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第二章新药的工艺研究周浓副教授目录第一节中药天然药物制剂工艺研究1第二节化学原料药工艺研究2第三节化学制剂工艺研究3第四节生物制品工艺研究4第二章新药的工艺研究❖新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量稳定

、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床及稳定性研究中获得可靠的结果。❖工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。第二章新药的工艺研究❖研究目的:

❖获得能够稳定地生产出质量恒定药品的优化的生产工艺。❖研究重要性：❖药品质量可控的源头，进而保证药品的安全有效。第二章新药的工艺研究❖研究意义:❖一、制备工艺研究是新药研究的基础和目的(1)新药研制过程中，药效、毒理、临床

研究都要求有质量可控、稳定的样品。制备工艺研究是提供稳定样品的技术基础。(2)制备工艺研究是工业化生产的需要。❖二、制剂研究是医药行业产生社会效益和经济效益的保证医药行业能否为社会提供更多疗效确切、性质稳定、安全无害、使用方便

的药品，以保证人民群众的身体健康，很大程度上依赖制剂研究的速度与水平。第一节中药天然药物制剂工艺研究❖一、制备工艺研究的特点❖制备工艺研究的最终目标是得到一个安全、有效、稳定、可控并具一定商品性的产品，而影响制备工艺及其最终产品质量的因素多而复杂，包括处方组成、原料质量

、提取、纯化工艺、浓缩、干燥技术、剂型、辅料、制剂工艺等，考核一个制备工艺的优劣，不仅考核最终产品的安全、有效性，同时还要考核原辅料、溶剂的成本、生产工艺的繁简、最终产品的生产成本等。❖因此，制备工艺研究是一项多方面综合考查的系统工程。第一节中药天然药物制剂工艺研究二、制备工

艺研究的原则❖中药新药研究在处方、剂量确定之后，即可开展工艺研究。❖1.中药制备工艺必须具有中医药学特色应以中医药理论为指导，对制剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选

和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。第一节中药天然药物制剂工艺研究❖2.制备工艺必须具有时代特色中药的处方大多来源于古代文献或中医临床验方，新药研制的目的就是要使传统中药现代化，所以新药的制备

工艺必须具有时代的特色。因此，在制备工艺研制过程中应尽量采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。冷冻离心设备膜分离设备（1）新技术（新设备）的研究第一节中药天然药物制剂工艺研究超细粉碎设备超临界萃取设备第一节中药天然药物制剂工艺研究喷雾干燥设备沸腾制粒设备物理药剂学

生物药剂学临床药剂学药物传递系统（DDS）常规剂型时代长效和缓释剂型时代靶向剂型时代控释剂型时代（2）新工艺（新剂型）的研究第一节中药天然药物制剂工艺研究（3）新辅料的研究将辅料作为处方的一味药使用“辅料与药效相结合”“药辅合一”

第一节中药天然药物制剂工艺研究三、制备工艺研究的一般程序1、处方筛选药味各药味之间的用量比例口服剂量2、剂型选择临床适应性（有效性、使用方便性）质量稳定性生产可行性药物安全性第一节中药天然药物制剂工艺研究3、工艺筛选工艺路线（根据所选剂型、处方、各味药性质、工厂技术、设备等因

素）工艺条件前处理制剂造型方法辅料的种类、用量、用法造型工艺条件粉碎粉碎药物粉碎程度粉碎方法细粉收率提取提取药物提取方法提取需用溶媒的种类、用量提取工艺条件分离除杂浓缩干燥方法设备工艺条件半成品质量标准及收率第一

节中药天然药物制剂工艺研究5、包装选择6、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）7、中试8、生产用制备方法内包装容器的材料、结构、形状、规格标签设计说明书拟订制备临床实验用药及各种考核样品3～5批以上考核、修改工艺配套设备初步核算成本第一节中药天然药物制剂工艺研

究一清胶囊【处方】黄连660g，大黄2000g，黄芩1000g。【制法】以上三味，分别加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液分别减压浓缩，制得黄芩浸膏粉及大黄和黄连的混合浸膏粉，两种浸膏粉分别制

颗粒，干燥，粉碎，加入淀粉、滑石粉和硬脂酸镁适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。第一节中药天然药物制剂工艺研究❖【制法分析】❖1.从整个过程的目的是为了制成胶囊，所以有一个过程目的的确定，我们称其为剂型选择。❖2.整个过程按照提取（煎煮）、减压浓缩、制粒和装入胶囊的途径展开，所以

有一个过程途径的选择，我们称其为工艺路线选择。❖3.每个具体过程的操作都有具体的要求，如“加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液”，所以有一个过程要求的确定，我们称其为工艺参数确定。第一节中药天然药物制剂工艺研究中药天然药物制剂工艺研究的内容❖一、工艺过程目的的确定-剂型选择

❖二、工艺过程途径的确定-工艺路线选择❖三、工艺过程要求的确定-工艺参数选择第一节中药天然药物制剂工艺研究一、剂型选择❖（一）剂型选择的基本方法❖1.有效性入选法：用药的目的是治病，能否治病关键是药效，药效是由药物的成分决定的，因此选择剂型要从分析药物的成分入手。❖根据药

物的有效部位或有效成分的性质，尤其是溶解性、化学稳定性，在体内运转过程及吸收、代谢、分布、排泄等特性。一、剂型选择❖2.安全性否定法：药物仅有效是不够的，用药必须安全。❖有些药物的有效剂量和中毒剂量比

较接近，在剂型选择上就必须考虑选用剂量容易控制的剂型。一、剂型选择❖3.稳定性择优法：稳定性指加工过程的稳定性和贮存过程的稳定性。❖药物的剂型不同，其稳定性有显著差异。不适宜剂型会对工业化生产带来难以克服的麻烦。医院制剂一、剂型选择❖

4.实用性淘汰法：药物制成制剂的目的之一是为了使用方便，所选剂型一定要方便实用，使用不便的剂型迟早会被淘汰，所以，在剂型选择时要按照实用性优胜劣汰，从而优选剂型。黄连上清口胶一、剂型选择❖5.经济性权衡法：有的产品有几个剂型可以同时满足以上条件，

这是就需要用经济性来权衡。一、剂型选择❖（二）传统中药制剂❖酒剂：系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。❖露剂：系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂。❖煎膏剂：又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖制成的

半固体剂型。❖散剂：系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。❖丸剂：系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。)❖蜜丸：系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。❖水丸：系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药

汁等）为黏合剂制成的丸剂。一、剂型选择❖糊丸：系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。❖蜡丸：系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。❖锭剂：系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。❖茶剂：茶剂

系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。❖曲剂：系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。❖糕剂：系指药物细粉与米面

、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。❖胶剂：系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。一、剂型选择❖外用膏：系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为基质，加

入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。❖黑膏药：系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。❖白膏药：系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。❖药膏：又称油膏

。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。❖丹药：系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。一、剂型选择❖灸剂：系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状，供熏

灼穴位等患部的外用剂型。❖熨剂：系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。❖钉剂：系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的外用固体

制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。❖线剂：是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。❖条剂：又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附药粉

而成。❖棒剂：是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。一、剂型选择❖(三)现代中药剂型❖合剂：系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。❖酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清

液体剂型。❖乳剂：系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适当的乳化剂而制成的剂型。❖流浸膏：系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分溶媒，调整浓度为每1ml相当于原药材1g（除另有规定外）的液体浸出制剂。❖浸膏剂：系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，

蒸去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定外，每1g浸膏相当于原药材2～5g。一、剂型选择❖糖浆剂：系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服农蔗糖水溶液。❖口服液：系指将中药经提取精制后，加入适宜的附加剂、防腐剂，不经灭菌；或加入适宜的附加剂后，经灭菌制成的供口服单剂量

装瓶的液体剂型。❖颗粒剂：系指以药材提取物与适宜辅料（或药物细粉）制成的可溶性或混悬性制剂，分颗粒状或块状两种，供内服用。❖硬胶囊剂：系将固体药物（亦可加辅料）填充于空硬胶囊壳中制成。❖软胶囊剂：系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封

闭于软质囊材中而成的一种圆形或椭圆形剂型。❖微囊剂：系指利用天然或合成的高分子材料（统称囊材），将药粉微粒或药液微滴（统称囊心物）包囊成直径为1～5000μm的微小囊状物的剂型。一、剂型选择❖片剂：系指药物经加工压制成片状的一种剂型。❖内服片：指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。❖压制片：素

片，指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成（不经包衣）的片剂。❖包衣片：指压制片包有衣膜的片剂。❖长效片：含有延缓崩解物料的片剂。❖嚼用片：指在口内嚼碎后咽下的压制片。一、剂型选择❖口含片：指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较持久的药效，用于局部的

消炎、消毒等。❖舌下片：指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。❖外用片：指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。❖微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成

的片剂。❖泡腾片：指含泡腾崩解物料的片剂。可供口服和外用。❖多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物经压制而成双层或多层的片剂。一、剂型选择❖浓缩丸：系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸剂。❖滴丸：指应用固体分散技术制成的新型丸剂，用熔点较低的脂肪性或水溶

性基质将主药溶解、混悬或乳化后，滴入一种与之不相混溶、比重适宜的冷却液中，由于表面张力的作用，使熔融的液滴聚凝成球形丸粒而成。❖注射剂：系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。❖小针：单包装在20ml以下的注射

液。❖大输液：通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在100ml以上。❖粉针剂：系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物。一、剂型选择❖软膏剂：系指将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、粘膜或创面的半固体外用制剂。❖栓剂：系指药物与适宜基质制

成供腔道用药的一种固体剂型。❖气雾剂：系指药物和抛射剂同装于耐压容器中，使用时借抛射剂（液化气体）的压力，将内容物抛出的一种剂型。❖喷雾剂：系指将药物灌装于容器中，采用压力直接喷出的一种剂型。❖膜剂：将药物溶解或分散于成膜

材料溶液中，通过成膜机制成的一种薄膜状剂型。❖涂膜剂：系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种外用涂剂。❖橡胶剂：系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。❖巴布剂：系指药物与水溶性基质混合后涂布

于裱背材料上的外用制剂。一、剂型选择❖（四）工艺路线❖各种制剂均有其固定的工艺路线，因此剂型确定后，其工艺路线基本上确定了，只作小的修改。一、剂型选择❖（五）辅料选择❖辅料对制剂造型有着举足轻重的作用，它直接影响着制剂的质量优劣，必须选择适当的辅料(包括种类、数量和用法

)，方可制出外观良好，质量稳定，释放性能好，病人容易接受的制剂。一、剂型选择❖（六）制剂工艺条件❖固体制剂主要考察辅料添加的种类、用量、添加时间、添加温度、造型的温度、粘度等条件。液体制剂主要考察是否添加助溶剂、防腐剂、添加量、添加时间及pH值等。二、提

取工艺研究❖由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究：❖1.

药材的鉴定与前处理❖2.提取工艺路线的设计❖3.提取工艺技术条件的研究1.药材的鉴定与前处理❖中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础。❖1.1投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。

❖1.2应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。❖1.3凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。2.提取工艺路线的设计❖中药成分复杂，药效各异。❖2.1工艺设计前，应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的

查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用。❖2.2结合临床要求、新药类别，了解所含有效成分或有效部位及其理化性质。❖2.3再根据提取原理与预试验，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，提供设计依据。3.提取工艺技术条件的研究❖3

.1在提取工艺路线确定后，根据药材的特性与提取方法，充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，筛选合理的提取工艺技术条件。❖3.2在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过相关文献资料，提供合理的工艺技术条件制

订的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平(提供相应文献资料)。三、分离纯化工艺的研究❖1.分离与纯化工艺的内容❖1.1将药液与药渣及其可见微粒分离：可采用滤过、离心与沉降等方法。一般应根据药液的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到澄清的药液。❖1.2将无效和有害组分除去，尽量保留

有效成分或有效部位：可采用各种净化、纯化、精制的方法，以便为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。三、分离纯化工艺的研究❖2.分离与纯化方法的选择❖2.1应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的理化性质研究程度等不同而异。❖2.2应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理

性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。❖2.3对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。四、浓缩与干燥工艺研究❖1.应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一

定的相对密度或含水量。❖2.应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。五、制剂成型性研究❖制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面:❖1.制剂处方设计❖2.制剂成型工艺研究1.制剂处方

设计❖制剂处方设计：是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。❖1.1应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针

对性地筛选辅料的种类与用量。❖1.2制剂处方量应以1000个制剂单位(片、粒、克、毫升等)计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。❖1.3应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)与结论等在内的研究资料。2.

制剂成型工艺研究❖制剂成型工艺：是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。❖2.1应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。❖2.2处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的

物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。❖2.3提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。六、中试研究中试研究：是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂［制法］达到生产可操作性的必经环节。1.质量标准、稳定

性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。2.中试规模应为制剂处方量的10倍以上。3.中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。

4.应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量及质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。5.提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。七、研究资料的整理与要求❖1.制备工艺研究资料的一般内容：❖制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考

文献等内容。工艺合理性研究应含剂型选择，提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。七、研究资料的整理与要求❖2.研究资料整理的要求：❖2.1必须以原始实验结果和数据为基础。❖2.2要求数据准确、图表清晰、结论合理。❖2.3制备工艺流程图应直观简明列出工艺

条件及主要技术参数。七、研究资料的整理与要求❖3.制备工艺及其研究资料的格式和要求❖3.1处方：各组分的名称及数量❖3.2制备工艺制备工艺的叙述要能反映出工艺的全过程，要突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、

真空度等。对关键半成品应有质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限制幅度及能反映其内在质量的测定项目，如相对密度或某指标成分的含量等。七、研究资料的整理与要求❖工艺的叙述应按中试生产规模条件，因各项技术条件均与制备的数量有关，实验室规模所决定的技术条件往往

不适用生产规模，例如在提取、浓缩、干燥时药品受热时间的长短与制备数量的大小有关，又如渗漉时收集渗漉液的速度和规定的幅度也与制备量有关。❖3.3工艺流程图：采用工艺流程图，简要显示各步骤的过程。七、研究资料的整理与要求❖3.4

工艺研究资料❖(1)应能反应出所定工艺的合理性，要说明采取此工艺的依据，要从处方各药味的理化性质，各类成分的药理作用，结合在中医药理论指导下的临床应用要求来选择合适的工艺路线。❖(2)在确定工艺路线后应对工艺的技术条件进行筛选对比，决定最佳的工艺技术条件。❖

(3)列出以上各项工艺研究的方法与对比数据（成功或失败）。❖(4)对工艺筛选过程中决定该工艺优劣的指标及测试方法也应列出。❖(5)对关键半成品定出控制质量的要求及其说明。❖(6)制剂处方❖(7)对确定工艺后，应有

三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定和成熟程度。第二节化学原料药工艺研究❖原料药：指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，

简称API（activepharmaceuticalingredient）。第二节化学原料药工艺研究❖API：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病

的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。❖企业是药品质量的责任主体，应从原材料的质量开始全程监控药品的生产与质量。第二节化学原料药工艺研究中国-实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产

品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。第二节化学原料药工艺研究《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究

用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。第二节化学原料药工艺研究《药品注册管理办法》第九十五条:“申请进口药品制剂，……原料药和辅料尚未取得

国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”第二节化学原料药工艺研究国外（欧美、加拿大等）·一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（

DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia

，COS，或称CEP)第二节化学原料药工艺研究原料药生产的特点❖往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程❖具有较为复杂的中间控制过程❖生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程❖不同品种的生产设备与操作工艺大为不同❖同一反应设备有时会于不同的反应❖自动化程度越来越

高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多❖有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了❖污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中一、工艺选择合成路线的选择与设计要有依据❖强调：合理性❖1.新的化学

实体❖①根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。❖②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。一、工艺选择❖2.结构已知的药物❖通过文

献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成

本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）一、工艺选择❖工艺路线的确定是工艺研究的第一步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。❖工艺路线确定的主要考虑因素:(1)工业

化生产的可能性和可行性;(2)成本(合成策略、路线长短、收率)(3)环保和劳保❖注意:充分调研反复论证深入研究综合评估慎重确定实例克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基

二苯基氯甲烷咪唑2-5实例克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5C2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应此法合

成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。实例克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）Fr

iedel－Crafts反应CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路2此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收

率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel-Craf

ts反应来合成关键中间体2-5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlC

l3PCl5邻氯苯甲酸2-5氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts实例克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）二、起始原料和试剂的要求起始原料、试剂和有机溶剂要有标准❖强调：规范性❖ICH、FDA都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点❖但起始原料之前的生产和加

工过程可以不受GMP要求的约束。二、起始原料和试剂的要求在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险，所谓的质量变化包括:---起始原料的结构（组成）---杂质概况---含量（效价）---其它可能影响制剂行为的质量属性的变化二、起

始原料和试剂的要求❖作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。二、起始原料和试剂的要求❖1.起始原料的选择：应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告。❖应为经过

分离纯化的物质。❖化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多。❖工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽二、起始原料和试剂的要求关注点:从起始原料到终产品,如申报的合成步骤较短,起始原料的结构复杂,要求：1)提供起始原料的合成工艺2)结合其合成工艺制定针对性的内控标准,重点把握杂

质情况3)提供对起始原料生产厂的审计报告,并对生产厂进行延伸检查二、起始原料和试剂的要求起始原料的要求:---固定来源和生产工艺---建立严格的内控标准,保证不同批次起始原料的质量一致性---密切关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响二、起始原料

和试剂的要求❖2.试剂和溶剂的选择：应选择毒性较低的试剂，便于降低劳动保护以及对人体和环境的危害程度。❖3.内控标准：对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制定内控指标。❖起始原料、起始原料中所含的杂质以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%。二、起始原料和试剂的要

求❖起始原料的内控标准:❖--所设置的质控项目要有针对性如:手性起始原料,应设置光学纯度考察项目❖--质控限度的确定应有充足的依据如:三批起始原料的含量实测结果均在98%以上,标准定95%?某起始原料中含有杂质A,但研究显示其存在对后续反应无影响,终产品

中无杂质A及＞0.1%杂质存在,而标准中定有关物质＜10%,依据?实例1.采用不稳定,易降解的起始原料❖头孢类抗生素起始原料（7-ACA）❖由7-ACA引入最终产物的杂质包括:合成杂质残留溶剂聚合物异构体降解产物等实例1.采用不稳定,易降解的起始原料NSNHR

OOHOOOONSOOHOOHNHROHHHHHOO+HO-7ACA“开环”过程在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研

究工作，并制订质量控制的方法。实例1.采用不稳定,易降解的起始原料国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准实例2.采用毒性较大的起始原料❖丙泊酚（Propofol）化学名称为2,6-二异丙

酚❖烷基酚类静脉用全麻药❖合成工艺----OHOH(H3C)2HCCH(CH3)2Al2O3(CH3)2CHOH实例2.采用毒性较大的起始原料苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质。毒理学简介❖大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小

鼠经口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮LD50:630mg/kg。❖人口服致死量报道不一，LD为2～15g，或MLD为140mg/kg，14g/kg。国外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。❖低浓度酚能使蛋白变性，高

浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。实例3.采用特殊的起始原料❖羟乙基淀粉系列产品(羟乙基

淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂)原料药:制备工艺---以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得实例3.采用特殊的起始原料起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工

作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。建议关注:---农药残留情况---重金属情况---支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。实例3.采用特殊的起始原料❖需要特别关注---目

前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。三、工艺数据报告❖尽可能提供充分的原料药制备工艺数据报告，并进行科学分析，作出

合理的结论。❖工艺数据包括：工艺参数、投料量、产品收率、质量检验结果及样品的批号、生产日期、制备地点。起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收

塔化学原料药的典型工艺流程三、工艺数据报告四、中间体质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量。包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检

验结果、对杂质谱的分析。关键中间体（FDA）：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体。四、中间体质量控制❖近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。❖审评者要求合成厂

家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息---例如:药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。例.恩替卡韦❖恩替卡韦（entecavir,商品名:博路

定）是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。该药于2005年3月29日在美国上市。2005年11月30日获准进口中国。NNHNNONH2HOOH终产品中存在3个手性中心,可能存在的8个异构体-

---需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度，重点对关键中间体中的立体异构体杂质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性。采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了制备与分析。例.恩替卡韦

❖关键中间体1:提供了立体异构体杂质(对照品法)的详细分析方法与验证资料;非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值均为:0.1%)对映异构体限度:3.0%(3批样品实测值为:2.15、2.12、2.09%);关键中间体4:非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值为:0.66、0.88、0.8

4%);关键中间体10:非对映异构体限度:0.5%(3批样品实测值为:0.17、0.18、0.18%);例.恩替卡韦五、工艺优化与中试工艺的研究要重视放大与验证❖强调：工艺验证❖目的：考察该工艺能否工业化的关键。❖各关键步骤和关键工艺的控制手段，标出过程

控制点。❖以最优的方式固化工业化生产过程。五、工艺优化与中试❖a.反应设备的改变对反应条件的影响：实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而

需研究金属离子对反应的干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以避免对反应设备的损坏。应重点考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％

以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。应选择其他材质的反应容器。五、工艺优化与中试b.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该

就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。五、工艺优化与中试❖c.搅拌与传质❖小规模生产时由于反应物的体积较小，普通的电磁搅拌器或电动搅拌器即可很容易

实现反应物的均质。而中试研究时由于反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度的影响

。五、工艺优化与中试❖d.所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对反应的影响❖小规模生产的原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时一般采用工业级的原材料。原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的

进行。应在中试时进行不同级别原材料的替代研究。五、工艺优化与中试❖e.新生成杂质的研究与控制❖由于上述原材料级别和各反应条件的改变，产物中可能会产生小试工艺中没有的新杂质。在中试研究中重点对该问题进行研究。如果该新杂质的量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生的原因，并进一步研究减

少其生产量。同时还需考虑新杂质的安全性问题。五、工艺优化与中试❖f.有机溶剂残留量控制❖实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或自然干

燥。应该重新考察中试规模产品的有机溶剂残留量是否合格。五、工艺优化与中试❖g.晶型控制❖由于终产品量的不同，中试样品与小试样品精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不同，因而产品的晶型可能也会有所改变。对于制剂为口服固体制剂的原料药，尤其是

难溶性药物，应重点考察中试和小试时样品的晶型是否一致。六、杂质分析控制❖目的和意义：▪原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；▪通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用

的信息。杂质控制的新理念---利用杂质谱控制生产工艺（全面分析各种杂质可能的来源）六、杂质分析控制原料药的杂质谱---原料药中该药物实体之外的任何成分：⒈各种无机杂质来源：⑴工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。⑵各个反应起始物和中间体引入⑶不洁净的空间和包装材料引入⒉各种有机杂质（

残留溶剂）来源：⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）⑵工艺合成的副产物⑶降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分或者与辅料、容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产生的反应

物七、原料药结构确证❖原料药结构确证研究是原料药工艺研究的关键环节之一。❖结构式是药物结构的具体存在形式。❖供试样品纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。七、原料药结构确证结构确证常用的方法热分析Ｘ－粉末衍射核

磁元素分析质谱紫外红外八、工艺综合分析制备工艺的全过程要进行监控❖强调：可控性❖在原料药制备工艺的研究中特别强调重视全过程的控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是确定一条可行、可控、稳定的生产工艺，同时也为

质量研究提供依据。第三节化学制剂工艺研究第三节化学制剂工艺研究第三节化学制剂工艺研究❖药品以范关系到治病救人，与病人的性命生死相关，所必须被置于严格的规管理之下。稳定可控的制备工艺是保证药品质量的重要环节，也是药品上市前技术审评与上市后规范监管的主要内容。❖制药企业获得药品批准文号后，应当按照

国家药监局批准的生产工艺生产。❖药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对制药企业的生产情况进行监督检查。第三节化学制剂工艺研究❖原料药必须制成适宜的剂型才能用于临床。❖基本内容：剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料（容

器）的选择。❖总体目标：保证处方合理，工艺稳定，生产过程能得到有效控制，适合工业化生产。一、剂型的选择❖关注点：❖1.药物的理化性质和生物学特性（依据）❖2.临床治疗的需要❖3.临床用药的顺应性❖4.

质量稳定性和可控性、工业化生产的可行性二、处方研究❖根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。❖辅料的筛选要优

化：主药与辅料的相容性要进行研究、辅料的选用要择优、辅料的来源要规范、辅料的用量要合理。❖处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。二、处方研究❖处方设计和优化❖1.制剂基本性能评价❖2.稳定性评价❖3.临床前及临床评价三、制剂工艺研究❖(一）工艺设计❖根据剂型的特点，结合药物理化

性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。❖工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性和可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备，避免制剂研发与生产过

程脱节。三、制剂工艺研究❖（二）工艺研究❖■目的：❖保证生产过程中药品的质量及重现性。❖■研究重点：❖试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。❖对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产

品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。❖对工艺的重现性进行验证。三、制剂工艺研究❖（三）工艺放大❖目的：进一步完善优化工艺，保证工业化生产的药品质量及重现性。❖研究重点：❖应遵循有关技术指导原则，结合实际情况，对影响工艺质量的因素进行综合考虑、科学分析，

全面验证对药品质量、安全性、有效性的影响。❖对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行验证，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。❖重点对工业生产设备与实验室设备不一致的工艺参数进行验证。四、药品包

装材料（容器）的选择❖应符合《直接接触药品的包装材料和容器的管理办法》。❖内包材确定要科学：注意考察内包材对产品质量的影响，要根据药品特性和剂型特点来选择内包材，并通过稳定性进行确定。第四节生物制品工艺研究❖生物制品：是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统

技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。❖基本特点：1.来自生物体；2.是生物体中的基本生化成分第四节生物制品工艺研究❖生物制品的特点❖1.生物学特点❖种属差异❖免疫原性❖多功能性❖2.理化性质特点❖显著的生理活性，针对性强，用量少❖生理活性物质含量低、结构复杂、稳定性差❖3

.工艺特点❖无菌操作❖低温操作一、基本要求❖必须符合《中华人民共和国药典》（三部）的九个生物制品规程通则及其“凡例”。二、生产用原材料研究❖增加:起始原料来源和质量的控制❖--控制源头（原材料）❖--制

订原材料的质量标准❖严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。二、生产用原材料研究❖1.生产用动物、生物组织应符合《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》相关规定。❖2.原料血浆的采集和质量应符合《血

液制品原料血浆规程》要求。二、生产用原材料研究❖3.生产用菌毒种应符合《生物制品生产检定用菌种管理规程》。❖能否高产是发酵工艺成败关键，对产品能否投产有决定作用。❖增加产率的途径：保持发酵条件最佳化；提高基因量或扩大其表达量。二、生产用原材料研究❖4.生

产用细胞基质应符合《生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程》。❖5.培养基等应符合《中国药典》或其他国家标准要求。❖尽可能避免使用动物来源和可能引起人体不良反应的原材料。三、原液生产工艺研究❖强化:工艺过程研究和优化❖对于生产路线中

各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。三、原液生产工艺研究❖重视:质量的控制和管理❖质量研究应

全面规范，应符合相关技术要求。重点--杂质研究❖包括各种条件强制降解试验。❖选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。❖生化药物制备工艺控制的

核心----全程控制即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。四、制剂处方及工艺研究❖工艺最佳化的衡量标准化：在生产过程稳定的前提下，最短周期、最高产量、最好质量、最低消耗、最安全、最周全的废物处理效果、最佳化速度与最低失败率等的综合指标。