第二章中枢神经系统药课件

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以下为本文档部分文字说明:

第二章centralnervoussystemdrugs中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物centralnervoussystemdrugs◼第一节镇静催眠药sedative-hypnotics◼第二节抗癫痫药物antiepileptics◼第三节抗精神病药ant

ipsychotics◼第四节抗抑郁药antidepressants◼第五节镇痛药analgesics◼第六节神经退行性疾病治疗药物◼drugsforneurodegenerationdisease第一节镇静催眠药sedative-hypnotics镇静催眠药的分类(发展)◼按化学结构巴比妥

类苯二氮卓类其它类(唑吡坦)NNOClNHOOOHN1.异戊巴比妥2.地西泮第二节抗癫痫药物antiepileptics抗癫痫药物分类◼抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作◼按化学结构不同可分为七类:1.环内酰脲类(

包括巴比妥类)2.苯并二氮䓬类3.二苯并氮杂䓬类4.GABA类似物5.脂肪羧酸类6.磺酰胺类7.其它类镇静催眠药典型药物◼苯妥英钠NHNOONaNONH2卡马西平乙内酰脲类二苯并氮杂卓类OHFNClNH2O普洛加胺GABA类似物第三节抗精神病药antipsychotics作用机制◼患者脑

内多巴胺水平过高◼经典的抗精神病药:阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,减低DA功能---盐酸氯丙嗪◼药物构象与多巴胺构象的关系。◼非经典的抗精神病药:可以提高多巴胺的更新率----氯氮平HOH

ONH2按化学结构分类NSClN.HClOFNOHClSNCl2.噻吨类(硫杂蒽类)4.丁酰苯类3.二苯并二氮卓类5.其它类1.吩噻嗪类三环类(结构上的联系?)NNNNHCl主要内容◼1、重点药物◼盐酸氯丙嗪◼◼2、其它抗精神病药物◼三环类-氯氮平◼非典型.HClNS

ClN2510NNNNHCl前面章节中涉及的其它重要知识点◼药物作用的靶点:受体、酶、离子通道…..◼新药研发中先导化合物发现的途径◼药物代谢的基本过程及规律—异戊巴比妥◼电子等排体的概念及应用—硫喷妥钠◼前药的定义、特点及作

用—普洛加胺、氟奋乃静庚酸酯◼……第四节抗抑郁药antidepressants抑郁症属精神病◼表现◼情绪异常低落(两周以上)◼常有强烈的自杀倾向◼自主神经或躯体性伴随症状抑郁症◼是目前发病率最高的精神疾病之一。◼女

性发病率远高于男性,年轻人发病率略高于老年人。◼全世界患有抑郁症的人数在不断增长,据世界卫生组织统计,全球抑郁症发病率约为11%,全球约有3.4亿抑郁症患者。◼据统计,我国15岁及以上成年人精神疾病患病率约为17%,其中抑郁症约为5%,焦虑症约5%,药物、酒精等

物质赖症约5%。(2011年10月23日,工人日报)抑郁症的病因◼可能与脑内神经递质浓度降低有关◼去甲肾上腺素(NE)◼5-羟色胺(5-HT)NH2HOHOOHNHONH2H精神分裂症的病因?与何种物质有关?HOHONH220%去甲肾上

腺素缺乏,20%5-HT缺乏,60%原因不明。抑郁症的治疗◼抗抑郁药物◼---调节脑内去甲肾上腺素NE及5-羟基色胺5-HT的含量◼心理治疗◼严重者可用电休克治疗电休克治疗是一种用短暂时间、适量电流通过病人大脑,使病人暂时意识丧失,全身抽搐,从而达到治疗目的的一种

方法。抗抑郁药分类◼按作用机制◼1.单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)◼2.5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)◼3去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)◼4.其它类本节重点药物盐酸氟西汀NNHCl盐酸丙咪嗪OHNFFFHCl*去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂1.单胺

氧化酶抑制剂(MAOIs)◼单胺氧化酶(MAO)可催化体内单胺类递质代谢失活。◼单胺氧化酶抑制剂可抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活,减少脑内5-HT和NE的氧化脱胺代谢----使脑内受体部位神经递质5-HT和NE的浓度增

加。◼在抗结核药异烟肼的使用中发现,但该类药物(异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等)副作用大,限制了其使用。选择性单胺氧化酶抑制剂◼MAO有两种亚型:A和B◼其中:MAO-A与NE和5-HT的代谢脱胺有关---抗抑

郁药的靶酶◼吗氯贝胺托洛沙酮◼不良反应较轻2.5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀◼N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐◼(N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenep

ropanamine)◼又名百忧解OHNFFFHCl*开发历程◼礼来公司(Lily)研制的一种新型抗抑郁药,被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂◼1987年,FDA批准Prozac用于治疗抑郁症;◼1994年,被批准用于治疗强迫性障碍症◼1996年,被批准用于治疗贪食症◼1999年

,被批准用于治疗老年抑郁症◼副作用很小----迅速取代了其它的抗抑郁药。◼Prozac每年的销售额最高达26亿美元,占当年礼来公司收入的四分之一。启示一后期研发◼其他制药公司也迅速跟进:◼葛兰素史克:Paxil盐酸帕罗

西汀,1997年上市◼辉瑞:Zoloft盐酸舍曲林,1999年上市◼Me-too或me-better模式的新药开发◼Prozac在2001年8月专利已到期,现在按照通用名药氟西汀(Fluoxetine)进行销售,价格比原来下降了

80%。◼----比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中,而氟西汀却不是。◼礼来公司对策:申请了每周服用一次的Prozac的专利。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量,但是却贵出3.5倍。启示二启示三手性

因素与代谢◼含手性碳原子◼S体的活性较强,用外消旋体◼在胃肠道吸收,在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀,在肾脏消除◼在体内S体的代谢消除较慢OHNFFFHCl*作用机制与特点◼选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)◼提

高5-羟色胺在突触间隙中的浓度,从而改善病人的情绪◼用于抗抑郁,选择性强◼与三环类(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)抗抑郁药相比◼疗效相当◼较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰CitalopramNOONH2FFF

HNClClNOOOFHONFNC同类药物作用相似结构差异较大构效关系不明确OHNFFFHCl*氟西汀3.去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类)盐酸丙咪嗪◼N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

◼(3-(10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl)propyldimethylaminehydrochloride)NNHCl与抗癫痫药卡马西平的母核相同结构特点◼

三环结构///乙撑基替代吩噻嗪的硫原子NNHClNSClN.HCl氯丙嗪—抗精神病药发现◼1940s合成的二苄亚胺化合物之一◼动物试验--作镇静的临床试验◼临床观察,发现对抑郁症病人有效◼以后被用作抗抑郁药NNHCl稳定性◼固体及水溶液稳定◼

加速试验中发生降解NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN代谢途径◼在肝脏代谢◼生成活性代谢物去甲丙咪嗪◼Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障NNHCl代谢途径-2尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羟基化失活去甲丙咪嗪地昔

帕明临床应用用于治疗◼内源性抑郁症◼反应性抑郁症◼更年期抑郁症◼小儿遗尿合成HClNN1.LiNH22.NClNHNN.HCl亚氨基联苄类似药物——电子等排体的应用SNRI类抗抑郁药◼5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂◼同

时抑制5-HT和NA的重摄取◼文拉法辛(惠氏Wyeth):治疗焦虑性抑郁症,对中度和重度抑郁症均有良好的效果NCH3CH3OCH3HO1994年上市。2008年全球销售额最高的抗抑郁药物,达39.3亿美元本节重点药物盐酸氟西汀NNHCl盐酸丙咪嗪OHNFF

FHCl*去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂第五节镇痛药analgesics疼痛◼作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映◼◼保护性警觉机能◼许多疾病的常见症状◼剧烈的疼痛严重时会危及生命◼血压降低◼呼吸衰竭◼甚至

导致休克镇痛药的分类◼1.解热镇痛药(非甾类抗炎药)◼抑制前列腺素生物合成(环氧合酶)◼通常用于外周钝痛的镇痛药◼不能代替吗啡类使用,无成瘾性◼2.麻醉性镇痛药,简称镇痛药◼与阿片受体作用◼用于严重创伤及烧伤等锐痛◼两类药物的作用机制不

同,适应症和副作用也不同麻醉性镇痛药◼“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”◼联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物◼毒品(吗啡、可卡因、大麻…)与阿片受体相关药物的类型◼阿片受体激动剂◼阿片受体部分激动剂◼(混

合型激动-拮抗剂)◼阿片受体拮抗剂镇痛药按来源分类◼吗啡类镇痛药(天然)◼半合成镇痛药◼合成镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONoImage主要学习内容◼一.吗啡及其衍生物◼二.合成镇痛药◼三.阿片受体和内源性阿片样镇痛物质◼四.阿片样镇痛药的构效关系OO

HNHONOO.HCl一.吗啡及其衍生物吗啡Morphine◼17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物◼((5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-o

lhydrochloridetrihydrate)OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O来源◼阿片(opium)是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁,干燥后呈棕黑色膏状物◼内含生物碱,三萜类和甾类等多种复杂成分

。◼具有成瘾性。48阿片成分•吗啡10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%OOHNCH3O◼1805年从阿片中分离出吗啡◼1923年确定了吗啡的化学结构◼1952年完成了化

学全合成工作。阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰OHOOHNHHCl3H2O全合成光学活性◼天然存在的Morphine为左旋体◼五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14◼[a]20D-110.0°~115.0°OOHNHO

*****91314几何异构◼乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式◼乙胺链与C-4,5的氧桥反式OOHNHOHHH****913乙胺链环的并合◼B/C环呈顺式◼C/D环呈反式◼C/E环呈顺式OOHNHO*****ABCDEHHHH十氢萘顺式反式理化性质◼1,酸碱性

◼2,还原性◼3,脱水及分子重排◼4,鉴别反应OOHNHO酸碱性◼Morphine为两性物质◼pKa(HA)9.9◼pKa(HB+)8.0OOHNHO碱性◼叔氮原子呈碱性,pKa(HB+)8.0◼能与酸生成稳定的盐◼如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等◼中国药典:盐酸盐OOHNH

O酸性◼3位酚羟基显弱酸性◼pKa9.9◼可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解◼不与NH4OH成盐溶解OOHNHO还原性◼含酚及氮杂环◼pH=4最稳定,中性和碱性条件下极易被氧化;水溶液放置后,也可被氧化变色◼吗啡注射液,p

H=3-5,充入氮气,加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。OOHNHO氧化产物NOOHHOHNOHOHHO双吗啡(伪吗啡)NOHOHHOON-氧化吗啡2脱水及分子重排◼生成阿朴吗啡◼对呕吐中枢有显著兴奋作用◼临床上用作催吐剂HOHONNHOHOH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOH

HONHOHOHHO+阿朴吗啡的性质◼具邻苯二酚结构◼易被氧化◼可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色OHOOHNHCl或H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物(红色)[O]HOOHNNHOO吗啡的鉴别吗啡的鉴别反应◼a,铁氰化钾+三氯化铁作用◼b,中性三氯化铁试液◼c,甲醛硫酸试液◼d

,钼酸铵硫酸溶液◼e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水◼f,亚硝酸反应OOHNHO吸收与代谢◼口服易自胃肠道吸收◼肝脏首过效应显著,生物利用度低◼故常皮下和肌肉注射◼60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合OOHNHO代谢◼1%脱甲基为去甲基吗

啡◼去甲基吗啡活性低、毒性大◼20%为游离型主要经肾脏排出HOOHNHO作用及副作用◼镇痛、镇咳和镇静作用◼用于抑制剧烈疼痛◼麻醉前给药◼便秘的不良反应——肠道中存在有阿片受体结构改造◼克服Morphine易上瘾、呼吸抑

制等副作用N为镇痛活性的关键,可被不同取代基取代,可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化,活性及成瘾性均下降,酚羟基为必需基团双键可被还原,活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除,活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O难点:活性和成瘾

性一般同时增大或减小。结构改造药物OOHNCH3O可待因OONOOO海洛因ONCH3OO氢可酮可待因◼17-甲基-3-甲氧基-4,5-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物OOHNCH3O作用◼体内镇痛活性为Morphine的20%,体外活性仅0.1%◼镇痛药和镇

咳药,适用于中度疼痛,作为中枢麻醉性镇咳药◼临床上最有效的镇咳药之一◼有轻度成瘾性麻醉性的镇痛药按来源分类◼吗啡类镇痛药(天然)◼半合成镇痛药◼合成镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONoImage二.合成镇痛药◼1.吗啡喃类—左啡诺◼2.苯并吗喃类

--喷他佐辛◼3.哌啶类--盐酸哌替啶◼4.氨基酮类--盐酸美沙酮◼5.其它类—地佐辛2.苯并吗喃类--喷他佐辛Pentazocine◼(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚

甲基-3-苯并吖辛因-8-醇◼((2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methan

o-3-benzazocin-8-ol)◼又名镇痛新NHOH苯吗喃类◼苯吗喃类三环(ABD)化合物◼非成瘾性阿片类合成镇痛药NHOH863123571011NOHOHHOABCED光学活性◼三个手性碳,具旋光性◼左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍◼环上6,11位甲基

呈顺式构型◼用消旋体NHOH863123571011***作用◼部分激动剂◼作用型受体◼大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用◼用于镇痛◼效力为Morphine三分之一◼为Pethidine的三倍◼副作用小,成瘾性小结构改

造◼变换氮原子上的取代基NHOH非那罗辛NHOHOF氟镇痛新3.哌啶类--盐酸哌替啶◼1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐◼(1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacide

thylesterhydrochloride)◼又名度冷丁(dolantin)、唛啶(meperidine)NoImage结构特点◼相当于MorphineA、D环类似物OOHNHOADNOO发现◼最初

作为阿托品样药物研究(解痉)◼发现较强的镇痛作用◼1939年作镇痛药引入临床NOO.HCl合成OH,HCl,H2SO4OH105~108.CH2O,H2SO4150~156.CNNaNH2/ref.SOCl2,

C6H663~67.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO理化性质◼常温下在空气中稳定◼易吸潮,应密闭保存◼制成的片剂吸潮后易变黄理化性质◼水解性(酯)◼在酸催化下易水解◼在pH4时最稳定,短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO代谢◼主要代谢物◼哌替啶酸、

去甲哌替啶和去甲哌替啶酸◼与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外临床作用◼阿片受体激动剂◼用于各种剧烈疼痛的止痛◼镇痛活性为Morphine的1/10◼但成瘾性亦弱,不良反应少.HCl4NOO哌替啶作用特点◼起效快,作用时间短◼常用于分娩疼痛◼

对新生儿呼吸抑制作用影响较小◼具有解痉作用◼口服效果较Morphine好同类药物◼氮原子上基团改变NOONH2阿尼利定NCH3OO安那度尔NHNO芬太尼•酯基的改变•环上取代基的引入等.HCl4NOONNCOC2H5C6H5CH2CH2C6H5NHNC6H5OC

6H5芬太尼芬太尼的构象•芬太尼为μ阿片受体激动剂•镇痛作用约为哌替啶的500倍,吗啡的80倍4.氨基酮类---盐酸美沙酮◼4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐◼(6-dimethylamino-

4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride)NO.HCl旋光性◼一个手性碳◼镇痛活性:左旋体([]-145°)>右旋体◼用外消旋体NO.HCl43*结构特点◼开链化合物◼具与Morphine的哌啶环

(D)相似构象◼羰基碳带部分正电荷◼氮上孤电子对有亲核性NOOOHNHOAD作用◼阿片受体激动剂◼镇痛效果比Morphine、哌替啶强◼左旋体镇痛作用20倍于右旋体◼适用于各种剧烈疼痛◼显著镇咳作用作用特点◼治疗指数◼有效剂量(0.48-

0.85mg/L)◼中毒剂量(74mg/L)◼接近,安全度小◼成瘾性较小◼用于海洛因成瘾的戒除治疗◼(脱瘾疗法)合成NH20~30.C.HClNClNNHONOSOCl2,C6H5CH3NHC6H5CH3/ref.NN+1.2.H+,H2OMgB

rNO.HCl为何产生这两种异构体?同类药物(氨基酮类).HCl.H2ONOO盐酸右丙氧芬.HOOHOHOHHOHONONO酒石酸右吗拉胺合成镇痛药◼1.吗啡喃类◼2.苯吗喃类◼3.苯基哌啶类◼4.氨基酮类◼5.其它类NoImageNOHClNHOH喷他佐辛盐

酸哌替啶盐酸美沙酮三.阿片受体和内源性阿片样镇痛物质◼阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性◼1973年发现鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点◼证实了阿片受体的存在,已发现阿片受体分为、、和σ四种◼逐渐揭示了吗啡类药物的作用机制受体分型效应镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动平滑

肌痉挛镇静欣快脊髓以上水平++缩小减少++++++脊髓水平++缩小减少++++++脊髓水平+---+烦躁不安+--散大--致幻烦躁不安++◼不同受体兴奋产生各自的生物效应阿片受体亚型及兴奋效应Morphine的作用机制◼Morphine是、、

三种受体的激动剂◼作用强度◼>>OOHNHO内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质孤儿受体(orphanreceptor)在结构上与受体非常类似,但没有或未发现其特异性配体的受体样分子。常见于核受体家族脑

啡肽◼1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽(Enkephalins)◼亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin)◼甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu

=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH脑啡肽◼在脑内分布与阿片受体分布相似◼与阿片受体结合后产生Morphine样作用Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGly

PheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH内啡肽(Endorphins)◼在垂体中分离出◼-内啡肽(-endorphin)◼强啡肽A(DynorphinA)◼现发现与Morphine作用相似的肽类20多种结构分析◼脑啡肽具有类似吗啡

的部份立体结构◼吗啡具有镇痛作用的根本原因NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSHNHO喷他佐辛NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮四.阿片样镇痛药的构效关系Morphine类似物的结构特征◼平坦的芳环◼碱性中心◼碱性中心和平坦结构在同一平面

上◼有哌啶类的空间结构◼烃基突出于平面的前方NOO+H配体与受体的“锁钥“关系阿片三点结合受体模型—对镇痛药的结构要求◼①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷,与受体表面的阴离子受点缔合。◼②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区,通过范德华力相互作用。◼③烃基链部分(

吗啡结构中C15/C16)凸出于平面,正好与受体的凹槽相适应-a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽+NOOHHHCH3OHAEDCB埃托啡及其衍生物与μ阿片受体结合图像---四点模型ONOHHOOABCDA亲脂部位

B负离子部位C凹槽D亲脂部位(适合于芳环的平坦区)•埃托啡的镇痛活性比吗啡高上万倍盐酸纳洛酮--阿片受体纯拮抗剂◼NaloxoneHydrochlorideOONHOOHOOHNHOMorphine•17位N上取代基的变化可使阿片受体激动剂变为拮抗剂naloxone与受体的作用模型

四点和五点模型--两个辅助区域eONHOOHOHONHOOHOH立体位阻拮抗剂位置激动剂位置羟基的作用—开关纳洛酮的用途◼阿片受体纯拮抗剂◼拮抗强度为>>◼◼解毒剂◼用作麻醉药过量时◼工具药物◼对Morphine受体研究重要NOHOHOHO

.HCl镇痛药的分类及结构特点◼吗啡类镇痛药(天然)◼半合成镇痛药◼合成镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONoImage镇痛药研究方向◼寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药◼阿片受体和受体亚型的发现◼新的靶点受体分型效应镇痛呼吸抑制

瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快脊髓以上水平++缩小减少++++++脊髓水平++缩小减少++++++脊髓水平+---+烦躁不安+--散大--致幻烦躁不安++◼不同受体兴奋产生各自的生物效应◼哌替啶作用于受体亚型,喷他佐辛作用于受体◼后

者副作用小1.寻找专属性的κ受体激动◼目前一些κ受体激动剂如镇痛新,由于其对κ受体结合选择性不高,在与κ受体结合的同时,也能与受体结合,产生致幻等副作用◼寻找专属性的κ受体激动剂,有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛

药2.提高对受体亚型的选择性◼发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2◼1受体为纯镇痛受体◼2受体与一些副作用有关◼如呼吸抑制作用等◼寻找专属性的1受体激动剂,有可能发现高效非成瘾性的镇痛药3.新镇痛

靶点的研究◼谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点◼可望找到新型无成瘾性的镇痛药◼减少阿片类的用量和副反应吗啡及该类镇痛药物的发现历程◼阿片的镇痛作用◼吗啡◼衍生物—可待因◼结构简化物—喷他佐辛、盐酸哌替啶◼阿片受体模型(三点模型

、四、五点模型)◼受体亚型的研究◼新镇痛药的研究药物研发的思路及一般方法!本节主要学习内容◼1,重点药物◼吗啡,哌替啶◼2,吗啡受体及其与镇痛药结构的关系◼3,成瘾性和研究方向OOHNHO.HCl4NOO珍爱生命,

拒绝毒品◼毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉◼大剂量使用则可刺激脊髓◼造成惊厥◼整个神经系统抑制◼呼吸衰竭而死亡◼用药后极短时间,可产生“毒瘾”毒品的危害性◼毒品的危害,可以概括为“毁灭自己,祸及家庭,危害社会”十二个字。(1)毒品严重危害人的身心健康;(2)毒品问题

诱发其他违法犯罪,破坏正常的社会和经济秩序;(3)毒品问题渗透和腐蚀政权机构,加剧腐败现象;(4)毒品问题给社会造成巨大的经济损失。什么是毒品?◼根据《刑法》第357条的规定:◼毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)、吗啡、大

麻、可卡因以及国家规定管制的其它能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。远离毒品,珍爱生命◼甲基苯丙胺(冰毒)•摇头丸什么是冰毒?◼冰毒:化学名称叫甲基苯丙胺,在麻黄素化学结构基础上改造而来,故又称去氧麻黄

素◼白色细微状结晶物质,其形状与普通冰块相似,故称之为“冰毒”。◼小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用,故其丸剂又有“大力丸”之称◼“冰毒”最大的特点是第一次使用便会上瘾,毫无办法解脱,因此,它被称为“毒品之王”。

◼它能大量耗尽人的体力和免疫功能,长期服用会导致情绪低落及疲倦、精神失常,损害心脏、肾和肝,严重者甚至死亡。什么是“摇头丸”?◼“摇头丸”是安非他明类衍生物,是亚甲基二氧甲基安非他明的片剂◼属中枢神经兴奋剂,是我国规定管制的精神药品◼“摇头丸”

是其俗称,意为能使人摇头的药丸。什么是海洛因?◼海洛因(Heroin),即二乙酰吗啡,呈灰白色粉末状,也就是人们所说的“白粉”、“白面”。◼1874年,英国伦敦圣玛丽医院经人工合成海洛因。其简要过程是:从罂粟果实中收取浆汁,风干后制成鸦片,将鸦片溶于水,经化学过程制成吗啡,再将吗啡经过不同的化学

处理合成粗制海洛因,粗制海洛因经进一步纯化,便成为海洛因。◼1898年,拜尔(Bayer)药物化学公司将海洛因作为戒断药批量生产,用其治疗吗啡成瘾,但在应用中发现其成瘾性比吗啡更为强烈,其药效与毒性达到同等数量吗啡的3~5倍。◼各国取消了海洛因在临

床上的应用。海洛因的合成,不仅没有成为药品造福人类,反而成了危害人类的“白色瘟疫”。OONOOO毒品的基本特征是什么?◼(1)具有依赖性◼(2)具有非法性◼(3)具有危害性毒品与药品有什么区别?◼毒品与药品,往往具有双重

的属性:(1)合理用于医疗目的、用以为病人解除病痛的就是药品,反之,滥用的就是毒品。麻醉性镇痛剂与部分精神药品就属此种情况,如吗啡针剂、阿片片、复方桔梗散、可卡因、杜冷丁、盐酸二氢埃托啡等。(2)药品是出于医疗的需要,具有医疗价值;而毒品本身不具有药用价值,不是出于医疗目的而

生产或使用。如海洛因、大麻、冰毒及摇头丸等,它们在临床上不具有任何药用价值,仅有毒品单一的属性。(3)“药品”和“毒品”具有双重性质,违背法律规定生产、使用的药品就是毒品,法律规定范围之内的就是药品。第六节神经退行性疾病治疗药物一、抗帕金森病药◼帕金森病又称震颤麻痹,是一种中枢神经系统锥

体外系功能障碍的慢性进行性疾病,◼主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止,并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍,并伴有知觉、识别和记忆障碍,◼是中老年人的常见病。发病原因◼DA和乙酰胆碱之间的平衡被打破,最终表现为DA的功能减弱,乙酰胆碱的功能相对

亢进,从而引起一系列的帕金森病的症状。抗帕金森病药物分类◼根据作用机制:1.拟多巴胺药2.外周脱羧酶抑制剂3.多巴胺受体激动剂4.多巴胺加强剂5.其它药物6.大多与多巴胺有关HOHONH21.拟多巴胺药--左旋多巴◼化学名:(-)-

3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸◼又名左多巴、L-dopa结构特点及稳定性◼手性中心,药用L-左旋体,是制药工业中第一个采用不对称催化大量制备的手性药物。◼具有邻苯二酚的结构,易被氧化◼水溶液久置可变黄、红紫直至黑

色,注射液加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧化剂体内代谢大部分代谢为DA(只有L-多巴才能被催化脱羧),主要代谢产物有3,4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸,还有小部分经β-羟化酶转化为NE或肾上腺素。生物前体

作用和副作用:•广泛用于治疗各类型帕金森病患者,•无论年龄、性别差异和病程长短均适用;•安全范围小,•仅有1%~3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用。•外周不良反应多,主要有恶心、呕吐

、食欲减退等胃肠道反应。前药--左旋多巴乙酯◼左旋多巴口服后95%在外周被脱羧酶转化为DA,不能透过血脑屏障,生物利用度低、不良反应多◼临床可与外周脱羧酶抑制剂合用◼前药-左旋多巴乙酯,经十二指肠水解酶水解为左旋多巴而发挥作用2.外周脱羧酶抑制剂◼外周脱羧酶

抑制剂不易进入中枢,可抑制外周多巴胺脱羧酶,阻止levodopa在外周降解,使循环中的levodopa的量增加5~10倍,促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。◼与levodopa合用,既可减少levo

dopa的用量,又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。卡比多巴苄丝肼carbidopabenserazide3.多巴胺受体激动剂◼多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体,特别是选择性地激动D2受体,从而发挥作用。溴

隐亭培高利特阿扑吗啡bromocriptinepergolideapomorphine罗匹尼罗普拉克素吡贝地尔ropinirolepramipexolepiribedil4.多巴胺加强剂及其他药物◼DA的体内代谢主要通过单胺氧化

酶(MAO)、多巴胺-β-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行。◼这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢,从而提高脑内DA水平,称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂,对帕金森病有治疗作用。◼目前临床使用的主要是单胺氧化酶和

儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。4.多巴胺加强剂及其他药物司来吉林雷沙吉兰selegilinerasagiline恩他卡朋托卡朋entacaponetolcapone二、抗阿尔茨海默病药物anti-Alzheimerdiseaseagents◼AD是一种与年龄高度相关的、以进

行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。◼表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失,但视力、运动能力等则不受影响。◼原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD),占老年痴呆症患者总数的70%左右。阿尔茨海默病◼阿尔茨海默病是一种进

行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。◼β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节发病机理及药物作用机制◼AD主要表现为认知和记忆障碍,◼功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神

经系统内乙酰胆碱受体变性,神经元数目减少。◼治疗策略:增加中枢胆碱能神经功能,其中乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效较为肯定。1.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林多奈哌齐卡

巴拉汀肝毒性较大◼目前唯一一类明确用于AD治疗的药物,◼为胆碱能增强剂。盐酸多奈哌齐◼2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐◼(2,3-dihydro-5,6-dim

ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onehydrochloride)◼商品名安理申HClOOON代谢NOCH3OCH3ONOHOCH3ONOCH3OHONOCH3OCH3O

O5-O-去甲基6-O-去甲基有活性葡萄糖醛酸结合物N-脱烃基N-氧化HNOCH3OCH3O临床应用及特点◼1997年上市,继他克林之后第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂。◼强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂,对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用,对血管性痴呆患者也有显

著疗效。◼有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。◼因对中枢AChE具有高度专一性,对外周神经系统产生的副作用较轻,可有恶心、腹泻、呕吐等。合成NOOO.HClOOCHOCOOHCOOHpy.OOCO

OHRaneyNiOOCOOHPPAOOONO(CH3)3S+I-ONOMgBr2NCHO+NaOH1)5%Pd-C2)HClNOOOKnoevenagel反应非经典的抗胆碱酯酶药NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2

加兰他敏石杉碱甲美曲膦酯(敌百虫)pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏前药活性形式2.其它药物•种类多样、作用机制各有不同,目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中。

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