆蛋白结合较牢固,血药浓度相应较高,因V与血药浓度C成反比,说明药物在组织内分布较少。37◼药物的最小分布容

积约等于正常动物的血浆容积(约占体重的4.3%)。◼一个体重70kg的动物最小分布容积约为3L。如果计算得一个70kg动物的V=5L,说明药物主要分布在循环系统中;如果V=10-20L,药物主要分布于细胞外液;38

◼如果V=100-200L,占体重的1.5-3.0倍,为体重的数倍,表示药物在“深部组织”大量蓄积。这种出现V大于机体的体积说明了药物的V并不代表真正生理意义上的体积,主要是药物在组织中分布的高度不一致性所致。例如给予动物碘后,大部分蓄积于甲状腺中,在其他组织(包括血液

)中的浓度极低。39◼以血浆为样本时,血浆药物浓度极低,按公式V=X0/C计算,V就会极大,一个50kg体重的动物,碘的表观分布容积可达120L。而真正的生理体积一般不会有120L。40◼表观分布容积小,说明血浆中药物浓度高,可推测大部分药物分布于

血液和细胞外液中,小部分分布到细胞内液中。41◼表观分布容积大(>1L/kg体重),有两种可能性:一种是药物在体内分布非常广泛,有相当部分分布于细胞内液;另一种情况是药物在某一组织中浓度非常高,可能在某一特定部位有蓄积(碘

)。42◼一般情况下:◼V为0.15-0.30L/kg体重,药物分布到细胞外液;◼V为0.30-0.80L/kg体重,药物分布到细胞外液,部分分布到细胞内液;◼V为0.80-1.0L/kg体重,药物分布到细胞外液

+细胞内液;◼V>1L/kg体重,在某一组织中蓄积。435.体清除率(bodyclearance,CLB)◼全身器官清除药物的能力。◼即单位时间内(血容量中的)药物被各种消除过程清除的能力。或单位时间内清除表观分布容积的量。◼或单位时间内清除表观分布容积的份数。◼清除率的单位用mL·min-1

·kg-1表示。44◼计算公式:◼ClB=FD/AUC◼或ClB=D/AUC◼式中,F为进入全身循环的药物分数(生物利用度),D为药物剂量。◼多数药物系通过在肝的生物转化或肾排泄从体内消除,故:◼CLB=CL肾脏+CL肝脏+CL其它456.峰浓度(Cma

x)与峰时(tmax)◼峰浓度:给药后达到的最高血药浓度。它与给药剂量、给药途径、给药次数及达到时间有关。◼峰时间:达到峰浓度所需的时间。它取决于吸收速率和消除速率。◼峰浓度、峰时与药时曲线下面积是决定生物利用度和生物等效性的重要参数。467

.生物利用度◼生物利用度:指药物以某种剂型的制剂从给药部位吸收进入全身循环,被机体利用的速率和程度。◼是决定药物量效关系的重要参数。47⚫相对生物利用度:不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%(1)吸收相对量:⚫绝对生物利用度:(2)吸收速度:T

max,Cmax,F=100%AUC血管外AUC静注48三个药厂生产的地高辛498.稳态血药浓度◼在一定时间间隔内,经多次给药后,血药浓度就会在一定范围内波动,称为稳态血药浓度。◼先导剂量:为了很快达到稳态血药浓度,首次给予的

那个较大的剂量。50时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射单剂量给药51稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间(半衰期)血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关52

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